本發(fā)明涉及包含5α-還原酶抑制劑作為藥物活性物質(zhì)的組合物。

發(fā)明背景

為了將血流中的有效血漿藥物濃度維持特定時(shí)間，同時(shí)使多次給藥所致的副作用最小化，設(shè)計(jì)緩釋制劑以在單次給藥下持續(xù)釋放藥理活性成分。

液晶是與緩釋制劑相關(guān)的技術(shù)。具有非層狀和雙連續(xù)結(jié)構(gòu)的液晶適合用于緩釋注射藥物遞送系統(tǒng)。在肌內(nèi)或皮下注射含藥液晶制劑的部位形成凝膠型液晶，并且藥物以恒定速率釋放數(shù)月，從而作為緩釋注射發(fā)揮作用。因此，液晶技術(shù)允許提供這樣的藥物組合物，其提高用藥順應(yīng)性并長(zhǎng)時(shí)間保持藥效。

5α-還原酶是催化前列腺、毛囊、皮脂腺等中的睪酮(一種雄激素)轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)的酶。已知雙氫睪酮與脫發(fā)和良性前列腺增生等相關(guān)。5α-還原酶抑制劑抑制組織中雙氫睪酮的產(chǎn)生，用作良性前列腺增生的治療藥，并用于脫發(fā)的預(yù)防和治療。

良性前列腺增生(BPH)是老年病，其中尿道受壓導(dǎo)致尿痛。良性前列腺增生病因是衰老和雄激素。在前列腺中通過5α-還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮引發(fā)前列腺的生長(zhǎng)和增大，導(dǎo)致良性前列腺增生發(fā)生。這種疾病可通過切除前列腺組織來治療。但是，優(yōu)選的是藥物治療，這不僅是因?yàn)橥饪剖中g(shù)對(duì)于老年患者是受到限制的，也是因?yàn)榇嬖谛g(shù)后副作用和復(fù)發(fā)。5α-還原酶抑制劑通過選擇性抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生而表現(xiàn)出抗雄激素作用并縮小增大的前列腺，從而緩解尿痛。

脫發(fā)是其中毛發(fā)脫落速度大于毛發(fā)再生速度的病況，并且有多種病因，包括遺傳背景、營(yíng)養(yǎng)缺乏、壓力等。雄激素源性脫發(fā)是最常見的毛發(fā)脫落，其與雙氫睪酮的過度產(chǎn)生有關(guān)。具體地說，雙氫睪酮通過減少毛囊周圍的能量產(chǎn)生和蛋白合成而抑制毛囊細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)誘導(dǎo)造成脫發(fā)的蛋白的形成，從而引發(fā)雄激素源性脫發(fā)。另外，毛發(fā)脫落持續(xù)的組織比其它頭皮組織具有更高的5α-還原酶活性。因此，5α-還原酶抑制劑適于通過抑制雙氫睪酮活性而有效預(yù)防和治療雄激素源性脫發(fā)。

可商購(gòu)的5α-還原酶抑制劑目前有非那雄胺度他雄胺等。非那雄胺是II型5α-還原酶抑制劑，并且每日一次給藥，對(duì)于良性前列腺增生是5mg，對(duì)于脫發(fā)是1mg。度他雄胺抑制I型和II型5α-還原酶，并且每日一次給藥，對(duì)于良性前列腺增生和脫發(fā)均為0.5mg。認(rèn)為5α-還原酶抑制劑是相對(duì)安全的治療藥，因?yàn)樗鼈儗?duì)雄激素睪酮沒有作用，但是選擇性地抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生。另外，對(duì)于良性前列腺增生或脫發(fā)的治療，需要患者的長(zhǎng)期或終生用藥。因此，即便是將它們?cè)O(shè)計(jì)為每日一次給藥，可商購(gòu)的藥物也具有較差的用藥順應(yīng)性。

基于既往發(fā)明，本發(fā)明人提供包含5α-還原酶抑制劑作為藥物活性劑的藥物組合物，其在無水性液體存在時(shí)以液相存在，并且在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。設(shè)計(jì)所述藥物組合物以緩釋藥物活性物質(zhì)5α-還原酶抑制劑，從而改善安全性和用藥順應(yīng)性。

以前，本發(fā)明人發(fā)明了使用液晶技術(shù)的緩釋液體預(yù)濃縮液，以及包含其的藥物組合物，如韓國(guó)專利申請(qǐng)第KR10-2012-0093677號(hào)、第KR10-2012-0157562號(hào)、第KR10-2012-0157582號(hào)和第KR10-2012-0157583號(hào)中所記載。

但是，以這種預(yù)濃縮液注射5α-還原酶抑制劑可能導(dǎo)致注射部位的嚴(yán)重刺激。因?yàn)閷?duì)于產(chǎn)品開發(fā)和臨床應(yīng)用應(yīng)考慮安全性，因此，存在對(duì)新的制劑的需求，所述制劑克服局部注射5α-還原酶抑制劑時(shí)的嚴(yán)重刺激問題，同時(shí)還通過液晶形成來實(shí)現(xiàn)緩釋。

下文引用與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。

國(guó)際專利公布第WO 1996/012817號(hào)公開了使用可用于治療痤瘡的藥物活性物質(zhì)的組合方法。簡(jiǎn)言之，將5α-還原酶抑制劑和抗炎藥聯(lián)合給藥用于治療痤瘡。該專利申請(qǐng)的發(fā)明與液晶無關(guān)，并且因關(guān)注痤瘡治療而不同于本發(fā)明。

國(guó)際專利公布第WO 2004/006937號(hào)記載了非生物降解聚合物系緩釋組合物，其可用作皮下植入物組合物。另外，5α-還原酶抑制劑，尤其是非那雄胺或度他雄胺可用作該皮下植入物組合物的活性成分。但是，該專利申請(qǐng)因組合物不能形成液晶和采用非生物降解聚合物而不同于本發(fā)明。

國(guó)際專利公布第WO 2013/142274號(hào)公開了降低排尿頻率的方法，其包括將鎮(zhèn)痛藥與5α-還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。但是，該專利申請(qǐng)因與液晶無關(guān)并且關(guān)注排尿頻率治療而不同于本發(fā)明。

美國(guó)專利第6,486,204號(hào)公開了通過將羅非昔布(一種選擇性抑制COX-2的非甾體抗炎藥)單獨(dú)給藥或與其它藥物如5α-還原酶抑制劑組合給藥來治療或預(yù)防前列腺癌的方法。但是，該專利沒有提到任何形成液晶的組合物，并且涉及羅非昔布作為抗癌藥的用途，因此其不同于本發(fā)明。

美國(guó)專利申請(qǐng)公布第2006/0204588號(hào)公開了可注射的儲(chǔ)庫(kù)劑形的納米粒制劑，其粒徑小于2000nm。非那雄胺、度他雄胺或坦索羅新可用作藥物活性劑，并與磷脂和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯穩(wěn)定劑一起配制。但是，該專利申請(qǐng)的組合物不能形成液晶，包含粒徑小于2000nm的微粒，并且聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯是其中聚環(huán)氧乙烷呈交聯(lián)狀的大分子。因此，該美國(guó)專利不同于本發(fā)明，本發(fā)明不形成微粒。

美國(guó)申請(qǐng)公布第2013/0251786號(hào)公開了包含透明質(zhì)酸降解酶的脂質(zhì)組合物，其用于治療良性前列腺增生，也引入5α-還原酶抑制劑作為可聯(lián)合給藥的治療劑。另外，該專利申請(qǐng)公開了磷脂酰膽堿用作脂質(zhì)體中涉及的兩親性脂質(zhì)。但是，該專利申請(qǐng)的組合物不形成液晶，并且與5α-還原酶抑制劑一起給藥的透明質(zhì)酸降解酶未用于本發(fā)明。因此，該專利申請(qǐng)不同于本發(fā)明。

[相關(guān)技術(shù)文件]

[專利文件]

(專利文件1)韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2012-0093677號(hào)

(專利文件2)韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2012-0157562號(hào)

(專利文件3)韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2012-0157582號(hào)

(專利文件4)韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2012-0157583號(hào)

(專利文件5)國(guó)際專利公布第WO 1996/012817號(hào)

(專利文件6)國(guó)際專利公布第WO 2004/006937號(hào)

(專利文件7)國(guó)際專利公布第WO 2013/142274號(hào)

(專利文件8)美國(guó)專利第6,486,204號(hào)

(專利文件9)美國(guó)專利公布第US 2006/0204588號(hào)

(專利文件10)美國(guó)專利公布第US 2013/0251786號(hào)

發(fā)明公開

技術(shù)問題

因此，本發(fā)明的目的是提供包含5α-還原酶抑制劑的藥物組合物，所述5α-還原酶抑制劑被緩釋以改善患者的用藥順應(yīng)性并延長(zhǎng)藥效。

本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，其克服與5α-還原酶抑制劑的局部給藥相關(guān)的問題。

技術(shù)方案

本發(fā)明提供組合物，其包含：

5α-還原酶抑制劑；和

非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇或它們的混合物，

其中所述組合物在無水性液體存在時(shí)以脂質(zhì)相存在，并且在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

本發(fā)明將5α-還原酶抑制劑與非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或它們的混合物組合給藥來改善安全性，顯著降低局部刺激如發(fā)生在5α-還原酶抑制劑注射部位的紅斑、炎癥等。

另外，本發(fā)明的組合物在無水性液體存在時(shí)以脂質(zhì)液相存在，但是在暴露于水性液體(如在注射入體內(nèi))時(shí)轉(zhuǎn)化為液晶，并因此具有高安全性。在注射入體內(nèi)后，組合物形成液晶。結(jié)果是，5α-還原酶抑制劑和非甾體抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇從液晶中緩慢釋放一周或更長(zhǎng)時(shí)間，并且優(yōu)選一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，從而提高患者的用藥順應(yīng)性和藥效持續(xù)時(shí)間。

5α-還原酶抑制劑阻斷睪酮向雙氫睪酮(DHT)的轉(zhuǎn)化(這是造成前列腺肥大的原因)以降少前列腺組織的分化并減小其體積，從而提高尿流率并緩解尿痛。由于對(duì)雙氫睪酮的這種阻斷作用，5α-還原酶抑制劑用于治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥，并用作根治性前列腺切除術(shù)后的輔助治療。然而，雖然它們的療效要求數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間的給藥，但是可商購(gòu)的是它們的用于口服用藥每日劑量的制劑。

可作為本發(fā)明的藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑可選自度他雄胺、非那雄胺、貝氯特來、愛普列特、艾宗特來、拉匹雄胺(lapisteride)、妥羅特來(turosteride)、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，5α-還原酶抑制劑可選自度他雄胺、非那雄胺、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，5α-還原酶抑制劑可為度他雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，但并不限于其。

非甾體抗炎藥是一類提供鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用的、無甾體結(jié)構(gòu)的藥物。它們的療效來自抑制COX酶(環(huán)氧合酶)的活性，從而抑制前列腺素(其是造成炎癥的主要原因)的合成。根據(jù)本發(fā)明，非甾體抗炎藥可選自醋氯芬酸、阿西美辛、阿明洛芬、氨芬酸、阿扎丙宗、阿司匹林、溴芬酸、丁苯羥酸、塞來昔布、水楊酸膽堿、辛諾昔康(cinnoxicam)、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依托度酸、依托考昔、乙水楊胺、聯(lián)苯乙酸、非諾洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、水楊酸咪唑、吲哚美辛、異丙安替比林、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲芬那酸、嗎尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、奈福泮、尼美舒利、奧沙普秦、羥布宗、培比洛芬、保泰松、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、羅非昔布、雙水楊酯、水楊酸鹽、舒林酸、他尼氟酯、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、伐地考昔、扎托洛芬、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，非甾體抗炎藥可選自右酮洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、美洛昔康、奈福泮、吡羅昔康、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，非甾體抗炎藥可選自氯諾昔康、美洛昔康、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合，而不限于它們。皮質(zhì)類固醇是具有療效如抗炎、免疫抑制等的藥物。

當(dāng)皮質(zhì)類固醇結(jié)合到糖皮質(zhì)激素受體時(shí)，脂皮質(zhì)蛋白的合成得到促進(jìn)，而脂皮質(zhì)蛋白抑制磷脂酶-A2的活性以通過阻斷花生四烯酸級(jí)聯(lián)來抑制前列腺素的生物合成。因此，皮質(zhì)類固醇引發(fā)療效如抗炎、免疫抑制等。根據(jù)本發(fā)明，皮質(zhì)類固醇可選自丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地夫可特、地塞米松、二氟潑尼酯、腎上腺素、氟氫可的松、氟輕松、氟可丁、氟米龍、氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，皮質(zhì)類固醇可選自倍他米松、地塞米松、腎上腺素、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、曲安西龍、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，皮質(zhì)類固醇可選自倍他米松、地塞米松、它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合，而不限于它們。

因?yàn)榉晴摅w抗炎藥和皮質(zhì)類固醇都具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇都能夠緩解5α-還原酶抑制劑注射部位的刺激，因而改善藥物組合物的安全性。

本發(fā)明的組合物在無水性液體如水時(shí)以液相存在。但是，當(dāng)本發(fā)明的組合物暴露于水性液體如水時(shí)，所述組合物經(jīng)歷從液相到半固體液晶的轉(zhuǎn)變，所述半固體液晶是凝膠狀態(tài)，以持續(xù)方式釋放活性成分。本發(fā)明的組合物不同于常規(guī)組合物，所述常規(guī)組合物形成已在設(shè)計(jì)藥物制劑中廣泛應(yīng)用的層狀結(jié)構(gòu)如膠束、乳液、微乳、脂質(zhì)體和脂質(zhì)雙分子層。這種層狀結(jié)構(gòu)是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚區(qū)別的內(nèi)外相。

根據(jù)本發(fā)明，組合物形成的液晶具有非層狀相結(jié)構(gòu)，優(yōu)選為立方形或六角形，其中油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。水和油的有序排列使得形成中間相的非層狀相結(jié)構(gòu)，其為介于液相和固相之間的中間狀態(tài)。另外，在非層狀液晶內(nèi)部有無數(shù)水通道，像莫比烏斯帶一樣，而水通道可被脂質(zhì)層包圍。

因?yàn)楸景l(fā)明的組合物在給藥入人體之前以液態(tài)形式存在，能夠容易地將其通過非口服途徑(例如注射且優(yōu)選局部注射)給藥。本發(fā)明的組合物在給藥入體內(nèi)后從液相轉(zhuǎn)化為非層狀液晶相，其在體內(nèi)呈現(xiàn)極佳的藥物緩釋。

根據(jù)其一個(gè)方面，本發(fā)明提供組合物，其包含：

a)在其極性頭具有兩個(gè)或更多個(gè)OH(羥基)基團(tuán)的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團(tuán)，并且具有包含大的三?；鶊F(tuán)或碳環(huán)結(jié)構(gòu)的15-40個(gè)碳原子的疏水基團(tuán)；

d)作為藥物活性劑的5α-還原酶抑制劑；以及

e)非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇或它們的混合物，

其中所述組合物在無水性液體存在時(shí)以液相存在，并且在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

在本發(fā)明的組合物中，成分a)至c)負(fù)責(zé)在體內(nèi)形成液晶，因而允許成分d)和e)在體內(nèi)的緩釋。

當(dāng)本發(fā)明的組合物的成分a)至c)在暴露于水性液體時(shí)形成液晶時(shí)，活性成分能夠以恒定速率以極佳的持續(xù)方式釋放一或多周，并且優(yōu)選一或多個(gè)月。另外，本發(fā)明的組合物能夠防止活性成分在組合物的給藥后早期的突釋。

在本發(fā)明中，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯作為液晶形成劑發(fā)揮作用。當(dāng)在本發(fā)明的組合物中用作液晶形成劑時(shí)，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯能夠允許制備具有更好緩釋性質(zhì)的制劑，并且與常規(guī)液晶形成劑相比，因其生物降解性而能夠改善組合物的安全性。

山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯優(yōu)選具有兩個(gè)或更多個(gè)-OH(羥基)基團(tuán)，它們可直接連接到山梨糖醇酐基團(tuán)中的極性頭的雜環(huán)烷基環(huán)上。例如，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可包含兩個(gè)或更多個(gè)-OH(羥基)基團(tuán)直接連接其上的四氫呋喃環(huán)。當(dāng)R¹＝R²＝OH,R³＝R時(shí)，化學(xué)式1的化合物是山梨糖醇酐單酯，當(dāng)R¹＝OH,R²＝R³＝R時(shí)，化學(xué)式1的化合物是山梨糖醇酐二酯，R是具有至少一個(gè)不飽和鍵的4-30個(gè)碳原子的烷基。

[化學(xué)式1]

具體地說，本發(fā)明的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯源自從鯨油和魚油以及植物油(例如椰子油、蓖麻油、橄欖油、花生油、菜籽油、玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油、葵花籽油、紅花籽油和亞麻籽油等)和動(dòng)物脂肪和油(例如乳脂、豬油、牛油等)的脂肪酸酯。本發(fā)明的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可選自山梨糖醇酐單酯、山梨糖醇酐倍半酯、山梨糖醇酐二酯以及它們的組合。

山梨糖醇酐單酯是其中一個(gè)脂肪酸基團(tuán)酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單亞油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐單豆蔻腦酸酯(sorbitan monomyristoleate)以及它們的組合。

山梨糖醇酐倍半酯是其中平均1.5個(gè)脂肪酸基團(tuán)酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐倍半亞油酸酯、山梨糖醇酐倍半棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐倍半豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

山梨糖醇酐二酯是其中兩個(gè)脂肪酸基團(tuán)酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐二油酸酯、山梨糖醇酐二亞油酸酯、山梨糖醇酐二棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐二豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

根據(jù)本發(fā)明，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可優(yōu)選選自山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐單亞油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐單豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

在常規(guī)技術(shù)中，磷脂對(duì)于構(gòu)建層狀相結(jié)構(gòu)如脂質(zhì)體是必需的，但不能自行形成非層狀相結(jié)構(gòu)如液晶。但是，磷脂能夠參與山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯驅(qū)動(dòng)的非層狀相結(jié)構(gòu)形成，使所得液晶穩(wěn)定。

根據(jù)本發(fā)明，磷脂源自植物或動(dòng)物，并且含有4-30個(gè)碳原子的飽和或不飽和烷基酯基團(tuán)。磷脂可選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂以及它們的混合物。

另外，磷脂可源自植物或動(dòng)物產(chǎn)品如大豆或雞蛋，并且磷脂的烷基酯基團(tuán)可包括飽和脂肪酸鏈如單棕櫚?；投貦磅；?、單豆蔻?；投罐Ⅴ；卧鹿瘐；投鹿瘐；斡仓；投仓；?，和不飽和脂肪酸鏈如單亞油酰基或二亞油?；斡王；投王；巫貦磅；投貦磅；约皢味罐⒛X?；投罐⒛X?；?。另外，磷脂還可同時(shí)包括飽和脂肪酸酯及不飽和脂肪酸酯。

本發(fā)明的液晶固化劑自身不像液晶形成劑，不能形成非層狀結(jié)構(gòu)，也不像磷脂，不能形成層狀結(jié)構(gòu)。但是，液晶固化劑通過提高非層狀相結(jié)構(gòu)的曲率來提高油和水的有序共存而促進(jìn)液晶形成劑驅(qū)動(dòng)的非層狀相結(jié)構(gòu)形成。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)功能，有利地要求液晶固化劑在其分子結(jié)構(gòu)內(nèi)部具有高度有限的極性基團(tuán)和大的非極性基團(tuán)。

但是，在實(shí)踐中，只能通過直接和重復(fù)的實(shí)驗(yàn)來選擇可注射入體內(nèi)的生物相容性分子作為本發(fā)明的液晶固化劑。結(jié)果，適合用于本發(fā)明的組合物的液晶硬化劑分子結(jié)構(gòu)彼此不同，因而不能用一個(gè)分子結(jié)構(gòu)闡明。通過對(duì)鑒定的所有液晶固化劑的觀察推出的共同結(jié)構(gòu)特征是它們無可電離基團(tuán)如羧基和胺基，并且具有包含大的三酰基團(tuán)或碳環(huán)結(jié)構(gòu)的15-40個(gè)碳原子的疏水基團(tuán)。

因此，本發(fā)明的液晶固化劑的實(shí)例可選自甘油三酯、棕櫚酰視黃酯、生育酚醋酸酯、膽固醇、苯甲酸芐酯、泛醌以及它們的混合物，而不限于它們。優(yōu)選地，液晶固化劑可選自生育酚醋酸酯、膽固醇、苯甲酸芐酯以及它們的混合物。

本發(fā)明的組合物的活性成分d)和e)如以上所解釋。

根據(jù)本發(fā)明，組合物在無水性液體如水存在時(shí)以液體脂質(zhì)相存在，但是在暴露于水性液體時(shí)，組合物轉(zhuǎn)化為液晶而以持續(xù)方式釋放活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，組合物形成的液晶具有非層狀相結(jié)構(gòu)，優(yōu)選為立方形或六角形結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的非層相液晶中，油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。液晶的油和水的有序排列使得形成中間相的非層狀相結(jié)構(gòu)，其為介于液相和固相之間的中間狀態(tài)。另外，在非層狀液晶內(nèi)部有無數(shù)水通道，像莫比烏斯帶一樣，而水通道可被脂質(zhì)層包圍。

因?yàn)楸景l(fā)明的組合物含有成分a)至c)，組合物在暴露于水性液體時(shí)經(jīng)歷從液相到非層狀液晶相的轉(zhuǎn)化，因而活性成分能夠以恒定速率長(zhǎng)時(shí)間緩釋。與采用常規(guī)液晶形成成分的組合物相比，采用成分a)至c)的組合物能夠顯著延長(zhǎng)活性成分的釋放時(shí)間，減少初始突釋，阻止滯后時(shí)間延長(zhǎng)，所述滯后時(shí)間是從藥物初始釋放到以恒定速率緩釋活性成分(持續(xù)自給藥組合物起30天或更長(zhǎng)時(shí)間)所花費(fèi)的時(shí)間。

本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含有機(jī)溶劑以增溶。有機(jī)溶劑可優(yōu)選選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、苯甲醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它們的組合，而不限于它們。

本發(fā)明的組合物可被用于預(yù)防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者用作根治性前列腺切除術(shù)后的輔助治療。

可將本發(fā)明的組合物胃腸外給藥。與口服給藥相比，胃腸外給藥可允改善本發(fā)明的組合物的藥效。特別地，當(dāng)將本發(fā)明的組合物胃腸外注射給藥時(shí)，可減輕由活性成分5α-還原酶抑制劑引起的刺激如紅斑、炎癥等，使紅斑、炎癥等癥狀得到顯著改善。

可將本發(fā)明的組合物局部給藥。例如，可以軟膏劑或凝膠劑的形式將本發(fā)明的組合物施用于皮膚，或者可通過注射局部給藥。

可通過皮下途徑或肌內(nèi)途徑注射本發(fā)明的組合物?？筛鶕?jù)各藥物活性劑的性質(zhì)決定注射途徑。

可將本發(fā)明的組合物通過注射給藥于局部部位。例如，當(dāng)將本發(fā)明的組合物用于治療良性前列腺增生時(shí)，可將組合物注射于前列腺周圍部位。在這種情況下，組合物在皮下組織(hypodermis)中形成液晶相，并緩慢釋放組合物中所含的活性成分。當(dāng)將本發(fā)明的組合物用于治療脫發(fā)時(shí)，可將組合物注射在需要毛發(fā)再生的預(yù)定頭皮部位。在這種情況下，組合物在頭皮的皮下組織(hyperdermis)中形成液晶相，并以緩釋方式釋放組合物中所含的活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物理想的對(duì)于液晶形成而言適宜的成分a)與b)的重量比為約10:1至約1:50，并且優(yōu)選為約5:1至約1:10。a)+b)與c)的重量為約1000:1至約1:1，并且優(yōu)選為約100:1至約2:1。在這些范圍內(nèi)，能夠更有效地引發(fā)由本發(fā)明的液晶所致的理想的緩釋。為了有效地防止藥物的初始突釋或滯后時(shí)間延長(zhǎng)，可通過調(diào)整a)、b)和c)的比例控制緩釋曲線。

為了保證本發(fā)明的藥物組合物中藥物活性成分5α-還原酶抑制劑的理想緩釋，a)+b)+c)與d)的重量比為約10000:1至約1:100，并且優(yōu)選為約1000:1至約1:10。

為了允許非甾體抗炎藥緩解局部刺激，在本發(fā)明的藥物組合物中，適于形成液晶的a)+b)+c)與e)的重量比為約10000:1至約1:1，并且優(yōu)選為約1000:1至約5:1。

在具有這些成分a)至e)的重量范圍的情況下，本發(fā)明的藥物組合物有效地緩釋組合物中所含的各活性成分。

本文中使用的術(shù)語“水性液體”意欲包含水和體液如粘膜液(mucosal solution)、淚液、汗液、唾液、胃腸液、血管外液、細(xì)胞外液、組織間隙液和血漿。當(dāng)本發(fā)明的組合物與其中存在水性液體的體表、部位或腔體(例如體內(nèi))時(shí)，組合物從液相轉(zhuǎn)化為半固體形式的液晶。也就是說，本發(fā)明的組合物在施用于人體前以液態(tài)存在，而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為顯示緩釋的液晶相。

根據(jù)本發(fā)明，在非常受限的條件下，由本發(fā)明的組合物形成的液晶具有非層狀相結(jié)構(gòu)，其中油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。水和油的有序排列使得形成中間相的非層狀相結(jié)構(gòu)，其為介于液體和固體之間的中間狀態(tài)。本發(fā)明的組合物的液晶相不同于已在常規(guī)藥物制劑設(shè)計(jì)中廣泛使用的層狀結(jié)構(gòu)如膠束、乳液、微乳、脂質(zhì)體和脂質(zhì)雙分子層。這種層狀結(jié)構(gòu)是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚區(qū)別的內(nèi)相和外相，因而不同于本發(fā)明的液晶。

根據(jù)本發(fā)明，“液晶”中的液體結(jié)晶是指在暴露于水性液體時(shí)由組合物形成具有非層狀相結(jié)構(gòu)的液晶。

已知藥物活性成分5α-還原酶抑制劑即使是長(zhǎng)時(shí)間全身給藥也具有良好的安全性。但是，5α-還原酶抑制劑的局部給藥(如軟膏劑或注射劑，尤其是注射劑)受到限制，因?yàn)樵谑┯貌课痪植砍霈F(xiàn)刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。在本發(fā)明中，將非甾體抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇(二者均為高度抗炎的)引入緩釋脂質(zhì)預(yù)濃縮液中以提供盡管將其局部給藥也是高度安全的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)組合物與水性液體接觸時(shí)，組合物形成液晶，藥物活性成分5α-還原酶抑制劑可從所述液晶以緩釋方式釋放，這長(zhǎng)期維持療效而改善患者便利。另外，藥物組合物中的5α-還原酶抑制劑長(zhǎng)時(shí)間顯示高度穩(wěn)定性。

本發(fā)明的藥物組合物可如下制備：在室溫或常溫下，混合a)一種或多種山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯，b)一種或多種磷脂，c)一種或多種液晶固化劑，d)一種或多種5α-還原酶抑制劑，以及e)選自非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇的至少一種藥物。需要時(shí)，在本發(fā)明的藥物組合物的制備中可使用加熱或均化器。在這種情況下，均化器可選自高壓均化器、超聲均化器和剪切均化器。

根據(jù)本發(fā)明，可進(jìn)一步使用用于溶解藥物活性成分5α-還原酶抑制劑的有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，溶劑可選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、苯甲醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它們的組合，而不限于它們。

如上所述，本發(fā)明的藥物組合物在無水性液體存在時(shí)以脂質(zhì)相存在，并在水性液體存在時(shí)形成液晶。由于可使用選自注射、涂抹、滴藥、墊料噴霧(padding spraying)等的方法將其施用于機(jī)體，本發(fā)明的藥物組合物可被配制成各種劑型，包括注射劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、液體、混懸劑、噴霧劑、吸入劑、滴眼劑、膠粘劑、貼劑等。特別地，當(dāng)采用注射途徑時(shí)，可通過皮下或肌內(nèi)注射給藥本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)藥理活性成分的性質(zhì)調(diào)整給藥途徑。

本發(fā)明的藥物組合物的劑量可與所采用的藥理活性成分的已知?jiǎng)┝肯嗤⑶铱筛鶕?jù)多種因素(包括疾病類型、疾病嚴(yán)重性、患者的年齡和性別等)而變化。根據(jù)藥理活性成分的性質(zhì)，可將其胃腸外給藥。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動(dòng)物(包括人)給藥本發(fā)明的藥物組合物而經(jīng)由藥理活性成分的緩釋維持藥效的方法，并提供藥物組合物用于緩釋藥理活性成分的用途。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動(dòng)物(包括人)給藥組合物而預(yù)防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者輔助根治性前列腺切除術(shù)后的治療的方法，其中所述組合物包含5α-還原酶抑制劑以及選自非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇以及它們的混合物的一種藥物，并且其在無水性液體存在時(shí)以液相存在，而在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質(zhì)以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動(dòng)物(包括人)給藥組合物而預(yù)防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者輔助根治性前列腺切除術(shù)后的治療的方法，其中所述組合物包含：

a)在其極性頭具有兩個(gè)或更多個(gè)OH(羥基)基團(tuán)的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團(tuán)，并且具有包含大的三?；鶊F(tuán)或碳環(huán)結(jié)構(gòu)的15-40個(gè)碳原子的疏水基團(tuán)；

d)作為藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑；以及

e)作為藥物活性成分的非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇或它們的混合物，并且

所述組合物在無水性液體存在時(shí)以液相存在，并且在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質(zhì)以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供組合物在預(yù)防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥中的用途，或組合物作為根治性前列腺切除術(shù)后的輔助治療的用途，其中所述組合物包含5α-還原酶抑制劑以及選自非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇以及它們的混合物的一種藥物，并且其在無水性液體存在時(shí)以液相存在，并在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質(zhì)以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供組合物在預(yù)防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥中的用途，或組合物作為根治性前列腺切除術(shù)后的輔助治療的用途，其中所述組合物包含：

a)在其極性頭具有兩個(gè)或更多個(gè)OH(羥基)基團(tuán)的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團(tuán)，并且具有包含大的三?；鶊F(tuán)或碳環(huán)結(jié)構(gòu)的15-40個(gè)碳原子的疏水基團(tuán)；

d)作為藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑；以及

e)作為藥物活性成分的非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇或它們的混合物，并且

所述組合物在無水性液體存在時(shí)以液相存在，并且在暴露于水性液體時(shí)形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質(zhì)以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

發(fā)明的有益效果

如到目前為止所描述，除5α-還原酶抑制劑外還含有非甾體抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇的本發(fā)明的藥物組合物(其在暴露于水性液體時(shí)轉(zhuǎn)化為液晶相)足夠安全以顯著減少由5α-還原酶抑制劑給藥所致的刺激。

另外，基于山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯的本發(fā)明的藥物組合物高度安全，并且在無水性液體存在時(shí)以液相存在而在體內(nèi)暴露于水性液體時(shí)迅速轉(zhuǎn)化為液晶。因此，藥物活性成分5α-還原酶抑制劑在藥物組合物中非常穩(wěn)定，并且能夠以緩釋方式釋放并伴隨患者用藥順應(yīng)性的改善和長(zhǎng)期療效。因此，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥的治療是有效的，或者作為根治性前列腺切除術(shù)后的輔助治療(其要求長(zhǎng)期給藥)是有效的。

附圖簡(jiǎn)要說明

圖1說明比較例2和3以及實(shí)施例4和7的組合物在暴露于水性液體時(shí)的相變。

圖2顯示比較例1和實(shí)施例4的組合物的藥物活性成分的體內(nèi)藥物釋放曲線。

圖3顯示用局部耐受來評(píng)價(jià)比較例2、3和4以及實(shí)施例4和7的藥物組合物的體內(nèi)安全性的體內(nèi)測(cè)試結(jié)果。

圖4顯示根據(jù)非甾體抗炎藥的給藥方式，用局部耐受來評(píng)價(jià)比較例3和5以及實(shí)施例4的藥物組合物的體內(nèi)安全性的體內(nèi)測(cè)試結(jié)果。

發(fā)明實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例可獲得對(duì)本發(fā)明的更好理解，給出所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例是說明本發(fā)明但不被解讀為限制本發(fā)明。

本發(fā)明中使用的添加劑和賦形劑滿足韓國(guó)藥典的要求，并且均購(gòu)自Aldrich、Lipoid、Croda和Seppic。

[實(shí)施例1至30]藥物組合物的制備

實(shí)施例1

使用表1中所列的實(shí)施例1的成分和含量制備組合物。

除了活性成分度他雄胺和氯諾昔康，將所有成分混合，并且用均化器(PowerGen model 125,Fisher)在25～75℃水浴中，在1,000～3,000rpm下均化0.5～3小時(shí)，得到脂質(zhì)溶液。將該脂質(zhì)溶液放置在室溫下以達(dá)到25℃熱平衡，接著向其中加入實(shí)施例1的藥物活性成分度他雄胺和非甾體抗炎藥氯諾昔康。然后，用均化器在1,000～3,000rpm下將成分均化約5～30min，得到溶液相的藥物組合物。

實(shí)施例2至30

除了使用表1至3中所列的實(shí)施例2至30的成分和含量之外，以與實(shí)施例1相同的方式制備含有脂質(zhì)溶液和活性成分的藥物組合物。

表1

表2

表3

[比較例1至4]

比較例1

在比較例1中，使用含有度他雄胺作為藥物活性物質(zhì)的0.5mg安福達(dá)軟膠囊。

比較例2

使用表4中所列的比較例2的成分和含量制備脂質(zhì)溶液。

使用均化器(PowerGen model 125,Fisher)，在1,000～3,000rpm下在25～75℃的水浴中將各成分均勻混合0.5～3小時(shí)，得到脂質(zhì)溶液。

比較例3和4

除了使用表4中所列的比較例3和4的成分和含量之外，以與實(shí)施例1相同的方式制備含有脂質(zhì)溶液和藥物活性成分的藥物組合物。

表4

比較例5

使用表5中所列的比較例5的成分和含量制備比較例5的組合物。將葡甲胺和泊洛沙姆188溶于水中的溶液與美洛昔康和甘氨酸溶于乙醇和四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)中的溶液在室溫下攪拌混合，得到美洛昔康懸浮液。

表5

[實(shí)驗(yàn)例1]在藥物組合物中的藥物活性成分的含量

在實(shí)施例中制備的藥物組合物中確認(rèn)藥物活性物質(zhì)的含量。就此而言，檢測(cè)藥物活性物質(zhì)度他雄胺的含量，并且結(jié)果示于表6中。通過HPLC在以下分析條件下對(duì)度他雄胺的含量進(jìn)行定量：

<度他雄胺的HPLC分析條件>

·柱：4.6X 250mm,5μm

·柱溫：35℃

·檢測(cè)儀：UV吸收光譜儀(波長(zhǎng):220nm)

·流速：1.0mL/min

·注射上樣：10μL

·流動(dòng)相：純水、乙腈和三氟乙酸的混合液(體積比：

48:52:0.025)

表6

從表6可以看出，比較例3和4以及實(shí)施例4、6、7和18的藥物組合物均檢測(cè)到含有理想水平的度他雄胺，在標(biāo)準(zhǔn)含量范圍內(nèi)(100％)±3％。

[實(shí)驗(yàn)例2]水性液體中液晶的形成

確定是否在實(shí)施例中制備的藥物組合物在水性液體中形成理想的液晶。就此而言，將比較例2至4和實(shí)施例1至30的組合物(均處于液體狀態(tài))加入注射器中，然后施加于2g PBS(pH 7.4)。表1至3給出了實(shí)施例1至30的組合物是否轉(zhuǎn)化為液晶，而實(shí)施例4和7以及比較例2和3的組合物的結(jié)果在圖1中示出。

在實(shí)施例4和7以及比較例2和3中制備的藥物組合物在無水性液體存在時(shí)以液相存在。當(dāng)被引入水性液體(PBS)中時(shí)，實(shí)施例4和7的處于液相的這些藥物組合物轉(zhuǎn)化為液晶，表明即使它們含有藥理活性成分(即5α-還原酶抑制劑、非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇)，所述藥物組合物也能夠形成液晶。

[實(shí)驗(yàn)例3]藥物組合物的體內(nèi)PK曲線

在如下測(cè)試中檢測(cè)本發(fā)明的組合物的藥物體內(nèi)釋放行為。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對(duì)應(yīng)于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射實(shí)施例4的組合物。

為了與口服制劑的PK曲線對(duì)比，以1.7mg/kg的度他雄胺劑量(對(duì)應(yīng)于人的1日劑量)，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)口服給藥比較例1的組合物。

使用LC-MS/MS(液相色譜-質(zhì)譜法)監(jiān)測(cè)自SD大鼠抽取的血漿樣本中的度他雄胺濃度30天以獲得PK曲線(藥代動(dòng)力學(xué)曲線)。將取自每個(gè)實(shí)驗(yàn)中所用的6只大鼠的測(cè)量平均值在圖2中繪制曲線。

當(dāng)以1日劑量口服給藥時(shí)，比較例1的組合物以約192ng/mL的起始濃度釋放藥物，而即使是一次給藥1個(gè)月的劑量，實(shí)施例4的組合物的起始濃度也僅為約36ng/mL。從這些結(jié)果確認(rèn)，實(shí)施例1的組合物在口服制劑的初始突釋這一常見問題方面實(shí)現(xiàn)了顯著改善。另外，實(shí)施例4的組合物維持超過30天的幾乎恒定的有效藥物血漿水平。以上獲得的數(shù)據(jù)表明與比較例1相比，實(shí)施例4的組合物作為緩釋制劑表現(xiàn)出理想的PK行為和極佳的緩釋。

[實(shí)驗(yàn)例4]體內(nèi)局部耐受的測(cè)定

如下測(cè)定本發(fā)明的組合物的體內(nèi)安全性。

使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對(duì)應(yīng)于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比較例3(含有單獨(dú)的5α-還原酶抑制劑度他雄胺)和4的組合物(含有5α-還原酶抑制劑度他雄胺與抗炎的抗組胺藥)。在圖3中可以看出，在給藥部位觀察到局部刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。與比較例3相比，采用抗組胺藥的比較例4在第3天表現(xiàn)出緩解的局部刺激，但是在第7天觀察到相似的刺激。

為了檢查比較例3或4的組合物的刺激是由活性成分引起還是由脂質(zhì)溶液引起，使用一次性注射器，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射不含藥物活性成分的比較例2的組合物。比較例2的組合物的注射劑量與比較例4的組合物的總劑量相同。如圖3所示，比較例2的脂質(zhì)溶液完全不刺激組織。

皮下注射分別含有非甾體抗炎藥美洛昔康和氯諾昔康的實(shí)施例4和7的藥物組合物，并且觀察每個(gè)注射部位的局部耐受。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對(duì)應(yīng)于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射各組合物。

像不含藥物活性物質(zhì)的比較例2的組合物一樣，含有非甾體抗炎藥美洛昔康(實(shí)施例4)和氯諾昔康(實(shí)施例7)的組合物不表現(xiàn)出刺激，表明其極佳的安全性。進(jìn)一步，其它實(shí)施例的組合物具有減少的局部刺激。因此，發(fā)現(xiàn)包含非甾體抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇的藥物組合物降低5α-還原酶抑制劑局部給藥所致的刺激。

[實(shí)驗(yàn)例5]根據(jù)抗炎藥的給藥方法和途徑的體內(nèi)局部耐受測(cè)定

體內(nèi)測(cè)定藥物組合物的根據(jù)非甾體抗炎藥的給藥方法和途徑的皮下注射安全性。

向各組分別給藥如下組合物：?jiǎn)为?dú)含有藥物活性物質(zhì)度他雄胺的比較例3的組合物，比較例3的組合物加口服給藥的比較例5的組合物，以及比較例3的組合物加皮下注射的比較例5的組合物，觀察各組的抗炎效果。另外，還檢查含有度他雄胺和非甾體抗炎藥美洛昔康的實(shí)施例4的組合物的抗炎效果。

以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對(duì)應(yīng)于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比較例3和實(shí)施例4的組合物。同時(shí)，以17.0mg/kg的美洛昔康劑量，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)口服或皮下給藥比較例5的組合物。

如圖4所示，單獨(dú)給藥不含非甾體抗炎藥的比較例3的組合物的組在注射部位出現(xiàn)局部刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。類似地，在分別通過皮下注射引入比較例3的組合物及美洛昔康懸浮液的組中也觀察到類似的刺激。觀察到分別通過皮下和口服途徑引入比較例3的組合物和美洛昔康懸浮液的組在第三天具有緩解的局部刺激，但是在第7天就局部刺激而言與單獨(dú)給藥比較例3的組合物的組相似。因此，確認(rèn)口服給藥抗炎藥只在早期階段引發(fā)抗炎作用。相反，皮下注射包含度他雄胺和美洛昔康的實(shí)施例4的組合物的組7天沒有遭受局部刺激。測(cè)定含有皮質(zhì)類固醇和/或除美洛昔康以外的非甾體抗炎藥的組合物的根據(jù)給藥方法和途徑的局部耐受，并且得到了相似的結(jié)果。總體來說，以上獲得的數(shù)據(jù)表明抗炎藥的作用根據(jù)給藥方法和途徑而不同，并且在將抗炎藥引入液晶時(shí)體內(nèi)改善和維持延長(zhǎng)的時(shí)間，從而保證組合物的極佳安全性。