本發(fā)明涉及在潤滑的醫(yī)用注射裝置中儲存乳化佐劑疫苗的方法。

技術背景

疫苗目前被廣泛用于預防各種疾病，如肺結核、脊髓灰質炎或天花，并且已經成功地進行了系統(tǒng)的疫苗接種活動來消滅許多領域中的嚴重疾病。它們通常包括用來刺激免疫系統(tǒng)的抗原物質，與用來加強免疫應答的佐劑一起。這樣的疫苗通常使用注射裝置在液體形式下注射。

這樣的注射裝置，如注射器、注射筆或自動注射器，通常包括用來接收待注射疫苗的容器和用來在容器內移動柱塞的柱塞桿，使得在注射時從中排出疫苗。

疫苗可以儲存在小瓶中并在注射時轉移至注射裝置中，或優(yōu)選地儲存在注射裝置中，備用。

所謂的預充注射裝置現(xiàn)在是普遍的，因為它們存在幾個優(yōu)勢，如防止疫苗從小瓶轉移過程中的污染和降低注射至患者的疫苗量或類型的人為錯誤。此外，預充注射裝置通過提供單個包裝，對于簡化供應鏈也是有用的，這在遠程免疫活動中特別有價值。

然而，疫苗是從生物材料制得的并且對其環(huán)境是敏感的。它們可以被儲存條件，特別是溫度而改變，但也能被容器自身通過與其組分的相互作用而改變。因此，需要找到一種當在預充注射裝置中長時間儲存時能夠維持疫苗完整性的合適容器。此外，潤滑劑涂層，特別是由硅酮制得的，常常被應用于容器的內表面上和/或柱塞的表面上，以提供注射裝置的潤滑，并且由此減小注射時在容器內移動柱塞的滑動力。

此外，一些疫苗制劑，在此將其稱為“敏感性疫苗制劑”，可能呈現(xiàn)一些與預充注射裝置的硅酮的相互作用。特別地，可能與藥物組合物中存在的用于增強由注射產生的免疫應答并且由此增強疫苗自身的效力的佐劑發(fā)生這樣的相互作用。

為此，鋁已經被廣泛地用作佐劑，但疫苗中容許的濃度目前受到美國聯(lián)邦法規(guī)第21章(Chapter 21 of the US Code of Federal Regulations)[610.15(a)]的嚴格限制。使用降低的濃度，一些基于鋁的佐劑對于研發(fā)新一代疫苗可能不適宜或不夠有效。

因此，作為備選方案，已經研發(fā)了一類新的基于乳液的佐劑以刺激更有效的免疫應答[1]。

這樣的乳化佐劑可以歸類為油包水型或水包油型乳液。目前用于新一代疫苗的幾種乳化佐劑含有角鯊烯作為水包油型乳液中的油相，與作為乳化劑的非離子型表面活性劑一起，以便穩(wěn)定乳液[1]。

然而，申請人發(fā)現(xiàn)了這樣的乳液可能會導致與預充注射裝置的硅酮涂層的強烈相互作用。特別地，硅酮可能遷移至乳液的油相中，導致乳液顆粒大小和該相組成的改變。該疫苗抗原自身也可能會變性并失去其生物功能。此外，將這樣的改性組合物注射給群體將是不可接受的，因為這可能會導致嚴重的副作用、不當?shù)拿庖邞鸷蜔o效的免疫。

反過來，乳液和硅酮涂層之間的相互作用可能損害潤滑劑涂層的功能性，尤其是其滑動特性。實際上，從潤滑劑涂層除去的硅酮可能導致注射裝置內表面上的引起注射移動困難的非潤滑區(qū)域，以及可能導致在注射時間過程中不可接受的損傷風險。

因此，對具有如下特性的潤滑劑涂層的注射裝置存在強烈的需求，所述潤滑劑涂層顯示出無或可忽略不計的與基于乳液的疫苗佐劑的相互作用,同時維持用于完全且容易的注射移動的非常好的滑動能力。

此外，需要維持隨著時間疫苗的完整性、涂層的完整性和醫(yī)用注射裝置的滑動特性，即，至少在注射裝置的貨架期內是穩(wěn)定的。

發(fā)明簡述

因此，本發(fā)明的目的是改善在包含所述潤滑劑涂層的醫(yī)用容器中儲存的潤滑劑涂層和乳化佐劑疫苗之間的相容性。

特別地，即使在與乳化佐劑疫苗接觸延長的儲存后也應當維持潤滑劑涂層所提供的完整性和滑動性能。啟動力和滑動力應當盡可能地保持低，以給予安全且舒適的注射，即使在具有疫苗組合物的醫(yī)用容器延長的儲存時間后?；瘜W性質和乳液群特征在延長的儲存過程中也應當保持，以便以其最有效的形式注射于人體中。

“乳化佐劑疫苗”在本文中是指含有基于乳液的佐劑的疫苗。此外，關于打算與所述組成部分或設備一起使用的注射裝置，組成部分或設備的遠端應該被理解為是指離使用者的手最遠的末端，而近端應該被理解為離使用者的手最近的末端。因此,在本申請中，關于注射裝置,遠端方向應該理解為注射的方向,而近端方向是相反方向，即，產品從小瓶轉移至注射裝置的方向。

根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供了用于在包含潤滑劑涂層的醫(yī)用容器中儲存乳化佐劑疫苗的方法，所述方法包括：

(a)提供包括具有內表面的針筒的醫(yī)用注射裝置；

(b)在針筒打算接觸疫苗的至少一部分內表面上形成硅油層，

(c)進行所述層的氧化等離子體處理，使得將至少部分硅油層交聯(lián)并形成潤滑劑涂層，

(d)向針筒中填裝乳化佐劑疫苗。

這種方法允許維持乳化佐劑疫苗隨著時間的穩(wěn)定性，同時保持乳化劑涂層在儲存和運輸過程中的完整性。在注射時，對于醫(yī)護人員來說因此可以以高水平的安全性和舒適性，將有效的疫苗給藥于人。

基于乳液的佐劑的乳液有利地是水包油型乳液，并且油相可以有利地包含角鯊烯。

根據(jù)本發(fā)明的有利實施方案，醫(yī)用注射設備的針筒由玻璃制成。

根據(jù)本發(fā)明的有利實施方案，硅油在等離子體處理前在25℃下具有900至1200厘沲的粘度。

有利地，潤滑劑涂層具有90至400nm的厚度，通過反射法測量。

有利地，醫(yī)用注射設備包括具有1ml內體積的注射器。

根據(jù)本發(fā)明的有利實施方案，硅油層具有0.1至0.4mg的重量。

在進一步有利的實施方案中，本發(fā)明的儲存方法可以包括提供與針筒的內表面滑動接合的柱塞，并且在所述柱塞打算與疫苗接觸的至少一部分上形成硅油層并且將所述硅油層暴露于氧化等離子體處理，以便在所述柱塞部分上形成潤滑劑涂層。根據(jù)這個實施方案潤滑的柱塞也有助于保持基于乳液的佐劑的穩(wěn)定性和非常好的滑動性能。

根據(jù)可以獨立或組合考慮的其他有利的實施方案：

-至少90％的針筒內表面涂覆了所述潤滑劑涂層；

-在包含氧和氬的氣氛中進行氧化等離子體處理；

-所述氧化等離子體的氣氛含有氧和氬，其各自的分壓氧介于15與30％之間和氬介于85％與70％之間；

-在10至40秒過程中進行硅油層暴露于等離子體；

-通過射頻產生氧化等離子體，使用50至300W的功率范圍，并且在絕對值范圍1.33-13.3Pa(10-100毫托)的真空下進行。

本發(fā)明的另一個方面是包含潤滑劑涂層和含有與所述潤滑劑涂層接觸的乳化佐劑疫苗的醫(yī)用注射裝置，所述醫(yī)用注射裝置通過之前所述的儲存方法直接獲得。這種注射裝置因為其在潤滑劑涂層與乳化佐劑疫苗之間低水平的相互作用而特別有價值。因此，乳液特征和組成沒有被改變并且疫苗的效力一直維持至注射時。潤滑劑涂層完整性和滑動性能也得以保持并且在長時間儲存和運輸后允許安全而順滑的注射。

附圖簡述

參照附圖，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢將從以下詳述變得清楚，其中：

-圖1是從本發(fā)明獲得的醫(yī)用注射裝置的示意剖面圖；

-圖2是顯示針對常規(guī)(現(xiàn)有技術)儲存方法和針對根據(jù)本發(fā)明的方法(PTSi)從注射器針筒過濾的潤滑劑比例的圖，通過原子吸收光譜法測量。研究了兩種基于乳液的佐劑(組合物1和組合物2)。

-圖3是顯示當根據(jù)本發(fā)明(PTSi)和根據(jù)常規(guī)方法(現(xiàn)有技術)儲存組合物2時，通過硅酮層探測器測量的潤滑劑涂層厚度變化的圖。

-圖4A和4B分別顯示了當向注射器針筒中填裝組合物1和組合物2時，針對每種儲存方法的柱塞的啟動力，在填充后立即(T0)、儲存7天后(T+7)和儲存30天后(T+30)進行了測量。

-圖5A和5B分別顯示了當分別根據(jù)現(xiàn)有技術方法和根據(jù)本發(fā)明的方法儲存組合物1和組合物2時柱塞的最大滑動力。在填充后立即(T0)、儲存7天后(T+7)和儲存30天后(T+30)進行了測量。

發(fā)明詳述

醫(yī)用注射裝置

參照圖1，注射裝置1包括容器，如針筒2，以及在針筒2內滑動接合的柱塞3。

注射裝置的針筒2可以由適用于醫(yī)療應用的任何種類的玻璃或塑料制得。

柱塞3可以由任何彈性材料制得，例如，橡膠、丁基橡膠、硅橡膠，涂有惰性膜或沒有。

柱塞3可以適于連接例如注射器或注射泵的活塞桿(未說明)。

為此，其包括任何合適的連接裝置，例如，螺紋部分31等。

針筒2相對于柱塞3的末端20可以適于連接針、蓋或導管，或可以容納押針。

針筒打算含有如上所述的乳化佐劑疫苗6。在其他實施方案中(未顯示)，針筒可以含有任何含有乳液的藥物或診斷組合物。

根據(jù)本發(fā)明的儲存方法，針筒2的與疫苗接觸的至少一部分內壁21涂覆了潤滑劑涂層5，其獲自硅油層的氧化等離子體處理。

如以下更詳細解釋的，本發(fā)明的儲存方法允許基于乳液的疫苗佐劑和醫(yī)用容器之間低水平的相互作用。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，涂層5的形成優(yōu)選包括，在第一步中，在針筒的內壁上形成硅油層。

可以通過任何合適的技術，例如，噴霧、浸漬、旋涂等來完成所述層的形成，以獲得90至400nm，優(yōu)選約150nm的層厚度，根據(jù)表面的性質，但也根據(jù)醫(yī)用注射裝置的材料。

如以下更詳細描述的，可以通過反射法，例如，通過rap.I D層探測器，測量層厚度。

根據(jù)一個實施方案，硅油基本上由聚(烷基硅氧烷)或聚(二烷基硅氧烷)組成，并且優(yōu)選烷基側鏈包括一至四個碳原子。

根據(jù)其他實施方案中，烷基測量可以包括反應基團，如羥基、甲酸基、酮、羰基并且可以包括醚或乙二醇。

在優(yōu)選的實施方案中，硅油基本上由聚(二甲基硅氧烷)PDMS組成，并且在這種優(yōu)選的溶液中，PDMS的粘度在25℃下為900至1200厘沲(cSt)。

更優(yōu)選地，硅油是1000-厘沲(25℃)PDMS，如來自Dow的PDMS DC-360。

施用硅油，以便覆蓋針筒的大部分內壁21。

優(yōu)選地，硅油覆蓋針筒2至少90％的內表面。例如，對于1ml標準玻璃注射器，可以使用0.1至0.4mg，更優(yōu)選0.4至0.5mg量的硅油。

在第二步中，使用等離子體處理，以將硅油交聯(lián)成潤滑劑涂層。優(yōu)選在氧化氣氛中使用等離子體處理。

根據(jù)優(yōu)選的實施方案，就分壓而言，氣氛是15至30％氧和85至70％氬的混合物。更優(yōu)選地，氣氛包含25％氧和75％氬。

一般而言，等離子體可以通過不同技術來產生，如電暈放電、微波、射頻或任何其他常規(guī)方法。

優(yōu)選地，使用射頻等離子體處理，即，使用10至20MHz，更優(yōu)選11至14MHz范圍的頻率。

用于產生等離子體的功率可以為50至300W，優(yōu)選為100至250W，并且等離子體處理可以在室溫下(即，25℃)和在絕對值范圍1.33至13.3Pa(10至100mTorr)的真空下進行。

硅油層暴露于等離子體的時間通常為10至40秒。

以上參數(shù)取決于等離子體反應器幾何學、包含潤滑劑涂層的醫(yī)用裝置的表面和體積、等離子體反應器內裝置的排列、潤滑劑層的厚度等。

因此，參數(shù)的變化可以導致不同的涂層，并且本領域技術人員可以選擇等離子體處理的參數(shù)，以便根據(jù)使用的設備以及待處理的裝置來優(yōu)化處理。

作為等離子體處理的結果，硅油被氧化和交聯(lián)成潤滑劑涂層。

對于具有玻璃針筒的1ml標準注射器，優(yōu)選的等離子體處理條件為：

-等離子體類型：通過13.56MHz射頻功率供應驅動的電容耦合等離子體；

-處理時間：30s；

-功率：200W

-壓力：8Pa(0.06托)

-氣氛：分別為15/75的O₂和Ar分壓。

這種處理適用于含有0.4至0.5mg硅油作為內針筒表面上的涂層的注射器，其對應于90至400nm的厚度。

根據(jù)本發(fā)明的有利實施方案，為了進一步降低滑動力，柱塞也是潤滑的。

在優(yōu)選的實施方案中，柱塞是被氟聚合物復合膜覆蓋的橡膠柱塞，如由West Pharmaceutical Services銷售的柱塞，并且進一步被PDMS DC-360硅酮化。

用于柱塞的等離子體處理(如果有的話)與上述針對針筒的相同。

根據(jù)一個實施方案，醫(yī)用注射裝置可以有利地用作預充注射裝置，即，在銷售或傳送至最終使用者之前裝滿了藥物組合物的注射裝置。例如，注射裝置可以是裝滿了藥物組合物(如疫苗)的注射器。特別地，與乳化佐劑混合的疫苗是可以儲存在根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)用注射裝置中的藥物組合物。更準確地，乳化佐劑疫苗可以放入打算在使用前填充和儲存的注射器中。

本發(fā)明的儲存方法允許醫(yī)用注射裝置在不同條件和位置的儲存，即使在長時間過程中，以及長距離運輸中，而不影響裝置的完整性和潤滑劑涂層的功能性，尤其是因為存在與乳化佐劑疫苗低水平的相互作用。

疫苗制劑

乳化佐劑疫苗包含活性劑(例如，抗原)和作為活性劑佐劑的乳液。

根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述乳液是水包油型乳液并且優(yōu)選地油相可以包含角鯊烯。可以選擇其他油相，而沒有脫離本發(fā)明的范圍，例如，這樣的油可以選自萜烯、萜烯酯或其衍生物。此外，本發(fā)明不限于特定類型的活性劑并且根據(jù)本發(fā)明可以儲存需要乳劑的全部藥物。將乳化劑，如表面活性劑，加入油相中，以穩(wěn)定乳液，同時將疫苗的活性劑包含在乳液的水相中。表面活性劑可以在批準用于醫(yī)用的所有表面活性劑中選擇，例如，山梨聚糖、脂肪酸、生育酚、聚山梨酸酯、脂肪醇及其組合和衍生物。

在本發(fā)明中，已經研究了兩種不同的基于乳液的佐劑。這樣的基于乳液的佐劑的組成和相應的乳化過程如下：

組合物1：pH 6.8的磷酸鹽緩沖鹽水中4.3％w/v角鯊烯，4.75％w/vα-生育酚，1.94％w/v聚山梨酸酯80；微流化；

組合物2：pH 7.4的磷酸鹽緩沖鹽水中3.3％w/v角鯊烯，0.57％w/v山梨聚糖單油酸酯，0.72％w/v Ceteareth-12；相位反轉溫度方法；

其中聚山梨酸酯80是80；山梨聚糖單油酸酯是80，Ceteareth-12是B1PH。磷酸鹽緩沖鹽水是NaCl、KCl、Na₂KHPO₄和KH₂PO₄的混合物，設定在所需的pH。

這些組合物中的每一種已經用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋，當使用這些組合物與疫苗抗原混合時使用的相同稀釋率。這種稀釋率對于組合物1是2倍(2×)，而對于組合物2是1.5倍(1.5×)。

實驗數(shù)據(jù)

使用兩種不同的乳液制劑，即如上所述的組合物1和2，將本發(fā)明的儲存方法與現(xiàn)有技術的儲存方法進行了比較。

對于這樣的實驗，已經測試了根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的醫(yī)用注射裝置(下文中稱為“PTSi”)并且與現(xiàn)有技術的包括玻璃針筒并用純DC-360PDMS(1000cSt)潤滑的醫(yī)用注射裝置(下文中稱為“現(xiàn)有技術”)進行了比較。PTSi注射器是1ml標準玻璃注射器，用0.4mg PDMS DC-360硅酮化并用根據(jù)本發(fā)明的等離子體方法處理。將這些注射器的一半填裝組合物1，而另一半填裝組合物2。所有針都用標準剛性針罩(RNS)封閉，注射器用硅酮化3-肋橡膠柱塞塞住并且在25℃和60％濕度下儲存6周。

使用相同方法，但不經過本發(fā)明中包括的等離子體處理，制備了現(xiàn)有技術參照。

進行了實驗以測量硅酮從潤滑劑涂層至基于乳液的佐劑的遷移，以評價保留在注射器內表面上的潤滑劑涂層的厚度和測量柱塞進入注射器針筒的活動和滑動力。

硅酮遷移

當在根據(jù)現(xiàn)有技術方法的硅酮化注射器中儲存并與根據(jù)本發(fā)明實現(xiàn)的儲存比較時，針對兩種乳化佐劑測量了硅酮遷移。

在6周儲存時間后，打開注射器并取出液體。通過將甲基異丁酮(MIBK)加入注射器針筒中，溶解注射器針筒內表面上剩余的潤滑劑。

為了確定所有潤滑劑已經溶解，將裝滿MIBK的注射器放入超聲波浴USC1200D中，160W和45kHz下15分鐘，浴溫為40℃。

然后通過原子吸收光譜法(AAS)，使用來自Perkin的Atomic Analyst 800，以火焰模式，測量MIBK中溶解的硅酮量(以μg計)。光譜儀進一步配備了在具有0.2H波寬的251.6nm波長下使用的中空陰極硅燈。所述燈配備有35mA電源。

在分析前，給光譜儀的燃燒器提供空氣和乙炔的混合物(分別為18.0和2.5l/min)，持續(xù)5分鐘，用于正確的溫熱，同時空氣、水和乙醇隨后在分析回路中泵入。

然后在5分鐘期間給燃燒器提供一氧化氮和乙炔的混合物(分別為16.0和5.8l/min)，同時將乙醇在分析回路中泵入。

這樣準備設備后，用純MIBK實現(xiàn)了空白并且通過MIBK中500ppm PDMS儲液(50mgPDMSDC-360，1000cSt，200mlMIBK中)的連續(xù)稀釋進行了校準曲線。

通過這個實驗測量的硅酮的量為儲存時間后保留在潤滑劑涂層中的硅酮含量。然后通過與注射器針筒中引入的初始硅酮量的差異獲得乳液中遷移的硅酮的量。最后通過將遷移的硅酮的量除以初始硅酮量獲得滲入乳液中的相對硅酮量，并且結果顯示于圖2。

對于組合物1和組合物2，根據(jù)本發(fā)明儲存乳液組合物時，在6周儲存后從針筒滲出的潤滑劑的相對量顯著降低。

實際上，由于佐劑組合物的溶解作用，超過30％的潤滑劑量從非交聯(lián)PDMS覆蓋的注射器針筒移出，而根據(jù)本發(fā)明方法的涂層當與組合物1一起儲存時僅有10％被移出，當與組合物2一起儲存時僅有17％被移出。

因此，對于組合物1和2，超過80％的潤滑劑仍然存在于針筒表面上，這確保了注射器柱塞在注射時的最佳滑動。然后可以推斷在延長的儲存時間過程中可以保持包含這些基于乳液的佐劑的藥物組合物并且安全地注射給人。

硅酮層厚度

使用來自rap.ID Particle Systems的層探測器，通過反射法，測量了沿著針筒長度的硅酮涂層的厚度變化。

在這個實驗中，向六個注射器填裝組合物2。6周儲存時間后，從注射器中移出組合物2的液體并且用層探測器裝置測量了潤滑劑層厚度。將折射指數(shù)設定為1，并且在沿著針筒長度的八條不同線上測量層厚度，每條線關于其他線間隔45°。在每條線上，在每厘米的針筒長度上測量層厚度。隨后基于針對每個測試注射器的八條線測量的值計算層厚度的算術平均。

圖3顯示了當根據(jù)本發(fā)明(實線，三角形標記)和根據(jù)現(xiàn)有技術方法(虛線，方塊標記)儲存組合物2時潤滑劑的平均厚度(以nm計)。

圖的右部分，標為0mm，對應于針筒的遠端部分，而圖的左部分，標為29mm，對應于針筒的近端部分。

灰色區(qū)域對應于柱塞進入注射器針筒中的位置。

該圖顯示了當根據(jù)本發(fā)明儲存組合物時，與組合物2(即，用基于角鯊烯的佐劑組合物)一起長時間儲存后保持了足夠的涂層厚度，即，高于200nm。

因此，本發(fā)明的方法將因此在柱塞和注射器針筒之間保持最佳潤滑，即使在長時間儲存后。

相反，用作用于現(xiàn)有技術注射器的潤滑劑的硅酮層被佐劑組合物部分溶解并且只有不充分的層厚度保留在針筒的內表面上。柱塞進入注射器針筒的潤滑因此顯著降低并且患者或醫(yī)護人員可能經歷粘住/滑脫現(xiàn)象。在一些情況下，柱塞甚至堵塞在注射器針筒中，因此導致沒有功能的注射器。最終，這樣的結果可能導致人免疫過程中的損傷并且降低免疫運動效率。

啟動力

測量了啟動力，以通過與現(xiàn)有技術方法比較來評價根據(jù)本發(fā)明方法儲存乳化佐劑疫苗時注射裝置的功能性。

實際上，啟動力是施用于柱塞來啟動其在針筒內的滑動的力。

柱塞通常由橡膠組成并且其通常的行為是隨著時間粘在針筒表面上的趨勢，導致啟動力的增加。這種現(xiàn)象可以通過柱塞施加于潤滑的注射器針筒上的壓力來解釋，所述壓力趨于將潤滑劑推出界面外。啟動力因此與潤滑劑保持在柱塞和注射器針筒之間的界面上的能力直接相關。

大的啟動力可能導致不方便的醫(yī)用注射裝置，因為使用者需要施加更大的努力來移動柱塞。由于不可控制的注射器針進入人體中的移動或醫(yī)護人員的意外刺入，還可能導致注射時的損傷。

為了測量這種啟動力，根據(jù)之前所述的實驗方案(PTSi)和現(xiàn)有技術方法(現(xiàn)有技術)，向注射器中填裝組合物1和組合物2。將裝充注射器連接于牽引-壓縮臺(Llyod LRXPlus)，以誘導柱塞在容器內的滑動。此測試在柱塞塞入后立即(T0)、在25℃和60％濕度儲存7天(T+7)和30天(T+30)時間后進行。將十五個注射器用于每個啟動力測量。

圖4A和4B顯示了當根據(jù)本發(fā)明的方法(實線，三角形標記)和根據(jù)常規(guī)方法(虛線和方塊標記)分別儲存組合物1和組合物2時注射器中獲得的啟動力。對于兩種情況，使用PTSi注射器獲得的啟動力大約為9至12N，而使用現(xiàn)有技術的注射器獲得的啟動力保持在4至6N。

總的趨勢是隨著時間啟動力增加，無論什么涂層和乳液制劑。然而，與現(xiàn)有技術的注射器相比，啟動力保持在合理的水平。

此外，PTSi涂層，盡管沒有提供最低啟動力，但隨著時間保持了基本上穩(wěn)定和可預測的啟動力，這在預充注射器的情況中是特別有價值的，其通常在注射前在延長的時間段過程中儲存。根據(jù)本發(fā)明制備的注射器因此對預充注射器顯示出正確的啟動力，即，低于12N。

滑動力

滑動力也是限定醫(yī)用注射裝置功能性的參數(shù)。

實際上，滑動力是施加于柱塞來維持其在針筒內的滑動的力，即，在柱塞通過啟動力開始移動后。這種滑動力強烈地取決于潤滑劑層條件，并且最大滑動力是由使用者施加來維持柱塞滑動的最大力。

與啟動力相似，高的滑動力可能導致不方便的醫(yī)用注射裝置，因為其需要使用者更大的努力來移動針筒內的柱塞。此外，高的滑動力也可能導致不可控制的針進入體內的移動。

圖5A和5B顯示了充填后立即(T0)、儲存7天后(T+7)和儲存30天(T+30)后，分別針對組合物1和2的，對于每個測試的注射器獲得的柱塞的最大滑動力(以N計)。注射器的儲存在25℃和60％濕度下實現(xiàn)。

當根據(jù)本發(fā)明(PTSi)儲存時，組合物1和2(實線，三角形標記)顯示出最大滑動力隨著時間的略微降低。實際上，儲存30天后的最大滑動力低于充填后立即的最大滑動力。這種現(xiàn)象可以通過涂層隨著時間的穩(wěn)定化來解釋。

相反，根據(jù)現(xiàn)有技術方案使用相同組合物充填的注射器顯示出最大滑動力隨著時間略有增加，這種力在儲存30天后高于充填后立即的。這可以通過硅油從潤滑劑層中提取至乳化佐劑組合物來解釋。因為最大滑動力可能到達高且不可預測的值，這種現(xiàn)象在預充注射器的情況中是特別有害的，所述注射器在使用前在延長的時間段中儲存。

因此，根據(jù)本發(fā)明充填的注射器對于維持注射時柱塞進入注射器針筒中的順滑移動是有價值的，特別是在延長的儲存后。同時允許醫(yī)護人員舒適的注射，這樣的平滑移動也允許避免當需要大量的力來進行注射時可能發(fā)生的損傷。

結果和分析

發(fā)明人鑒定了通過之前所述的儲存方法避免的乳化佐劑疫苗的失穩(wěn)現(xiàn)象。

不希望受到理論的束縛，發(fā)明人認為角鯊烯與用作潤滑劑的硅酮相互作用，并且因此產生硅酮遷移至乳化佐劑疫苗組合物中。

認為由于其與角鯊烯和用于穩(wěn)定乳液的表面活性劑的高親和性，溶解的硅酮提取和替代角鯊烯進入乳液組合物中。

因此，被溶解的硅酮污染的基于佐劑的乳液趨于轉變成兩個解離相，以降低表面張力。隨后，乳液失去其穩(wěn)定性，這可能影響疫苗的功效。

另一方面，硅酮遷移至疫苗中降低了潤滑劑涂層滑動特性，由此需要高的力來維持柱塞進入注射器針筒的移動。在預充注射器的情況中，在整個儲存時間過程中產生這種現(xiàn)象并且可能導致沒有功能的或危險的注射器。

發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的基于硅油的氧化等離子體處理的儲存方法比已知的硅酮涂層較少受到基于角鯊烯乳化佐劑產生的硅酮遷移。

因此，當根據(jù)本發(fā)明的方法儲存時，基于乳液的佐劑顯示出隨著時間的高穩(wěn)定性，并且沒有受到與硅酮潤滑劑相互作用的失穩(wěn)。這對于維持隨著時間的疫苗效力和降低接受疫苗的人員中不可預測的副作用的風險特別有價值。

此外，由于避免或至少限制了硅酮從潤滑劑涂層中提取出來，涂層在長時間段期間，例如，12至24個月保持其完整性。

當預充的醫(yī)用容器在不同條件和位置長時間儲存、長距離運輸并且最終用于將藥物組合物注射給人時，這是特別重要的。注射可以以平滑和舒適的方式來實現(xiàn)，同時降低由高滑動力或粘住-滑脫影響引起損傷的風險。

根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個優(yōu)勢是沒有更多的化學物質引入醫(yī)用容器中，因為唯一的化學品由傳統(tǒng)硅油組成，已經使用和批準用于這樣的用途。特別地，這消除了不可預測的副作用的風險。

盡管參照附圖描述了本發(fā)明的特定實施方案，但本領域技術人員可以對這樣的實施方案進行修改和改變，而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。因此，以上的詳細描述旨在說明而非限制。本發(fā)明由所附權利要求限定，并且落入權利要求等價物的含義和范圍內的本發(fā)明的全部變化都將包括在其范圍內。

參考文獻

[1]J Haensler,“Oil emulsions as vaccine adjuvants”,in Novel Immunologic Adjuvants,Rino Rappuoli&Ennio De Gregorio,Future Medicine Ltd.,October 2011