背景技術(shù)：

聚乙烯醇(PVA)是特別關(guān)于其聚合度及其粘度能夠以各種品質(zhì)獲得的合成聚合物。

聚乙烯醇通過聚乙酸乙烯酯的堿性水解獲得。聚乙酸乙烯酯又通過乙酸乙烯酯的自由基聚合獲得。通過不同鏈長和不同水解度的所使用的聚乙酸乙烯酯可以獲得具有各種物理性能的聚乙烯醇(PVA)。

聚乙烯醇特別在多個應(yīng)用領(lǐng)域(例如油漆、紙、織物、化妝品以及制藥(包括給藥體系)等)中用作成膜劑、粘附凝膠和粘度調(diào)節(jié)劑。

在制藥工業(yè)中特別感興趣的是PVA在制藥制劑(例如眼科制劑)中作為包衣片劑的成膜劑、作為顆粒中的粘合劑或作為膏藥中的涂層組分以及在給藥體系中的用途。非常特別感興趣的是各種類型的PVA在具有延長的活性成分釋放的固體口服制藥劑型的制劑(例如所謂的“緩釋片劑”)中的用途。在所述片劑中，活性成分在PVA基質(zhì)中以微細(xì)分布的形式存在。

在口服之后，在所述含聚合物的制藥制劑中以如下方式實現(xiàn)延緩的活性成分釋放：片劑在例如口或胃腸道中的液體的存在下不直接溶解而是溶脹并且形成凝膠，僅通過擴(kuò)散和凝膠基質(zhì)在胃腸道中的緩慢侵蝕從所述凝膠中逐步釋放活性成分。緩釋片劑的延緩的活性成分釋放又造成近似恒定的活性成分血液水平，因此造成更好的治療效果。

這意味著通過所述蓋倫改性片劑，能夠以受控方式在更長的時間內(nèi)從劑型向體內(nèi)釋放活性成分，從而在更長的時間(數(shù)小時)內(nèi)保持有治療效果的藥物血液水平。

不同于在服用之后立即釋放活性成分的片劑，所述緩釋制劑的兩個主要優(yōu)點在于：一方面避免了不希望的可能具有毒性的API(API：藥用活性成分)血液水平/血漿水平，并且片劑的服用頻率降低(例如僅1次/天，而不是3次/天)，因此改進(jìn)所謂的“患者依從性”，同時改進(jìn)藥物處理的治療結(jié)果。

然而，根據(jù)各種藥典(歐洲藥典Ph.Eur；美國藥典(USP)和日本藥典(JP或JPE))專門用于制藥制劑的已知的聚乙烯醇不能或只有在特定條件下才能通過壓力作用直接壓片。

就此而言的一個特別的問題在于，如何以簡單方式制備主要由作為活性成分賦形劑的相應(yīng)PVA組成的片劑，其中活性成分均勻分布。通常只有在較高比例的其它粘合劑(例如乳糖)和潤滑劑和可能的其它添加劑的存在下才能實現(xiàn)含PVA的制劑的可直接壓片性。通常在水溶液或醇溶液的存在下制備使用PVA作為活性成分載體的制劑。例如已知通過如下方式制備具有延長時間的活性成分釋放的相應(yīng)片劑：在濕法造粒之后在其它摻加劑的存在下壓制活性成分和PVA。濕法造粒的缺點在于，必須通過使用大量能量重新除去濕法造粒所需的溶劑。

本發(fā)明的目的

通過上述內(nèi)容可知，為了實現(xiàn)希望的緩釋效果，通常使用溶脹聚合物作為基質(zhì)，例如在胃和腸中潤濕之后活性成分以時間受控的方式通過擴(kuò)散過程和侵蝕過程從溶脹聚合物中釋放并且用于吸收。當(dāng)例如活性成分與通常用作緩釋聚合物的羥丙基甲基纖維素(HPMC)之間存在不相容反應(yīng)時或者當(dāng)所使用的HPMC類型顯示出不令人滿意的活性成分釋放特性時，通常使用聚乙烯醇(PVA)。

為了迅速開發(fā)具有緩釋效果的片劑，制劑研究員需要可直接壓制并且以時間受控的方式釋放活性成分的溶脹聚合物。然而已知的粉末狀PVA本身不可直接壓制，它們形成不能在制藥實踐中使用的具有不足硬度的片劑，因為它們例如具有不希望的破碎傾向或過高的磨損。

因此為了迅速開發(fā)所述基于聚乙烯醇的緩釋片劑，希望可直接壓制的聚乙烯醇賦形材料。所述賦形材料使得無需進(jìn)行為了使壓片混合物可壓制而通常必要的冗長和昂貴的造粒步驟。

因此本發(fā)明的目的是提供可直接壓制的緩釋基質(zhì)，所述緩釋基質(zhì)使得無需進(jìn)行耗時的造粒方法；即無需進(jìn)行例如由如下的步驟：使用造粒液體潤濕，在混合系統(tǒng)或流化床設(shè)備中機(jī)械混合，以及用于除去造粒液體的后干燥方法和篩選，因此可以節(jié)省時間和能量，并且節(jié)省特殊造粒設(shè)備中的昂貴和耗時的投資。本發(fā)明的目的還在于，提供基于主要由PVA組成的組合物的所述有利的可直接壓制的緩釋基質(zhì)。本發(fā)明的目的還在于，提供可以將PVA或市售PVA品質(zhì)轉(zhuǎn)化成可直接壓制的狀態(tài)的方法。

本發(fā)明的簡要描述

本發(fā)明的主題是可直接壓制的共混物，所述共混物包含細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)和細(xì)粒微晶纖維素(MCC)，通過所述共混物可以提供具有緩釋的活性成分釋放的可直接壓制的蓋倫組合物。優(yōu)選地，所述混合物為本發(fā)明的主題，其中所使用的細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)和細(xì)粒微晶纖維素(MCC)滿足藥典(Ph.Eur.、USP/NF和JPE)的要求。特別通過可直接壓制的共混物實現(xiàn)本發(fā)明的目的的解決方案，所述共混物包含平均粒度D_v50<100μm，優(yōu)選平均粒度D_v50<65μm，特別優(yōu)選平均粒度D_v50<20μm，特別是D_v50在1μm-20μm范圍內(nèi)的細(xì)粒微晶纖維素。

在根據(jù)本發(fā)明的具有改進(jìn)性能的可直接壓制的共混物中，所述細(xì)粒聚乙烯醇和細(xì)粒微晶纖維素基于重量以5:1至1:5的比例，優(yōu)選以2:1至1:2的比例，特別優(yōu)選以1:1的比例存在。

根據(jù)本發(fā)明，相應(yīng)的可直接壓制的組合物可以包含符合藥典Ph.Eur.、JPE和USP的18-88、26-88和40-88類型的細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)和品質(zhì)介于其間的所有細(xì)粒聚乙烯醇，以及符合JPE和Ph.Eur.的28-99類型的細(xì)粒聚乙烯醇。

特別通過可直接壓制的共混物實現(xiàn)本發(fā)明的目的的解決方案，所述共混物包含符合Ph.Eur.并且通過乙酸乙烯酯的聚合和之后的聚乙酸乙烯酯的部分或幾乎完全水解而獲得的細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)。特別合適地，所述細(xì)粒聚乙烯醇具有在20000和150000g/mol之間的平均相對分子量，并且具有在3-70mPa.s范圍內(nèi)(在20℃下,在4ige％的溶液中測得)的根據(jù)Ph.Eur.的粘度，并且具有不大于280mgKOH/g的酯值(水解度>72.2摩爾％)。

特別合適地，相應(yīng)的可直接壓制的共混物包含根據(jù)USP通過下式表征的作為水溶脹性樹脂的聚乙烯醇(PVA)

(C₂H₄O)_n

其中

n表示500至5000范圍內(nèi)的整數(shù)，

并且所述聚乙烯醇通過聚乙酸乙烯酯的85-89ige％的水解獲得。

此外，本發(fā)明的主題還有具有數(shù)小時的延長的活性成分釋放的含活性成分的片劑，更確切地說包含具有上述特征的細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)和細(xì)粒微晶纖維素(MCC)的共混物的片劑。

此外發(fā)現(xiàn)，基于片劑的總重量，以1-99重量％的量，優(yōu)選以5-95重量％的量，非常特別優(yōu)選以10-90重量％的量包含相應(yīng)的可直接壓制的共混物的含活性成分的片劑具有希望的延長的活性成分釋放。

有利地，在使用低壓力時，借助所述組合物已經(jīng)可以獲得具有特別高的片劑硬度的片劑，所述片劑在制備過程中出人意料地需要低的推出力，并且僅具有≤0.2重量％的低脆碎度。

在使用根據(jù)本發(fā)明的共混物時，通過施加10kN的壓力已經(jīng)可以獲得具有≥153N的片劑硬度和≤0.2重量％的脆碎度的片劑。在使用根據(jù)本發(fā)明的共混物時，通過以20kN的壓力壓制獲得具有≥289N的片劑硬度和≤0.1重量％的脆碎度的片劑。

使用所述共混物可以特別容易地制備具有延緩的活性成分釋放的片劑，所述片劑單獨或與其它活性成分組合地優(yōu)選包含BCS類別I的活性成分。然而，如果希望并且存在臨床需要，也可以通過根據(jù)本發(fā)明的方法將其它BCS類別的活性成分加工成具有緩釋的活性成分釋放的可直接壓制的劑型。

本發(fā)明的詳細(xì)描述

藥劑的充分療效通常取決于均勻劑量和每天需要多次給藥，從而可以避免不希望的副作用。然而在患者依從性方面，每天多次給藥是不希望的。因此為了給藥一定的活性成分，希望提供片劑制劑，通過所述片劑制劑在數(shù)小時內(nèi)緩慢地釋放活性成分，從而在定期服用時在一天內(nèi)建立基本上恒定的有效血液水平，但是一天僅需要服用一次。

取決于待使用的活性成分，各種組合物的需要不同。根據(jù)待使用的活性成分的化學(xué)和物理性能，需要使用其它活性成分賦形劑和壓片助劑，因為并非每種活性成分都與每種壓片助劑相容，或者由于化學(xué)和物理性能而不能彼此加工。

可以根據(jù)美國九十年代中期由Gordon Amidon研發(fā)的生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS)劃分活性成分的生物治療性，所述生物藥劑分類系統(tǒng)同時是US-FDA(食品和藥物管理局)指南以及歐洲藥品局指南的一部分，用于評價藥劑的生物等效性。

例如，BCS類別I的活性成分是具有高滲透能力的易溶性活性成分。其吸收僅受胃排空和腸排空的速度的控制。對于屬于該類別但是希望在一整天內(nèi)產(chǎn)生療效的活性成分，嘗試研發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)延緩且均勻的活性成分釋放的制劑。

生物藥劑分類系統(tǒng)(簡稱BCS，英文：Biopharmaceutics Classification System)描述了在口服藥物時起重要作用的關(guān)聯(lián)。所述系統(tǒng)基于G.Amidon和同事的1995年的論文。作者在該論文中描述了藥物的口服生物利用度主要受其溶解度、溶解速率以及通過生物膜的滲透性的影響(Amidon GL，Lennernas H，Shah VP；Crison JR.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug Classification:the correlation of in vitro product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm Res.1995；12:413.)。

對于BCS類別1的活性成分，溶解度和滲透性二者均是高的。

這意味著當(dāng)藥物的溶解度和滲透性較高時，可以假設(shè)吸收速率主要由胃排空和腸排空的速度決定。

自從2000年8月以來，美國藥劑審批機(jī)關(guān)FDA(食品和藥物管理局)的審批流程中開始使用BCS系統(tǒng)。在一定前提下，在申請審批成品藥劑時，當(dāng)使用BCS系統(tǒng)證實新的成品藥劑(FAM)和所述藥物的已經(jīng)審批的FAM肯定生物等效時，可以無需進(jìn)行生物利用度研究和生物等效性研究。之后可以申請放棄(英文：waiver)進(jìn)行昂貴并且在該情況下不必要的生物利用度研究的義務(wù)。為此，藥物在各種藥物形式中必須滿足與主要參數(shù)溶解度、滲透性和溶解速率相關(guān)的一定要求。

溶解度：

最高劑量的藥物必須完全溶解在最多250mL的pH值范圍在pH 1和pH 7.5之間的含水溶解介質(zhì)中。

滲透性：

當(dāng)至少90％的給藥劑量被人體吸收時，藥物則具有高滲透性。這必須通過合適的數(shù)據(jù)加以證明(例如質(zhì)量平衡研究)。

溶解速度：

藥物形式必須保證迅速的藥物釋放。這必須通過合適的體外釋放試驗(轉(zhuǎn)籃法或轉(zhuǎn)片法)加以證明。至少85％的相應(yīng)劑量必須在30分鐘內(nèi)在三種不同的釋放介質(zhì)(0.1NHCL、pH 4.5緩沖液和pH 6.8緩沖液)中釋放。

如上所述，本發(fā)明的目標(biāo)是提供在數(shù)小時內(nèi)均勻的易溶性活性成分。出人意料地通過使用聚合的活性成分賦形劑實現(xiàn)了所述問題的解決方案，其中聚合的活性成分賦形劑在生理液體(例如唾液或胃液和腸液)的存在下緩慢地形成凝膠并且從片劑基質(zhì)中受控地通過擴(kuò)散緩慢釋放活性成分。

聚乙烯醇(PVA)適合于該目的，聚乙烯醇作為合成聚合物為水溶脹性樹脂并且具有出色的成膜性能和乳化性能，并且在水溶液中形成凝膠。PVA根據(jù)USP通過下式表征

(C₂H₄O)_n

其中

n表示500至5 000范圍內(nèi)的整數(shù)。根據(jù)聚合物的分子尺寸及其化學(xué)組成，其性能(特別是關(guān)于水溶性以及可壓片性)大幅變化。PVA由聚乙酸乙烯酯制成，其中乙酸酯基團(tuán)部分或完全水解從而獲得醇基團(tuán)。隨著水解度的增加，聚合物在含水介質(zhì)中的溶解度增加，但是聚合物的結(jié)晶度和熔點也增加。此外，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度也依據(jù)水解度而變化。

例如，38％水解的材料不具有熔點，但是具有約48℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，相反75％水解的材料具有約178℃的熔點，88％水解的材料具有約196℃的熔點，并且99％水解的材料具有約220℃的熔點，但是其中聚合物傾向于在高于200℃的溫度下迅速分解。

為了制備根據(jù)本發(fā)明的組合物，可以使用18-88、26-88和40-88型聚乙烯醇(PVA)和品質(zhì)介于其間的所有聚乙烯醇，包括根據(jù)JPE和Ph.Eur.的28-99型聚乙烯醇。

盡管聚乙烯醇溶于水，但除了少數(shù)溶劑之外(例如以低溶解度溶于乙醇)其幾乎不溶于幾乎所有有機(jī)溶劑。聚合物的所述性能使得非常難以制備包含高比例PVA并且可直接壓片的片劑制劑。

為了用在制藥制劑中，根據(jù)各種藥典列舉了具有不同水解度的聚乙烯醇。

歐洲藥典規(guī)定，用在制藥制劑中的經(jīng)審批的聚乙烯醇必須具有不大于280的酯值和在20000和150000之間的平均相對分子量。水解百分比(H)可以通過如下方程計算：

H＝((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100，

其中EV對應(yīng)于聚合物的酯值。酯值表示皂化1g樣品中的酯所需的氫氧化鉀量的單位為mg的數(shù)據(jù)。酯值通過皂化值和酸值的差值計算。

因此根據(jù)歐洲藥典的專題論文，僅可使用水解百分比大于72.2％的PVA聚合物。

根據(jù)美國藥典，適合用在制藥劑型中的聚乙烯醇必須具有在85和89％之間的水解度百分比和500至5000的聚合度。聚合度(DM)通過如下方程計算：

DM＝(摩爾質(zhì)量)/((86)-(0.42(水解度)))

根據(jù)歐洲藥典專題論文可以用在制藥制劑中的PVA為水解度在72.2％和90％之間的PVA，因此包括根據(jù)Ph.Eur.的PVA(水解度大于72.2％但是小于90％)和根據(jù)USP的PVA(水解度在85-89％之間)。這些PVA品質(zhì)具有14000g/mol至250000g/mol范圍內(nèi)的分子量。

目前通過試驗發(fā)現(xiàn)，對于片劑制劑的易加工性，不僅所使用的聚乙烯醇的水解度和因此結(jié)晶度起作用，而且所使用的市售PVA品質(zhì)的物理性能和外觀形式也起作用。

如上所述，具有相應(yīng)的高水解度的聚乙烯醇只有在特定條件下才能直接壓片，即其必須預(yù)先進(jìn)行造粒步驟或者所使用的PVA必須與其它壓片助劑和易壓縮粘合劑混合，使得在整體組合物中的聚乙烯醇的比例降低。

目前通過試驗出人意料地發(fā)現(xiàn)，特別細(xì)粒的聚乙烯醇可以實現(xiàn)直接壓片性。當(dāng)對用于制藥制劑的合適的聚乙烯醇進(jìn)行研磨和篩選時，可以獲得相應(yīng)的細(xì)粒聚乙烯醇。

通過這種方式可以制備包含PVA粉末的可直接壓片的混合物，其中可以出人意料高地設(shè)定PVA含量。

進(jìn)行的試驗已表明，通過以合適的方式與其它聚合物助劑組合，這樣預(yù)處理的聚乙烯醇的壓片性可以得到進(jìn)一步改進(jìn)。亦即，經(jīng)研磨的細(xì)粒粉末可以隨后與其它合適的聚合物助劑組合，由此進(jìn)一步改進(jìn)所獲得的共混物的壓制性。

在此發(fā)現(xiàn)，當(dāng)經(jīng)研磨的細(xì)粒聚乙烯與微晶纖維素混合時，獲得壓片性特別好的組合。為此可以使用被證明用于制藥制劑的市售微晶纖維素，例如JRS Pharma的102和類型以及FMCBiopolymer的PH 102類型。特別地，當(dāng)所使用的微晶纖維素特別細(xì)粒時，顯示出共混物的明顯改進(jìn)的壓制性。

對于可直接壓制的緩釋片劑的開發(fā)來說這是特別重要的，因為制劑研究員始終需要“更好的助劑”，即具有進(jìn)一步改進(jìn)的壓制性的基質(zhì)。其原因在于，尋求的是能夠在直接壓片過程中加工可壓制性極差的API，然而使用具有低壓制性的DC材料不能實現(xiàn)這一目的。

此外在使用具有改進(jìn)的壓制性的可直接壓制的壓片基質(zhì)時，可以減少其用量，從而可以制備具有更小重量和減小尺寸的片劑，其中獲得的片劑也具有極好的片劑硬度(所謂的“稀釋效應(yīng)”)。對于所謂的“高劑量”緩釋片劑來說，這些性能是特別引人注意的，因為減小的片劑尺寸改善了患者的吞咽，因此保證了依從性和由此的治療效果。

通過測試經(jīng)研磨PVA類型與各種微晶纖維素(MCC)的壓片性的試驗出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以根據(jù)所使用的MCC類型降低或提高壓制性。特別地，相比于其它MCC類型，類型Avicel PH105、Vivapur 101和Avicel PH101在相同的壓力下實現(xiàn)片劑硬度的明顯升高。這些MCC類型的詳細(xì)研究表明，其與其它類型的區(qū)別在于其粒度。MCC的粒度D_v50優(yōu)選在17-67μm的范圍內(nèi)。已經(jīng)顯示，MCC粒度越精細(xì)，與細(xì)粒PVA組合實現(xiàn)的片劑硬度越好。因此優(yōu)選地，用于制備根據(jù)本發(fā)明的共混物的MCC類型的粒度(以D_v50的形式通過激光衍射測得)盡可能地小于100μm，特別優(yōu)選平均粒度小于70μm，特別優(yōu)選小于20μm。相反在使用“粗?！?高達(dá)100μm，特別是高達(dá)180μm)時，片劑硬度明顯降低。

就此而言特別出人意料地發(fā)現(xiàn)，正如本研究表明，非常明顯只有所述MCC適合實現(xiàn)改進(jìn)的可直接壓制的性能；其它常規(guī)促進(jìn)直接壓制的賦形劑，例如可直接壓制的磷酸氫鈣(包括本身極易直接壓片的(日本Fuji Cemical Industry))、可直接壓制的山梨醇(例如Sl 400，德國Merck KGaA)、可直接壓制的甘露醇(例如M200，德國Merck KGaA)或可直接壓制的淀粉(例如淀粉1500，英國Colorcon Limited)在與PVA組合時不顯示該作用并且不能與PVA形成可直接壓制的粉末混合物。

通過所述出人意料發(fā)現(xiàn)的效果，制劑研究員目前可以提供用于制備片劑的主要由PVA和細(xì)粒微晶纖維素組成并且可直接壓制的預(yù)混物，這加速了新的片劑制劑的研發(fā)過程。

由于在直接壓制基質(zhì)中在相同PVA/MCC比例下片劑硬度得到改進(jìn)，制劑研究員目前能夠?qū)⑵癫荒軌褐苹驂褐菩圆畹幕钚猿煞洲D(zhuǎn)化成緩釋片劑。此外，制劑研究員目前還能夠?qū)⒏邉┝緼PI轉(zhuǎn)化成具有無問題地吞咽尺寸的“患者友好”的緩釋片劑。此外對于相同的PVA量，目前能夠根據(jù)需要減少微晶纖維素的量，因此減小片劑重量和片劑尺寸而PVA的緩釋效果不會改變。相比于基于粗粒MCC類型的對比材料，這些材料造成更好的所謂的“稀釋”效應(yīng)。

微晶纖維素(MCC)為制備藥劑的最重要的壓片助劑并且優(yōu)選用作活性成分賦形劑，并且是幾乎所有類型的口服劑型(例如片劑、膠囊、袋劑、顆粒等)的重要組分。具有通式(C₆H₁₀O₅)_n的微晶纖維素(MCC)在純凈形式下為白色可自由流動的粉末狀纖維素，并且可以以不同粒度市售獲得。在制藥品質(zhì)下，其滿足USP標(biāo)準(zhǔn)。微晶纖維素特別充當(dāng)減少卡路里的食品(例如沙拉醬、甜點和冰淇淋)的不可消化且不可吸收的纖維，充當(dāng)隔離劑或賦形劑物質(zhì)。如上所述，微晶纖維素在藥劑中充當(dāng)用于制備片劑的粘合劑或賦形劑物質(zhì)。在本文中，微晶纖維素被證明特別適合直接壓片并且導(dǎo)致對于合適的制劑具有短分解時間的硬質(zhì)片劑。

MCC由木質(zhì)植物部分獲得(并非來自廢紙)。在此，使用稀鹽酸在超過100℃的溫度下使植物纖維素不含非結(jié)晶的纖維素部分。亦即，能夠通過高純度纖維素的部分水解和之后的純化和干燥獲得制藥品質(zhì)的MCC。在水解之后可以任選進(jìn)行羧化，從而改進(jìn)親水性能。

MCC不溶于水、醇和有機(jī)溶劑。MCC在水中形成由大量不溶微晶組成的三維基質(zhì)，所述微晶形成穩(wěn)定的觸變凝膠。即使在由溫度造成的相態(tài)變化時(例如在轉(zhuǎn)變成凍結(jié)狀態(tài)時或者在加熱至較高溫時)，MCC仍然保持其有利性能，使得MCC非常適合用于進(jìn)一步加工的成品混合物。

被證明適合實現(xiàn)足夠片劑硬度的MCC是平均粒度D_v50(以D_v50的形式通過激光衍射測得)盡可能小于100μm，優(yōu)選小于70μm，特別優(yōu)選D_v50在17-67μm范圍內(nèi)，特別優(yōu)選小于20μm的市售類型。在此，所述細(xì)粒MCC類型優(yōu)選具有在0.20至0.35g/cm³范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.20至0.31g/cm³范圍內(nèi)的堆積密度。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)并且有資格用在制藥制劑中的合適的市售MCC品質(zhì)例如為Vivapur 101(在空氣流中干燥，通過激光衍射確定的平均粒度D_v50為65μm，堆積密度0.26-0.31g/cm³)、Avicel PH 101(平均粒度為50μm，堆積密度0.26-0.31g/cm³)以及Avicel PH 105(噴霧干燥，通過激光衍射確定的平均粒度D_v50為20μm，堆積密度0.20-0.30g/cm³)。

然而根據(jù)本文描述的發(fā)明也可以使用本文未提及的滿足本文描述的要求的其它市售產(chǎn)品。

特別出人意料的是，通過組合合適的微晶纖維素與各種PVA品質(zhì)(特別是具有不同粘度的PVA)，獲得可直接壓制的混合物，所述混合物根據(jù)需要主要由PVA組成，任選也可以由相同比例的PVA和微晶纖維素組成。當(dāng)希望時，也可以使用細(xì)粒微晶纖維素的比例高于細(xì)粒聚乙烯醇的比例的混合物。

被證明特別有利的是，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，所述細(xì)粒聚乙烯醇和細(xì)粒微晶纖維素的基于重量的比例在5:1至1:5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2:1至1:2的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選1:1。所述共混物被證明特別適合制備具有延緩的活性成分釋放的片劑。在密切混合之后，本文發(fā)現(xiàn)的PVA和MCC的共混物具有0.38-0.48g/ml范圍內(nèi)的堆積密度和0.53-0.65g/ml范圍內(nèi)的夯實密度。

由于細(xì)粒聚乙烯醇和細(xì)粒微晶纖維素的組合的所述有利性能，制劑研究員在制藥工業(yè)以及食品工業(yè)或其它技術(shù)領(lǐng)域中獲得材料，所述材料顯著簡化了具有延長的活性成分釋放的固體壓制劑型的研發(fā)工作。制劑研究員只需要混合待緩釋的活性成分和根據(jù)本發(fā)明的PVA-MCC組合，任選加入一些助劑(特別是潤滑劑)然后在壓片機(jī)上壓制所述混合物。由于所述基質(zhì)的特別好的壓片性能，也能夠開發(fā)具有活性成分的緩釋片劑，所述緩釋片劑本身實際上不適合直接壓制并且必須在以常規(guī)方式進(jìn)行的工藝中預(yù)先造粒。PVA-MCC基質(zhì)的使用節(jié)省了研發(fā)時間和設(shè)備投資，并且導(dǎo)致在研發(fā)和生產(chǎn)中的改進(jìn)的過程可靠性。

在壓片過程中，在使用根據(jù)本發(fā)明的共混物時，一個有利的副作用在于，根據(jù)本發(fā)明的混合物導(dǎo)致相對低的推出力，由此相比于壓片中通常使用的量，能夠使用明顯更少量的潤滑劑進(jìn)行加工。因此代替通常使用的1％的硬脂酸鎂的加入量，只需要約四分之一的量，任選地甚至需要更少的量。在特定條件下還可以完全無需加入所述潤滑劑。這造成顆粒間結(jié)合力的額外改進(jìn)，即在相同的壓力下獲得更硬的片劑，其中可以實現(xiàn)可重現(xiàn)的活性成分釋放?？芍噩F(xiàn)的活性成分釋放的原因在于，釋放基本上受PVA含量的控制，加入更少的疏水性硬脂酸鎂僅對釋放行為產(chǎn)生輕微影響。

本發(fā)明還涉及用于影響僅具有低壓制性的細(xì)粒PVA品質(zhì)(特別是經(jīng)研磨PVA)的壓片性能的方法。通過試驗發(fā)現(xiàn)，細(xì)粒PVA通過與細(xì)粒MCC組合可以轉(zhuǎn)變成可直接壓制的形式。

細(xì)粒PVA特別適合用作緩釋基質(zhì)，因為其通常極易使用從而制備具有待緩釋的活性成分的均勻混合物。為了在每個單獨片劑中始終獲得相同的活性成分量，均勻混合物對于單次劑量精確度含量均勻度摂來說具有重要意義。

此外具有細(xì)粒PVA品質(zhì)的這種類型的制劑的優(yōu)點在于，細(xì)PVA顆粒的較大表面造成在胃腸道中潤濕之后形成均勻的凝膠層，當(dāng)患者服用片劑時這造成活性成分以可重現(xiàn)的并且還任選延長擴(kuò)散通過凝膠。

工序

為了制備根據(jù)本發(fā)明的共混物，使經(jīng)研磨的細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)與所選擇的細(xì)粒微晶纖維素(MCC)密切混合并且轉(zhuǎn)化成共混物，所述共混物出色地適合作為可直接壓制的壓片基質(zhì)。這是特別出人意料的，因為這樣的PVA與市面上的其它(本身也極易壓制的)可直接壓片的助劑的摻合物不能與粉末狀PVA(特別地也不能與任意微晶纖維素)顯示出所述直接壓制效果。只有當(dāng)組合細(xì)粒PVA和特別細(xì)粒的微晶纖維素時，才能形成可直接壓制的共混物。

有利地，使用根據(jù)本發(fā)明的細(xì)粒共混物可以將壓制性較差的活性成分轉(zhuǎn)化成制劑，所述制劑可以非常容易地壓制成片劑而無需其它預(yù)處理。通過所制備的包含相應(yīng)共混物作為活性成分賦形劑的片劑還顯示，這樣制備的片劑可以在極長的時間內(nèi)以受控方式釋放活性成分。取決于所使用的活性成分和細(xì)粒聚乙烯醇與微晶纖維素的混合比例，相應(yīng)的含活性成分的片劑顯示出至少2小時，優(yōu)選超過至少6小時，特別優(yōu)選至少8小時，特別優(yōu)選至少10小時的延緩的活性成分釋放，非常特別優(yōu)選長達(dá)12小時的活性成分釋放。

由于關(guān)于片劑制劑的制備并沒有以結(jié)合方式定義術(shù)語“可直接壓制”，在本說明書中使用市面上的極易壓制的甘露醇(M 200(甘露醇)，適合用作賦形劑exp Ph.Eur，BP，JP，USP，E 421，貨號1.00419，Merck KGaA，達(dá)姆施塔特，德國)的壓制行為作為對比標(biāo)準(zhǔn)。目的是特別使包含更大量細(xì)粒PVA結(jié)合細(xì)粒微晶纖維素的可直接壓制的共混物在壓制性方面盡可能地接近M 200的行為。

通過進(jìn)行的試驗發(fā)現(xiàn)，基于片劑的總重量，以共混物的形式以1-99重量％的量，優(yōu)選以5-95重量％的量，非常特別優(yōu)選以10-90重量％的量包含根據(jù)本發(fā)明的組合物的含活性成分的片劑具有希望的特別好的壓制性。有利地，在使用低壓力時，通過這樣的組合物正如希望的已經(jīng)可以獲得具有特別高的片劑硬度的片劑，所述片劑在制備過程中出人意料地需要低的推出力。在使用20kN的壓力時已經(jīng)可以獲得具有高達(dá)462N的片劑硬度的片劑，所述片劑僅需要小于60N的推出力。此外正如通過合適的試驗表明，所述片劑僅具有低的脆碎度。

因此，通過本發(fā)明提供可直接壓制的組合物的制備方法，所述組合物具有延長的活性成分釋放和特別好的壓制性，由此制備細(xì)粒微晶纖維素(MCC)和細(xì)粒聚乙烯醇(PVA)的共混物，其中將聚乙烯醇研磨成平均粒度D_v50在50至260μm范圍內(nèi)、堆積密度在0.55至0.62g/ml范圍內(nèi)并且休止角在35至38°范圍內(nèi)的細(xì)粒粉末并且通過800μm的篩進(jìn)行篩選，并且使所獲得的粉末與細(xì)粒微晶纖維素(MCC)混合，所述細(xì)粒微晶纖維素具有<100μm范圍內(nèi)的平均粒度D_v50，優(yōu)選D_V50<70μm的平均粒度，特別優(yōu)選17至67μm范圍內(nèi)的平均粒度D_v50，特別是17μm-20μm范圍內(nèi)的D_v50，并且具有0.20至0.35g/cm³范圍內(nèi)，優(yōu)選0.20至0.31g/cm³范圍內(nèi)的堆積密度。通過這種方式獲得可直接壓制的共混物，所述共混物根據(jù)需要可以與不同的活性成分混合并且壓制成具有延緩的活性成分釋放的片劑。

下文給出的實施例公開了用于制備根據(jù)本發(fā)明的PVA-MCC共混物的方法和條件。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員不言而喻的是，除了本文描述的方法之外，還可以使用其它方法來研磨和混合起始物質(zhì)。

相比于通過細(xì)粒PVA與其它(也特別適合壓片的)賦形物質(zhì)的組合獲得的不足的壓制性，通過實施例可知PVA-MCC組合的特別的優(yōu)點。

在摻合根據(jù)本發(fā)明的細(xì)粒PVA-MCC基質(zhì)和本身差壓制性的粉末狀抗壞血酸并且加入非常少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑時，可以通過簡單的直接壓片獲得具有足夠硬度和低機(jī)械磨損的片劑，所述片劑可以無問題地進(jìn)行進(jìn)一步處理，例如裝入泡罩包裝或者被患者從推擠式包裝中無損壞的取出。相應(yīng)的含活性成分的片劑表明，可以保證在數(shù)小時內(nèi)從所述PVA-MCC基質(zhì)片劑中延長地釋放活性成分。

附圖列表：

在附圖中，圖1至4以圖表方式顯示了試驗結(jié)果用于進(jìn)行說明：

圖1：壓力-片劑硬度特性(得自表1b)

圖2：壓力-片劑硬度特性(得自表2b)

圖3：壓力-片劑硬度特性(得自表3b)

圖4：壓力-片劑硬度特性(得自表4b)

實施例

本說明書使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠全面地實施本發(fā)明。雖然沒有其它論述，因此假設(shè)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在最寬的范圍內(nèi)利用上述說明。

當(dāng)描述不清楚時，不言而喻應(yīng)當(dāng)參見所引用的出版物和專利文獻(xiàn)。因此這些文獻(xiàn)被視為是本說明書的公開的一部分。

為了便于理解和說明本發(fā)明，下文給出實施例，所述實施例落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實施例也用于說明可能的變體形式。然而由于所描述的發(fā)明原理的普遍適用性，實施例不用于縮小本申請的保護(hù)范圍。

此外，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員不言而喻的是，在給出的實施例和其它說明中，組合物中包含的組分的量始終合計100重量％或100摩爾％，以整個組合物計，即使當(dāng)通過給出的百分比范圍得出更高的值時也不能超過100重量％或100摩爾％。如果沒有另外聲明，百分比數(shù)據(jù)為重量％或摩爾％，除了以體積數(shù)據(jù)給出的比例之外。

在實施例和說明書以及權(quán)利要求書中給出的溫度以℃表示。

各個實施例中給出了根據(jù)本發(fā)明的特定PVA-MCC組合的制備條件。非常特別合適的是FMC Biopolymer公司的MCC類型Avicel PH 105(實施例A1-A4)和Avicel PH101(實施例C1-C4)以及JRS Pharma公司的Vivapur 101類型(實施例B1-B4)。在使用相當(dāng)?shù)膲毫r通過這些材料獲得最硬的片劑，即這些特定組合顯示出最佳的“稀釋”潛力。

所使用的材料的表征

1.所使用的PVA類型及其性能：

1.1待研磨原料

1.1.1.PVA 4-88，聚乙烯醇4-88，適用于賦形劑exp Ph.Eur.，USP，JPE，貨號1.41350，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

1.1.2.PVA 18-88，聚乙烯醇18-88，適用于賦形劑exp Ph.Eur.，USP，JPE，貨號1.41355，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

1.1.3.PVA 26-88，聚乙烯醇26-88，適用于賦形劑exp Ph.Eur.，USP，JPE，貨號1.41352，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

1.1.4.PVA 40-88，聚乙烯醇40-88，適用于賦形劑exp Ph.Eur.，USP，JPE，貨號1.41353，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

1.1.5.PVA 28-99，聚乙烯醇28-99，適用于賦形劑exp JPE，貨號1.41356，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

這些PVA類型以數(shù)毫米大的粗顆粒的形式存在，其在所述形式下不能用作可直接壓制的壓片基質(zhì)。

大顆粒不允許可重現(xiàn)地填充沖模，因此在(循環(huán))壓片機(jī)的高旋轉(zhuǎn)速度下也不允許恒定的片劑重量。此外只有細(xì)粒PVA可以保證活性成分的均勻分布而不會出現(xiàn)在片劑中的分離效應(yīng)。為了保證生產(chǎn)的每個片劑中的活性成分的單劑量精確度(含量均勻度)，這是必不可少的。此外，只有通過細(xì)粒PVA才可以保證對于可重現(xiàn)緩釋來說必不可少的整個片劑本體中的均勻的凝膠形成。

出于這些原因，在用作可直接壓制的緩釋基質(zhì)之前，對上述粗粒PVA類型必須進(jìn)行粉碎，即研磨。

1.2經(jīng)研磨PVA類型

1.2.1.經(jīng)研磨PVA 4-88，獲自聚乙烯醇4-88，貨號1.41350

1.2.2.經(jīng)研磨PVA 18-88，獲自聚乙烯醇18-88，貨號1.41355

1.2.3.經(jīng)研磨PVA 26-88，獲自聚乙烯醇26-88，貨號1.41352

1.2.4.經(jīng)研磨PVA 40-88，獲自聚乙烯醇40-88，貨號1.41353

1.2.5.經(jīng)研磨PVA 28-99，獲自聚乙烯醇28-99，貨號1.41356

研磨：

在德國奧格斯堡公司Hosokawa Alpine的200AS型Aeroplex螺旋噴射磨機(jī)上使用液氮以低溫研磨的方式在0℃至負(fù)30℃下進(jìn)行對PVA類型的研磨。所得的經(jīng)研磨PVA類型的產(chǎn)品性能(特別是粉末特征值例如堆積密度、夯實密度、休止角、BET表面積、BET孔體積以及粒度分布)列于下表：

堆積密度、夯實密度、休止角、BET表面積、BET孔體積：

(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過激光衍射使用干式分散(1bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過激光衍射使用干式分散(2bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過激光衍射使用干式分散(3bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過激光衍射使用濕式分散(在稀液硅油中)確定粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過塔式篩分確定粒度分布：

單位為重量百分比(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

2.用于制備具有聚乙烯醇(經(jīng)研磨)的摻合物的微晶纖維素(MCC)

2.1PH 101，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，美國FMC BioPolymer

2.2PH 102，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，美國FMC BioPolymer

2.3PH 102SCG，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，美國FMCBioPolymer

2.4PH 105，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，美國FMC BioPolymer

2.5類型12，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.6類型101，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.7類型102Premium，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.8類型200，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.990M，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.10LP 200，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，德國羅森貝格JRS Pharma

2.11M 302，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，BP，USP，臺灣MingtaiChemicalCo.Ltd.，

通過激光衍射使用干式分散(1bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

通過激光衍射使用干式分散(2bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

通過激光衍射使用干式分散(3bar背壓)確定的粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

*經(jīng)研磨PVA

通過激光衍射使用濕式分散(在稀液硅油中)確定粒度分布：

單位為μm(測量方法的細(xì)節(jié)參見如下方法)

2.其余材料

由于并沒有以結(jié)合方式定義術(shù)語“可直接壓制”，使用市面上的極易壓制的甘露醇的壓制行為作為標(biāo)準(zhǔn)：

M 200(甘露醇)，適合用作賦形劑exp Ph.Eur.，BP，JP，USP，E 421，貨號1.00419，德國達(dá)姆施塔特Merck KGaA

目的是特別使可直接壓制的PVA的壓制性盡可能地接近M 200的行為。

用于表征物質(zhì)性能的設(shè)備/方法

1.堆積密度：根據(jù)DIN EN ISO 60：1999(德國版本)

-數(shù)據(jù)單位為“g/ml”

2.夯實密度：根據(jù)DIN EN ISO 787-11：1995(德國版本)

-數(shù)據(jù)單位為“g/ml”

3.休止角：根據(jù)DIN ISO 4324：1983(德國版本)

-數(shù)據(jù)單位為“度”

4.根據(jù)BET確定的表面積：根據(jù)S.Brunauer等人的文獻(xiàn)“BET Surface Area by Nitrogen Absorption”(Journal of American Chemical Society，60，9，1983)的評估和程序，設(shè)備：Micromeritics Instrument Corporation公司(美國)的ASAP 2420；氮氣；樣品重量：約3,0000g；加熱：50℃(5h)；加熱速率3K/min；通過三次確定得到算術(shù)平均數(shù)據(jù)

5.通過激光衍射使用干式分散確定粒度：具有分散單元Scirocco 2000的Mastersizer 2000(英國Malvern Instruments Ltd.公司)，在1、2和3bar的背壓下確定；Fraunhofer評估；分散劑RI：1.000，遮蔽極限：0.1-10.0％，托盤類型：一般目的，背景時間：7500毫秒，測量時間：7500毫秒，根據(jù)ISO 13320-1的程序以及來自設(shè)備生產(chǎn)商的技術(shù)手冊和說明書的信息；數(shù)據(jù)單位為體積％

6.通過激光衍射使用濕式分散確定粒度：具有濕式分散單元Hydro 2000SM的Mastersizer 2000(英國Malvern Instruments Ltd.公司)；分散介質(zhì)：稀液硅油(生產(chǎn)商：德國Evonic Goldschmidt GmbH；生產(chǎn)商名稱：Tegiloxan3，生產(chǎn)商貨號：9000305)；分散劑RI：1.403；攪拌速度：2500rpm；托盤類型：一般目的；背景時間：7500毫秒；測量時間：7500毫秒，遮蔽極限：7.0-13.0％；根據(jù)ISO 13320-1的程序以及來自設(shè)備生產(chǎn)商的技術(shù)手冊和說明書的信息；數(shù)據(jù)單位為體積％

工序：用稀液硅油填充懸浮室，按份加入樣品直至達(dá)到目標(biāo)遮蔽范圍(7.0-13.0％)，并且在2分鐘的等待時間之后開始測量。

7.通過干式篩選經(jīng)由篩選塔確定粒度：Retsch AS 200對照，Retsch公司(德國)；物質(zhì)量：約110.00g；篩選時間：30分鐘；振幅強(qiáng)度：1mm；間隔：5秒；根據(jù)DIN ISO 3310的具有金屬絲織物的分析篩；網(wǎng)孔寬度(單位μm)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32；表格中的每個篩選粒度級的分布量的單位為“樣品重量的重量％”

8.以如下方式進(jìn)行壓片試驗：

具有根據(jù)試驗部分給出的組成的混合物在封閉的不銹鋼容器(容積：約2L，高度：約19.5cm，外部直徑：約12cm)中在實驗室滾筒混合器(瑞士Turbula T2A，Willy A.Bachofen公司)中混合5分鐘。

作為硬脂酸鎂，使用通過250μm篩的Parteck LUB MST(植物性硬脂酸鎂)EMPROVE exp Ph.Eur.，BP，JP，NF，F(xiàn)CC貨號1.00663(德國MerckKGaA)。

在具有評估系統(tǒng)Catman 5.0(德國Hottinger Baldwin Messtechnik–HBM公司)的儀表化偏心壓片機(jī)Korsch EK 0-DMS(德國Korsch公司)上壓制成500mg片劑(11mm沖模，圓形，平面，具有棱邊)。

根據(jù)試驗的壓力(標(biāo)稱設(shè)置：～5、～10、～20和～30kN；有效測得的實際值在實施例中給出)，制備至少100個片劑從而評估壓制數(shù)據(jù)并且確定蓋倫特征值。

片劑硬度、直徑和高度：Erweka Multicheck 5.1(德國Erweka公司)；對于每個壓力分別由20次片劑測量獲得的平均數(shù)據(jù)(算術(shù)平均值)。在制備片劑一天之后進(jìn)行測量。

片劑磨損：脆碎度試驗設(shè)備TA420(德國Erweka公司)；根據(jù)Ph.Eur.第7版“von nicht ü berzogenen Tabletten”的設(shè)備參數(shù)和測量程序。在制備片劑一天之后進(jìn)行測量。

片劑質(zhì)量：稱重20個片劑/壓力獲得平均值(算數(shù)平均值)：具有天平Sartorius CPA 64(德國Sartorius公司)的Multicheck 5.1(德國Erweka公司)。在制備片劑一天之后進(jìn)行測量。

試驗結(jié)果

通過試驗發(fā)現(xiàn)，特別地只有具有三種特定的微晶纖維素(MCC)的共混物才能實現(xiàn)良好的壓制性。

通過試驗還發(fā)現(xiàn)，顯然并非所有市售獲得的MCC類型在與經(jīng)研磨PVA的共混物中顯示出壓制性的改進(jìn)。

由于沒有以結(jié)合方式定義術(shù)語“可直接壓制”，使用市面上的極易壓制的甘露醇(M 200(甘露醇)，適合用作賦形劑exp Ph.Eur.，BP，JP，USP，E 421，貨號100419，Merck KGaA，達(dá)姆施塔特，德國)的壓制行為作為標(biāo)準(zhǔn)。目的是特別使可直接壓制的PVA(以共混物的形式)在壓制性方面盡可能地接近M 200的行為。通過試驗發(fā)現(xiàn)，基于經(jīng)研磨的細(xì)粒聚乙烯醇和細(xì)粒微晶纖維素(例如市售獲得的產(chǎn)物Avicel PH 105(實施例A1-A4)、Vivapur 101(實施例B1-B4)和Avicel PH101(實施例C1-C4))的共混物具有非常特別良好的壓制性。相比于被視為特別容易直接壓制的M200的壓制性，這些壓制性相當(dāng)或甚至明顯更好。

這些特定的PVA-MCC共混物因此特別適合作為基質(zhì)從而與差壓制性的活性成分組合在直接壓片中配制緩釋片劑。

步驟：

1a.

制備由市面上的各種微晶纖維素和經(jīng)研磨PVA類型4-88的摻合物

1b.

壓制所述摻合物(加入0.25重量％的LUB MST)并且關(guān)于參數(shù)片劑硬度、片劑質(zhì)量、片劑高度、片劑磨損以及必要推出力進(jìn)行片劑表征

2a.

制備由市面上的各種微晶纖維素和經(jīng)研磨PVA類型18-88的摻合物

2b.

壓制所述摻合物(加入0.25重量％的LUB MST)并且關(guān)于參數(shù)片劑硬度、片劑質(zhì)量、片劑高度、片劑磨損以及必要推出力進(jìn)行片劑表征

3a.

制備由市面上的各種微晶纖維素和經(jīng)研磨PVA類型26-88的摻合物

3b.

壓制所述摻合物(加入0.25重量％的LUB MST)并且關(guān)于參數(shù)片劑硬度、片劑質(zhì)量、片劑高度、片劑磨損以及必要推出力進(jìn)行片劑表征

4a.

制備由市面上的各種微晶纖維素和經(jīng)研磨PVA類型40-88的摻合物

4b.

壓制所述摻合物(加入0.25重量％的LUB MST)并且關(guān)于參數(shù)片劑硬度、片劑質(zhì)量、片劑高度、片劑磨損以及必要推出力進(jìn)行片劑表征

A)試驗結(jié)果：

1a.可直接壓制的賦形物質(zhì)與經(jīng)研磨PVA類型4-88的摻合物的制備

一般說明：使經(jīng)研磨PVA 4-88穿過800μm的手篩從而除去可能的粗粒和團(tuán)塊。稱重300g篩選的物料并且將其置入2L渦流混合容器，加入300g相應(yīng)的表1a的微晶纖維素并且在渦流混合器T2A中混合5分鐘。

表1a：經(jīng)研磨PVA 4-88與微晶纖維素的共混物的組成

*：經(jīng)研磨PVA

1b.壓制摻合物并且進(jìn)行片劑表征

一般說明：在渦流混合容器中分別使498.75g如上制得的實施例A1-C1或?qū)Ρ壤鼶1-G1的共混物與1.25g硬脂酸鎂混合，在渦流混合器T2A中再混合5分鐘并且在偏心壓機(jī)Korsch EK 0-DMS上壓片。

將1％LUB MST摻合的M200充當(dāng)對比樣。備注：由于所得的極高推出力，因此在使用少量硬脂酸鎂的情況下不能壓制M200。

表1b：經(jīng)研磨PVA 4-88與微晶纖維素的共混物的壓片數(shù)據(jù)

說明：

A：壓力[kN]

B：1天之后的片劑硬度[N]

C：片劑質(zhì)量[mg]

D：片劑高度[mm]

E：磨損[％]

F：推出力(N)

圖1中以圖表方式顯示了明顯不同的壓力-片劑硬度特性用于進(jìn)行更好的說明。

2a.可直接壓制的賦形物質(zhì)與經(jīng)研磨PVA類型18-88的摻合物的制備

一般說明：使經(jīng)研磨PVA 18-88穿過800μm的手篩從而除去可能的粗粒和團(tuán)塊。稱重300g篩選的物料并且將其置入2L渦流混合容器，加入300g相應(yīng)的表2a的微晶纖維素并且在渦流混合器T2A中混合5分鐘。

表2a：經(jīng)研磨PVA 18-88與微晶纖維素的共混物的組成

*：經(jīng)研磨PVA

2b.摻合物的壓制和片劑表征

一般說明：

在渦流混合容器中分別使498.75g如上制得的實施例A2-C2或?qū)Ρ壤鼶2-G2的共混物與1.25g硬脂酸鎂混合，在渦流混合器T2A中再混合5分鐘并且在偏心壓機(jī)Korsch EK 0-DMS上壓片。

將1％LUB MST摻合的M200充當(dāng)對比樣。備注：由于所得的極高推出力，因此在使用少量硬脂酸鎂的情況下不能壓制M200。

表2b：經(jīng)研磨PVA 18-88與微晶纖維素的共混物的壓片數(shù)據(jù)

說明：

A：壓力[kN]

B：1天之后的片劑硬度[N]

C：片劑質(zhì)量[mg]

D：片劑高度[mm]

E：磨損[％]

F：推出力(N)

圖2中以圖表方式顯示了明顯不同的壓力-片劑硬度特性用于進(jìn)行更好的說明。

3a.可直接壓制的賦形物質(zhì)與經(jīng)研磨PVA類型26-88的摻合物的制備

一般說明：使經(jīng)研磨PVA 26-88穿過800μm的手篩從而除去可能的粗粒和團(tuán)塊。稱重300g篩選的物料并且將其置入2L渦流混合容器，加入300g相應(yīng)的表3a的微晶纖維素并且在渦流混合器T2A中混合5分鐘。

表3a：經(jīng)研磨PVA 26-88與微晶纖維素的共混物的組成

*：經(jīng)研磨PVA

3b.壓制摻合物并且進(jìn)行片劑表征

一般說明：在渦流混合容器中分別使498.75g如上制得的實施例A3-C3或?qū)Ρ壤鼶3-K3的共混物與1.25g硬脂酸鎂混合，在渦流混合器T2A中再混合5分鐘并且在偏心壓機(jī)Korsch EK 0-DMS上壓片。

將1％LUB MST摻合的M200充當(dāng)對比樣。備注：由于在其他方面所得的極高推出力，因此在使用少量硬脂酸鎂的情況下不能壓制M200。

表3b：經(jīng)研磨PVA 26-88與微晶纖維素的共混物的壓片數(shù)據(jù)

說明：

A：壓力[kN]

B：1天之后的片劑硬度[N]

C：片劑質(zhì)量[mg]

D：片劑高度[mm]

E：磨損[％]

F：推出力(N)

圖3中以圖表方式顯示了明顯不同的壓力-片劑硬度特性用于進(jìn)行更好的說明。

4a.可直接壓制的賦形物質(zhì)與經(jīng)研磨PVA類型40-88的摻合物的制備

一般說明：使經(jīng)研磨PVA 40-88穿過800μm的手篩從而除去可能的粗粒和團(tuán)塊。稱重300g篩選的物料并且將其置入2L渦流混合容器，加入300g相應(yīng)的表4a的微晶纖維素并且在渦流混合器T2A中混合5分鐘。

表4a：經(jīng)研磨PVA 40-88與微晶纖維素的共混物的組成

*：經(jīng)研磨PVA

4b.壓制摻合物并且進(jìn)行片劑表征

一般說明：在渦流混合容器中分別使498.75g如上制得的實施例A4-C4或?qū)Ρ壤鼶4-G4的共混物與1.25g硬脂酸鎂混合，在渦流混合器T2A中再混合5分鐘并且在偏心壓機(jī)Korsch EK 0-DMS上壓片。

與1％LUB MST混合的M200充當(dāng)對比樣。備注：由于在其他方面所需的極高推出力，因此在使用少量硬脂酸鎂的情況下不能壓制M200。

表4b：經(jīng)研磨PVA 40-88與微晶纖維素的共混物的壓片數(shù)據(jù)

說明：

A：壓力[kN]

B：1天之后的片劑硬度[N]

C：片劑質(zhì)量[mg]

D：片劑高度[mm]

E：磨損[％]

F：推出力(N)

圖4中以圖表方式顯示了明顯不同的壓力-片劑硬度特性用于進(jìn)行更好的說明。