使用PD?1軸結(jié)合拮抗劑和IL?17結(jié)合拮抗劑治療癌癥的方法與流程
本申請(qǐng)要求2014年9月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.62/050,745的優(yōu)先權(quán)，據(jù)此通過援引將其完整收錄。ASCII文本文件上的序列表的提交通過援引將ASCII文本文件上的下述提交的內(nèi)容完整收入本文：計(jì)算機(jī)可讀形式(CRF)的序列表(文件名稱：146392027140SeqList.txt，記錄日期：2015年9月14日，大?。?1KB)。發(fā)明領(lǐng)域本公開文本涉及通過施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑來治療癌癥的方法。發(fā)明背景對(duì)T細(xì)胞提供兩種截然不同的信號(hào)是一種關(guān)于抗原呈遞細(xì)胞(APC)對(duì)靜息T淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞活化的廣泛公認(rèn)的模型。Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci.53:27-42(1975)。此模型進(jìn)一步提供了自身與非自身的辨別和免疫耐受性。Bretscher等,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,P.N.A.S.USA96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.165:302-319(1987)。在主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的背景中呈遞的外來抗原肽的識(shí)別后，第一信號(hào)，或抗原特異性信號(hào)經(jīng)由T細(xì)胞受體(TCR)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二或共刺激信號(hào)通過抗原呈遞細(xì)胞(APC)上表達(dá)的共刺激分子投遞至T細(xì)胞，并且誘導(dǎo)T細(xì)胞以促進(jìn)克隆擴(kuò)充，細(xì)胞因子分泌和效應(yīng)器功能。Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996)。在缺乏共刺激的情況中，T細(xì)胞能對(duì)抗原刺激變得不應(yīng)，不發(fā)起有效的免疫應(yīng)答，并且進(jìn)一步可以導(dǎo)致對(duì)外來抗原的耐受性或耗竭。在兩信號(hào)模型中，T細(xì)胞接受正和負(fù)第二共刺激信號(hào)二者。此類正和負(fù)信號(hào)的調(diào)節(jié)對(duì)于在維持免疫耐受性和防止自身免疫的同時(shí)使宿主的保護(hù)性免疫應(yīng)答最大化是至關(guān)重要的。負(fù)第二信號(hào)對(duì)于誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受性似乎是必需的，而正信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞活化。雖然簡(jiǎn)單的兩信號(hào)模型仍然為未免疫淋巴細(xì)胞提供有效解釋，但是宿主的免疫應(yīng)答是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，并且也可以對(duì)抗原暴露的T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)。共刺激的機(jī)制是治療學(xué)方面感興趣的，因?yàn)橐呀?jīng)顯示了共刺激信號(hào)的操作提供增強(qiáng)或終止基于細(xì)胞的免疫應(yīng)答的手段。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞功能障礙或無反應(yīng)性與抑制性受體(編程性死亡1多肽(PD-1))的誘導(dǎo)且持續(xù)的表達(dá)并行發(fā)生。因此，PD-1和經(jīng)由與PD-1的相互作用發(fā)信號(hào)的其它分子，諸如編程性死亡配體1(PD-Ll)和編程性死亡配體2(PD-L2)的治療性靶向是強(qiáng)烈感興趣的領(lǐng)域。PDL1在許多癌癥中過表達(dá)，并且經(jīng)常與不良預(yù)后關(guān)聯(lián)(OkazakiT等,Intern.Immun.2007,19(7):813；ThompsonRH等,CancerRes2006,66(7):3381)。令人感興趣地，與正常組織中的T淋巴細(xì)胞和外周血T淋巴細(xì)胞形成對(duì)比，大多數(shù)腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞主要表達(dá)PD-1，這指示腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞上PD-1的上調(diào)可以促成受損的抗腫瘤免疫應(yīng)答(Blood2009114(8):1537)。這可以是由于利用由與PD-1表達(dá)T細(xì)胞相互作用的PDL1表達(dá)腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)以導(dǎo)致T細(xì)胞活化的減弱及逃避免疫監(jiān)視(Sharpe等,NatRev2002)(KeirME等,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，對(duì)PD-L1/PD-1相互作用的抑制可以增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。IL-17是一種促炎性分子，其刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生成其它炎性細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-6、IL-8、G-CSF、及MCP-1[參見Yao,Z.等,J.Immunol.,122(12):5483-5486(1995)；Yao,Z.等,Immunity,3(6):811-821(1995)；Fossiez,F.等,J.Exp.Med.,183(6):2593-2603(1996)；Kennedy,J.等,J.InterferonCytokineRes.,16(8):611-7(1996)；Cai,X.Y.等,Immunol.Lett,62(1):51-8(1998)；Jovanovic,D.V.等,J.Immunol.,160(7):3513-21(1998)；Laan,M.等,J.Immunol.,162(4):2347-52(1999)；Linden,A.等,EurRespirJ,15(5):973-7(2000)；及Aggarwal,S.和Gurney,A.L.,JLeukocBiol.71(1):1-8(2002)]。IL-17還與其它細(xì)胞因子(包括TNF-α和IL-1β)協(xié)同作用以進(jìn)一步誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)(Chabaud,M.等,J.Immunol.161(1):409-14(1998))。白介素17(IL-17)對(duì)多種類型的細(xì)胞展現(xiàn)多效生物學(xué)活性。IL-17還具有誘導(dǎo)ICAM-1表面表達(dá)、T細(xì)胞增殖、及CD34+人祖細(xì)胞生長(zhǎng)并分化為嗜中性細(xì)胞的能力。仍然需要用于治療各種癌癥，穩(wěn)定化各種癌癥，預(yù)防各種癌癥，和/或延遲各種癌癥形成的此類最佳療法。通過援引將本文中引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利申請(qǐng)，專利公開文本，和UniProtKB/Swiss-Prot登錄號(hào))完整收入本文，就像明確且單獨(dú)指出通過援引來收錄每一篇個(gè)別參考文獻(xiàn)。發(fā)明概述本公開文本描述包含有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合治療。在某些方面，本公開文本提供一種用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的方法，其包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種用于為PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的治療鑒定具有癌癥的個(gè)體的方法，該方法包括：(a)檢測(cè)自該個(gè)體中的癌癥獲得的活檢樣品中IL-17的表達(dá)；并(b)如果該活檢樣品顯示IL-17的表達(dá)的話，或如果該活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的IL-17的表達(dá)的話，對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種用于為PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的治療鑒定具有癌癥的個(gè)體的方法，該方法包括：(a)檢測(cè)自該個(gè)體中的癌癥獲得的活檢樣品中IL-17基因簽名(諸如一種或多種選自IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，和CCL20的基因)的表達(dá)；并(b)如果該活檢樣品顯示該IL-17基因簽名的表達(dá)的話，或如果該活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的該IL-17基因簽名的表達(dá)，對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種用于為PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的治療鑒定具有癌癥的個(gè)體的方法，該方法包括：(a)檢測(cè)自該個(gè)體中的癌癥獲得的活檢樣品中IL-17基因簽名(諸如一種或多種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因)的表達(dá)；并(b)如果該活檢樣品顯示該IL-17基因簽名的表達(dá)的話，或如果該活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的該IL-17基因簽名的表達(dá)的話，對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種用于為PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的治療鑒定具有癌癥的個(gè)體的方法，該方法包括檢測(cè)自該個(gè)體中的癌癥獲得的活檢樣品中IL-17基因簽名(諸如一種或多種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因)的表達(dá)，其中如果該活檢樣品顯示該IL-17基因簽名的表達(dá)的話，或如果該活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的該IL-17基因簽名的表達(dá)的話，為該治療鑒定該個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑選自由PD-1結(jié)合拮抗劑，PDL1結(jié)合拮抗劑和PDL2結(jié)合拮抗劑組成的組。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑是PD-1結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1結(jié)合拮抗劑抑制PD-1對(duì)其配體結(jié)合配偶的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1結(jié)合拮抗劑抑制PD-1對(duì)PDL1的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1結(jié)合拮抗劑抑制PD-1對(duì)PDL2的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1結(jié)合拮抗劑抑制PD-1對(duì)PDL1和PDL2二者的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PD-1抗體是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PD-1抗體是選自由Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是nivolumab，pembrolizumab，CT-011,或AMP-224。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑是PDL1結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)DL1結(jié)合拮抗劑抑制PDL1對(duì)PD-1的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)DL1結(jié)合拮抗劑抑制PDL1對(duì)B7-1的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)DL1結(jié)合拮抗劑抑制PDL1對(duì)PD-1和B7-1二者的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)DL1結(jié)合拮抗劑是抗PDL1抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL1抗體是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL1抗體是選自由Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL1抗體是人源化抗體或人抗體。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)DL1結(jié)合拮抗劑選自由YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，和MEDI4736組成的組。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL1抗體包含包含SEQIDNO:15的HVR-H1序列，SEQIDNO:16的HVR-H2序列，和SEQIDNO:3的HVR-H3序列的重鏈；和包含SEQIDNO:17的HVR-L1序列，SEQIDNO:18的HVR-L2序列，和SEQIDNO:19的HVR-L3序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體包含包含SEQIDNO:24或SEQIDNO:28的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL1抗體包含包括SEQIDNO:26的氨基酸序列的重鏈和/或包含SEQIDNO:27的氨基酸序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑是PDL2結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，PDL2結(jié)合拮抗劑是抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL2抗體是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗PDL2抗體是選自由Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。在一些實(shí)施方案中，PDL2結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑抑制IL-17對(duì)IL-17受體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗體。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是選自由Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是人源化抗體或人抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:32的CDR-H1序列，SEQIDNO:33的CDR-H2序列，和SEQIDNO:34的CDR-H3序列的重鏈；和包含SEQIDNO:35的CDR-L1序列，SEQIDNO:36的CDR-L2序列，和SEQIDNO:37的CDR-L3序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:30的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:31的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:40的CDR-H1序列，SEQIDNO:41的CDR-H2序列，和SEQIDNO:42的CDR-H3序列的重鏈；和包含SEQIDNO:43的CDR-L1序列，SEQIDNO:44的CDR-L2序列，和SEQIDNO:45的CDR-L3序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:38的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:39的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:48的CDR-H1序列，SEQIDNO:49的CDR-H2序列，和SEQIDNO:50的CDR-H3序列的重鏈；和包含SEQIDNO:51的CDR-L1序列，SEQIDNO:52的CDR-L2序列，和SEQIDNO:53的CDR-L3序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:46的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:56的CDR-H1序列，SEQIDNO:57的CDR-H2序列，和SEQIDNO:58的CDR-H3序列的重鏈；和包含SEQIDNO:59的CDR-L1序列，SEQIDNO:60的CDR-L2序列，和SEQIDNO:61的CDR-L3序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗IL-17抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17A。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17F。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17A和IL-17F。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是ixekizumab，bimekizumab,或secukinumab。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗IL-17受體抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17受體抗體是brodalumab。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是包含至少一個(gè)來自IL-17受體的外顯子的可溶性多肽。在一些實(shí)施方案中，該可溶性多肽包含至少一個(gè)來自IL-17RA的外顯子和至少一個(gè)來自IL-17RC的外顯子。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括檢測(cè)施用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑之前或之后來自該個(gè)體的癌癥的活檢樣品中生物標(biāo)志物表達(dá)的步驟。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該IL-17的表達(dá)是IL-17mRNA的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該IL-17的表達(dá)是IL-17蛋白質(zhì)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的IL-17的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示一種或多種選自由IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，和CCL20組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的一種或多種選自由IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，和CCL20組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該癌癥選自由腎細(xì)胞癌，膀胱癌，非小細(xì)胞肺癌，鱗狀非小細(xì)胞肺癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，激素受體陽(yáng)性乳腺癌，HER2陽(yáng)性乳腺癌，和三重陰性乳腺癌組成的組。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示一種或多種選自由CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35，至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43，或至少44種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的一種或多種選自由CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35，至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43,或至少44種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示一種或多種選自由NFKBIZ，S100A8，和S100A9組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照或參照樣品相比升高的一種或多種選自由NFKBIZ，S100A8，和S100A9組成的組的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該治療在該治療停止后在該個(gè)體中導(dǎo)致持久響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，連續(xù)或間歇施用該IL-17結(jié)合拮抗劑和/或該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，在該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑之前施用該IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，與該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑同時(shí)施用該IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，在同一組合物中配制該IL-17結(jié)合拮抗劑和該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，在該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑之后施用該IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，表面，口服，經(jīng)皮，腹膜內(nèi)，眶內(nèi)，通過植入，通過吸入，鞘內(nèi)，室內(nèi)，或鼻內(nèi)施用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑或該IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與IL-17結(jié)合拮抗劑組合使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑及包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，在同一組合物中配制該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含IL-17結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與PD-1軸結(jié)合拮抗劑組合使用該IL-17結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與IL-17結(jié)合拮抗劑組合使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑及包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，在同一組合物中配制該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種試劑盒，其包含IL-17結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與PD-1軸結(jié)合拮抗劑組合使用該IL-17結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在另一個(gè)方面，本公開文本提供一種用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的多特異性(例如雙特異性)抗體，其中該多特異性抗體包含：(a)針對(duì)PD-1，PDL1，和/或PDL2的第一結(jié)合特異性；和(b)針對(duì)IL-17和/或IL-17R的第二結(jié)合特異性。要理解，可以組合上文和本文描述的各個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)，一些，或所有特性以形成本發(fā)明的其它實(shí)施方案。本發(fā)明的這些和其它方面對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)變得顯而易見。通過下面的詳述進(jìn)一步描述本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案。附圖簡(jiǎn)述圖1A-1D顯示代表多種類型的癌癥的樣品中IL-17A和IL-17F的相對(duì)流行度。每幅圖描繪一組樣品中每種IL-17表達(dá)狀態(tài)的相對(duì)流行度(作為100％或1.0的分?jǐn)?shù))(以及所使用的樣品的數(shù)目，N)。IL-17表達(dá)狀態(tài)為：IL-17A/IL-17F雙重陰性(“A-F-“)，IL-17F陽(yáng)性且IL-17A陰性(“僅F+”)，IL-17A陽(yáng)性且IL-17F陰性(“僅A+”)，和IL-17A/IL-17F雙重陽(yáng)性(“A+F+”)。顯示的是結(jié)直腸癌(“CRC”，圖1A)，激素受體陽(yáng)性乳腺癌(“HR+BC”，圖1B)，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(“非鱗狀NSCLC”，圖1C)，和鱗狀非小細(xì)胞肺癌(“鱗狀NSCLC”，圖1D)中每種IL-17表達(dá)狀態(tài)的流行度。圖2A-2D顯示代表多種類型的癌癥的樣品中IL-17A和IL-17F的相對(duì)流行度。每幅圖描繪一組樣品中每種IL-17表達(dá)狀態(tài)的相對(duì)流行度(作為100％或1.0的分?jǐn)?shù))(以及所使用的樣品的數(shù)目，N)。IL-17表達(dá)狀態(tài)為：IL-17A/IL-17F雙重陰性(“A-F-“)，IL-17F陽(yáng)性且IL-17A陰性(“僅F+”)，IL-17A陽(yáng)性且IL-17F陰性(“僅A+”)，和IL-17A/IL-17F雙重陽(yáng)性(“A+F+”)。顯示的是三重陰性乳腺癌(“TNBC”，圖2A)，HER2陽(yáng)性乳腺癌(“HER2+BC”，圖2B)，腎細(xì)胞癌(“RCC”，圖2C)，和黑素瘤(圖2D)中每種IL-17狀況的流行度。圖3A和3B顯示代表多種類型的癌癥的樣品中IL-17A和IL-17F的相對(duì)流行度。每幅圖描繪一組樣品中每種IL-17表達(dá)狀態(tài)的相對(duì)流行度(作為100％或1.0的分?jǐn)?shù))(以及所使用的樣品的數(shù)目，N)。IL-17狀況為：IL-17A/IL-17F雙重陰性(“A-F-“)，IL-17F陽(yáng)性且IL-17A陰性(“僅F+”)，IL-17A陽(yáng)性且IL-17F陰性(“僅A+”)，和IL-17A/IL-17F雙重陽(yáng)性(“A+F+”)。顯示的是卵巢癌(圖3A)和膀胱癌(圖3B)中每種IL-17狀況的流行度。圖4顯示黑素瘤患者中IL-17表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于每種IL-17狀況，描繪了顯示存在IL-17(測(cè)定為具有少于30個(gè)循環(huán)的原始Ct)的樣品的百分比和樣品的數(shù)目(N)。IL-17狀況為：ITT，意圖治療(所有功效患者)；BP，生物標(biāo)志物可得的患者；A+，存在IL-17A(IL-17F存在不可知)；F+，存在IL-17F(IL-17A存在不可知)；A+F+，存在IL-17A和IL-17F；和A-F-，IL-17A和IL-17F均不存在。圖5A-5D顯示黑素瘤患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖5A)，IL-17F表達(dá)(圖5B)，IL-8表達(dá)(圖5C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖5D)之間的關(guān)聯(lián)。圖6A-6D顯示具有IHCIC得分2+的黑素瘤患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖6A)，IL-17F表達(dá)(圖6B)，IL-8表達(dá)(圖6C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖6D)之間的關(guān)聯(lián)。圖7顯示黑素瘤患者中IL-17基因表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的ROC(接收器工作特征)分析，通過將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖進(jìn)行。描繪了曲線下面積(AUC)值。藍(lán)色實(shí)線描繪具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較。黑色虛線描繪具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較。對(duì)角的黑色實(shí)線顯示無區(qū)別線。圖8顯示腎細(xì)胞癌患者中IL-17表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于每種IL-17狀況，描繪了顯示存在IL-17(測(cè)定為具有少于30個(gè)循環(huán)的原始Ct)的樣品的百分比和樣品的數(shù)目(N)。IL-17狀況如上文關(guān)于圖4描述的。圖9A-9D顯示腎細(xì)胞癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖9A)，IL-17F表達(dá)(圖9B)，IL-8表達(dá)(圖9C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖9D)之間的關(guān)聯(lián)。圖10A-10D顯示具有IHCIC得分2+的腎細(xì)胞癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖10A)，IL-17F表達(dá)(圖10B)，IL-8表達(dá)(圖10C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖10D)之間的關(guān)聯(lián)。圖11顯示腎細(xì)胞癌患者中IL-17基因表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的ROC分析，通過將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖進(jìn)行。描繪了曲線下面積(AUC)值。藍(lán)色實(shí)線描繪具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較。黑色虛線描繪具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較。對(duì)角的黑色實(shí)線顯示無區(qū)別線。圖12顯示膀胱癌患者中IL-17表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于每種IL-17狀況，描繪了顯示存在IL-17(測(cè)定為具有少于30個(gè)循環(huán)的原始Ct)的樣品的百分比和樣品的數(shù)目(N)。IL-17狀況如上文關(guān)于圖4描述的。圖13A-13D顯示膀胱癌癥患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖13A)，IL-17F表達(dá)(圖13B)，IL-8表達(dá)(圖13C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖13D)之間的關(guān)聯(lián)。圖14A-14D顯示具有IHCIC得分2+的膀胱癌癥患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖14A)，IL-17F表達(dá)(圖14B)，IL-8表達(dá)(圖14C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖14D)之間的關(guān)聯(lián)。圖15顯示膀胱癌患者中IL-17基因表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的ROC分析，通過將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖進(jìn)行。描繪了曲線下面積(AUC)值。藍(lán)色實(shí)線描繪具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較。黑色虛線描繪具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較。對(duì)角的黑色實(shí)線顯示無區(qū)別線。圖16顯示非小細(xì)胞肺癌患者中IL-17表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于每種IL-17狀況，描繪了顯示存在IL-17(測(cè)定為具有少于30個(gè)循環(huán)的原始Ct)的樣品的百分比和樣品的數(shù)目(N)。IL-17狀況如上文關(guān)于圖4描述的。圖17A-17D顯示非小細(xì)胞肺癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖17A)，IL-17F表達(dá)(圖17B)，IL-8表達(dá)(圖17C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖17D)之間的關(guān)聯(lián)。圖18A-18D顯示具有IHCIC得分2+的非小細(xì)胞肺癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖18A)，IL-17F表達(dá)(圖18B)，IL-8表達(dá)(圖18C)，和所有三種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖18D)之間的關(guān)聯(lián)。圖19顯示非小細(xì)胞肺癌患者中IL-17基因表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的ROC分析，通過將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖進(jìn)行。描繪了曲線下面積(AUC)值。藍(lán)色實(shí)線描繪具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較。黑色虛線描繪具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較。對(duì)角的黑色實(shí)線顯示無區(qū)別線。圖20A-20H顯示非小細(xì)胞肺癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖20A)，IL-17F表達(dá)(圖20B)，IL-8表達(dá)(圖20C)，CSF3表達(dá)(圖20D)，CXCL1表達(dá)(圖20E)，CXCL3表達(dá)(圖20F)，CCL20表達(dá)(圖20G)，和基因簽名中所有七種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖20H)之間的關(guān)聯(lián)。圖21A-21H顯示具有IHCIC得分2+的非小細(xì)胞肺癌患者中針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)和IL-17A表達(dá)(圖21A)，IL-17F表達(dá)(圖21B)，IL-8表達(dá)(圖21C)，CSF3表達(dá)(圖21D)，CXCL1表達(dá)(圖21E)，CXCL3表達(dá)(圖21F)，CCL20表達(dá)(圖21G)，和基因簽名中所有七種基因的平均表達(dá)(標(biāo)準(zhǔn)化至平均值為0且標(biāo)準(zhǔn)偏差為1)(圖21H)之間的關(guān)聯(lián)。圖22顯示非小細(xì)胞肺癌患者中IL-17基因簽名表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的ROC分析，通過將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖進(jìn)行。描繪了曲線下面積(AUC)值。藍(lán)色實(shí)線描繪具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較。黑色虛線描繪具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較。對(duì)角的黑色實(shí)線顯示無區(qū)別線。圖23A和23B顯示所標(biāo)注的多種癌癥類型中Th17(圖23A)和T效應(yīng)(Teff)(圖23B)基因簽名的相對(duì)表達(dá)。Th17簽名包括IL17A，IL17F和RORC的表達(dá)，而Teff簽名包括CD8，IFNγ，粒酶A，粒酶B和穿孔蛋白(peforin)的表達(dá)。將循環(huán)閾(Ct)值標(biāo)準(zhǔn)化并通過減去在陣列上使用所有96種基因評(píng)估的中值基因表達(dá)轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖24A-24C顯示所標(biāo)注的多種癌癥類型中IL-17A(圖24A)，IL-17F(圖24B)，和IL-17A和IL-17F(圖24C)基因簽名的相對(duì)表達(dá)。將循環(huán)閾(Ct)值標(biāo)準(zhǔn)化并通過減去在陣列上使用所有96種基因評(píng)估的中值基因表達(dá)轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖25顯示針對(duì)抗PDL1治療顯示響應(yīng)性(PR，部分響應(yīng)；CR，完全響應(yīng))或非響應(yīng)性(PD，進(jìn)展疾病)的具有黑素瘤，膀胱癌，和腎癌的患者中IL-17A的相對(duì)表達(dá)。指示了每種癌癥類型的樣品的數(shù)目(N)。一式三份運(yùn)行樣品并通過自每種靶基因的均值減去五種參照基因(SP2，GUSB，TMEM55B，VPS33B和SDHA)的均值將循環(huán)閾(Ct)值轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖26A和26B顯示如標(biāo)注的那樣具有腎細(xì)胞癌的響應(yīng)患者(R)或不響應(yīng)患者(nR)中PDL1(圖26A)和IL-17F(圖26B)的相對(duì)表達(dá)。這項(xiàng)研究包括8名響應(yīng)者和5名不響應(yīng)者。一式三份運(yùn)行樣品并通過自每種靶基因的均值減去五種參照基因(SP2，GUSB，TMEM55B，VPS33B和SDHA)的均值將循環(huán)閾(Ct)值轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖27A顯示如標(biāo)注的那樣具有腎細(xì)胞癌的響應(yīng)患者(PR/CR)或不響應(yīng)患者(PD)中IL-17F的相對(duì)表達(dá)。這項(xiàng)研究包括2名響應(yīng)者和5名不響應(yīng)者。一式三份運(yùn)行樣品并通過自每種靶基因的均值減去五種參照基因(SP2，GUSB，TMEM55B，VPS33B和SDHA)的均值將循環(huán)閾(Ct)值轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖27B顯示如標(biāo)注的那樣具有腎細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌，或黑素瘤的早期響應(yīng)患者或晚期響應(yīng)患者(大于6個(gè)月)中IL-17F的相對(duì)表達(dá)。這項(xiàng)研究包括14名早期響應(yīng)者和11名晚期響應(yīng)者。一式三份運(yùn)行樣品并通過自每種靶基因的均值減去五種參照基因(SP2，GUSB，TMEM55B，VPS33B和SDHA)的均值將循環(huán)閾(Ct)值轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。圖28A-28D顯示非小細(xì)胞肺癌組織中的IL-17A蛋白質(zhì)表達(dá)的數(shù)個(gè)例子。以比例尺指示每幅免疫組織化學(xué)圖像的比例。圖29A-29C顯示結(jié)直腸癌組織中的IL-17A蛋白質(zhì)表達(dá)的數(shù)個(gè)例子。以比例尺指示每幅免疫組織化學(xué)圖像的比例。圖30顯示接受所標(biāo)注的對(duì)照，抗PDL1，抗IL-17，或抗PDL1和抗IL-17處理的小鼠EMT6乳腺癌模型中隨時(shí)間的腫瘤體積。圖31顯示多種小鼠腫瘤中IL-17可誘導(dǎo)基因的累積基因表達(dá)。實(shí)施了RNA-Seq以測(cè)定每份腫瘤樣品的基因表達(dá)。以讀出/千堿基/106定位讀出(RPKM)報(bào)告基因表達(dá)，并使用ExpressionPlot3.7.0版以棒圖將所有基因的RPKM值的和繪圖進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。圖32A-32W和33A-33T顯示Lewis肺癌和B16.F10黑素瘤同位肺腫瘤中構(gòu)成IL-17可誘導(dǎo)基因簽名的基因的相對(duì)表達(dá)。每幅圖描繪所示基因相對(duì)于持家基因表達(dá)的表達(dá)。圖34A-34W和35A-35T顯示用抗IL-17抗體處理的同基因小鼠中的Lewis肺癌同位肺腫瘤中構(gòu)成IL-17可誘導(dǎo)基因簽名的基因的相對(duì)表達(dá)。以實(shí)線棒指示與無實(shí)驗(yàn)(naive)小鼠相比未處理或抗IL-17處理的小鼠之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異；以虛線棒指示未處理和抗IL17處理的小鼠之間的差異。指示了與條相關(guān)的p值。發(fā)明詳述I.通用技術(shù)本文中描述或提及的技術(shù)和規(guī)程是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般充分了解且通常采用的，其使用常規(guī)方法，諸如例如廣泛利用的方法進(jìn)行，該方法記載于Sambrook等,MolecularCloning:ALaboratoryManual3dedition(2001)ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.；CurrentProtocolsinMolecularBiology(F.M.Ausubel等編,(2003))；叢刊MethodsinEnzymology(AcademicPress,Inc.):PCR2:APracticalApproach(M.J.MacPherson,B.D.HamesandG.R.Taylor編(1995)),Harlow和Lane編(1988)Antibodies,ALaboratoryManual,andAnimalCellCulture(R.I.Freshney編(1987))；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gait編,1984)；MethodsinMolecularBiology,HumanaPress；CellBiology:ALaboratoryNotebook(J.E.Cellis編,1998)AcademicPress；AnimalCellCulture(R.I.Freshney)編,1987)；IntroductiontoCellandTissueCulture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)PlenumPress；CellandTissueCulture:LaboratoryProcedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell編,1993-8)J.WileyandSons；HandbookofExperimentalImmunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell編)；GeneTransferVectorsforMammalianCells(J.M.Miller和M.P.Calos編,1987)；PCR:ThePolymeraseChainReaction,(Mullis等編,1994)；CurrentProtocolsinImmunology(J.E.Coligan等編,1991)；ShortProtocolsinMolecularBiology(Wiley和Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:APracticalApproach(D.Catty.編,IRLPress,1988-1989)；MonoclonalAntibodies:APracticalApproach(P.Shepherd和C.Dean編,OxfordUniversityPress,2000)；UsingAntibodies:ALaboratoryManual(E.Harlow和D.Lane(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1999)；TheAntibodies(M.Zanetti和J.D.Capra編,HarwoodAcademicPublishers,1995)；及Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology(V.T.DeVita等編,J.B.LippincottCompany,1993)。II.定義在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于特定組合物或生物學(xué)系統(tǒng)，它們當(dāng)然可以有所變化。還應(yīng)理解本文中所使用的術(shù)語(yǔ)僅出于描述特定實(shí)施方案的目的，并非意圖對(duì)其進(jìn)行限制。如本文及所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”，“一種”，和“該/所述”包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文明確另有規(guī)定。本文中提及“約”某個(gè)數(shù)值或參數(shù)包括(并描述)涉及所述數(shù)值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“約X”的描述包括“X”的描述。理解的是，本文所述發(fā)明的各個(gè)方面和變化包括“由……組成”和/或“基本上由……組成”方面和變化。術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”以最廣義使用，包括部分或完全阻斷，抑制，或中和本文中所公開的天然多肽的生物學(xué)活性的任何分子。類似的，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”以最廣義使用，包括模擬本文中所公開的天然多肽的生物學(xué)活性的任何分子。合適的激動(dòng)劑或拮抗劑分子明確包括激動(dòng)性或拮抗性抗體或抗體片段，天然多肽的片段或氨基酸序列變體，肽，反義寡核苷酸，有機(jī)小分子等。用于鑒定多肽的激動(dòng)劑或拮抗劑的方法可包括使多肽接觸候選激動(dòng)劑或拮抗劑分子并測(cè)量通常與所述多肽有關(guān)的一種或多種生物學(xué)活性的可檢測(cè)變化。術(shù)語(yǔ)“適體”指能夠結(jié)合靶分子(諸如多肽)的核酸分子。例如，本發(fā)明的適體能特異性結(jié)合IL-17或IL-17受體多肽。適體的生成和治療用途是本領(lǐng)域已完善建立的。參見例如美國(guó)專利No.5,475,096，及(Eyetech,NewYork)用于治療年齡相關(guān)黃斑變性的治療功效。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“PD-1軸結(jié)合拮抗劑”指一種抑制PD-1軸結(jié)合配偶與一種或多種其結(jié)合配偶的相互作用，使得消除源自PD-1信號(hào)傳導(dǎo)軸上的信號(hào)傳導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙(結(jié)果是恢復(fù)或增強(qiáng)T細(xì)胞功能(例如增殖，細(xì)胞因子生成，靶細(xì)胞殺傷))的分子。如本文中使用的，PD-1軸結(jié)合拮抗劑包括PD-1結(jié)合拮抗劑，PD-L1結(jié)合拮抗劑和PD-L2結(jié)合拮抗劑。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“PD-1結(jié)合拮抗劑”指一種降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-1與一種或多種其結(jié)合配偶，諸如PD-L1，PD-L2的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是一種抑制PD-1與其結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PD-1結(jié)合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1和/或PD-L2的結(jié)合。例如，PD-1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-1與PD-L1和/或PD-L2相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗PD-1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑降低負(fù)共刺激信號(hào)，從而使功能障礙T細(xì)胞不太有功能障礙(例如增強(qiáng)對(duì)抗原識(shí)別的效應(yīng)器應(yīng)答)，所述負(fù)共刺激信號(hào)經(jīng)由PD-1由或經(jīng)由T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是抗PD-1抗體。在一個(gè)具體的方面，PD-1結(jié)合拮抗劑是本文中描述的nivolumab(也稱作MDX-1106-04，MDX-1106，ONO-4538，BMS-936558，和)。在另一個(gè)具體的方面，PD-1結(jié)合拮抗劑是本文中描述的pembrolizumab(也稱作MK-3475，Merck3475，和SCH-900475)。在另一個(gè)具體的方面，PD-1結(jié)合拮抗劑是本文中描述的CT-011(也稱作hBAT或hBAT-1)。在還有另一個(gè)具體的方面，PD-1結(jié)合拮抗劑是本文中描述的AMP-224(也稱作B7-DCIg)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“PD-L1結(jié)合拮抗劑”指一種降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-L1與一種或多種其結(jié)合配偶，諸如PD-1，B7-1的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。在一些實(shí)施方案中，PD-L1結(jié)合拮抗劑是抑制PD-L1與其結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PD-L1結(jié)合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1和/或B7-1的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，PD-L1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-L1與一種或多種其結(jié)合配偶，諸如PD-1，B7-1的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗PDL1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，PD-L1結(jié)合拮抗劑降低負(fù)共刺激信號(hào)，從而使功能障礙T細(xì)胞不太有功能障礙(例如增強(qiáng)對(duì)抗原識(shí)別的效應(yīng)器應(yīng)答)，所述負(fù)共刺激信號(hào)經(jīng)由PD-L1由或經(jīng)由T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，PD-L1結(jié)合拮抗劑是抗PDL1抗體。在一個(gè)具體的方面，抗PDL1抗體是本文中描述的YW243.55.S70。在另一個(gè)具體的方面，抗PDL1抗體是本文中描述的MDX-1105(也稱作BMS-936559)。在又一個(gè)具體的方面，抗PDL1抗體是本文中描述的MPDL3280A。在仍有另一個(gè)具體的方面，抗PDL1抗體是本文中描述的MEDI4736。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“PD-L2結(jié)合拮抗劑”指一種降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-L2與一種或多種其結(jié)合配偶，諸如PD-1的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。在一些實(shí)施方案中，PD-L2結(jié)合拮抗劑是抑制PD-L2與其結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PD-L2結(jié)合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，PD-L2拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自PD-L2與一種或多種其結(jié)合配偶，諸如PD-1的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗PDL2抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，PD-L2結(jié)合拮抗劑降低負(fù)共刺激信號(hào)，從而使功能障礙T細(xì)胞不太有功能障礙(例如增強(qiáng)對(duì)抗原識(shí)別的效應(yīng)器應(yīng)答)，所述負(fù)共刺激信號(hào)經(jīng)由PD-L2由或經(jīng)由T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，PD-L2結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素。術(shù)語(yǔ)“功能障礙”在免疫功能障礙的背景中指降低的對(duì)抗原性刺激的免疫響應(yīng)性的狀態(tài)。該術(shù)語(yǔ)包括可以發(fā)生抗原識(shí)別，但是隨后的免疫應(yīng)答對(duì)于控制感染或腫瘤生長(zhǎng)無效的耗竭和/或無反應(yīng)性二者的共同要素。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“功能障礙”還包括對(duì)抗原識(shí)別的不感受或不響應(yīng)，特別地，將抗原識(shí)別轉(zhuǎn)化成下游T細(xì)胞效應(yīng)器功能，諸如增殖，細(xì)胞因子生成(例如IL-2)和/或靶細(xì)胞殺傷的能力受損。術(shù)語(yǔ)“無反應(yīng)性”指源自經(jīng)由T細(xì)胞受體投遞的不完全或不充分信號(hào)(例如在缺乏ras活化的情況中胞內(nèi)Ca+2增加)的對(duì)抗原刺激的無響應(yīng)性狀態(tài)。T細(xì)胞無反應(yīng)性也可以在缺乏共刺激的情況中在用抗原刺激后發(fā)生，生成即使在共刺激的背景中對(duì)抗原的隨后活化變得不感受的細(xì)胞。無響應(yīng)性狀態(tài)經(jīng)?？梢员话捉樗?2的存在超越。無反應(yīng)性T細(xì)胞不經(jīng)歷克隆擴(kuò)充和/或獲得效應(yīng)器功能。術(shù)語(yǔ)“耗竭”指作為源自在許多慢性感染和癌癥期間發(fā)生的持續(xù)TCR信號(hào)傳導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙狀態(tài)的T細(xì)胞耗竭。它與無反應(yīng)性的區(qū)別在于它不經(jīng)由不完全或缺乏的信號(hào)傳導(dǎo)，而是由于持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)生。它以較差的效應(yīng)器功能，持續(xù)的抑制性受體表達(dá)和與功能性效應(yīng)或記憶T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)不同的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)限定。耗竭阻止感染和腫瘤的最佳控制。耗竭可以源自外在負(fù)調(diào)節(jié)途徑(例如免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子)及細(xì)胞固有負(fù)調(diào)節(jié)(共刺激)途徑二者?！霸鰪?qiáng)T細(xì)胞功能”意指誘導(dǎo)，引起或刺激T細(xì)胞具有持續(xù)或放大的生物學(xué)功能，或者恢復(fù)或再活化耗竭的或無活性的T細(xì)胞。增強(qiáng)T細(xì)胞功能的例子包括：相對(duì)于干預(yù)前的此類水平，升高的來自CD8+T細(xì)胞的γ-干擾素分泌，升高的增殖，升高的抗原響應(yīng)性(例如病毒，病原體，或腫瘤清除)。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)的水平是至少50％，或者60％，70％，80％，90％，100％，120％，150％，200％。測(cè)量此增強(qiáng)的方式是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的?！癟細(xì)胞功能障礙性病癥”是以降低的對(duì)抗原性刺激(例如針對(duì)表達(dá)免疫原的腫瘤)的響應(yīng)性為特征的T細(xì)胞病癥或狀況。在一些實(shí)施方案中，T細(xì)胞功能障礙性病癥是如下的病癥，其中T細(xì)胞是無反應(yīng)性的或者具有降低的分泌細(xì)胞因子，增殖，或者執(zhí)行細(xì)胞裂解活性的能力。在一個(gè)具體的方面，降低的響應(yīng)性導(dǎo)致對(duì)表達(dá)免疫原的腫瘤的無效控制。以T細(xì)胞功能障礙為特征的T細(xì)胞功能障礙性病癥的例子包括腫瘤免疫和癌癥?！澳[瘤免疫”指腫瘤逃避免疫識(shí)別和清除的過程。如此，作為治療概念，腫瘤免疫在此類逃避減弱時(shí)得到“治療”，并且腫瘤被免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊。腫瘤識(shí)別的例子包括腫瘤結(jié)合，腫瘤收縮和腫瘤清除。“免疫原性”指特定物質(zhì)引發(fā)免疫應(yīng)答的能力。腫瘤是免疫原性的，并且增強(qiáng)腫瘤免疫原性有助于通過免疫應(yīng)答清除腫瘤細(xì)胞。增強(qiáng)腫瘤免疫原性的例子包括但不限于用抗PD-1軸拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑處理?！俺掷m(xù)應(yīng)答”指在停止處理后對(duì)降低腫瘤生長(zhǎng)的持續(xù)影響。例如，與施用階段開始時(shí)的大小相比，腫瘤大小可以保持為相同或更小。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)應(yīng)答具有與處理持續(xù)時(shí)間至少相同的持續(xù)時(shí)間，處理持續(xù)時(shí)間的至少1.5倍，2.0倍，2.5倍，或3.0倍長(zhǎng)度。如本文中使用的，“癌癥”和“癌性”指或描述哺乳動(dòng)物中特征通常為細(xì)胞生長(zhǎng)不受調(diào)控的生理疾患。此定義中包括良性和惡性癌癥以及休眠腫瘤或微轉(zhuǎn)移。癌癥的例子包括但不限于癌，淋巴瘤，母細(xì)胞瘤，肉瘤，和白血病。此類癌癥的更具體例子包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺的腺癌，和肺的鱗癌)，黑素瘤，腎細(xì)胞癌，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃的癌或胃癌(包括胃腸癌)，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝瘤，乳腺癌，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌或子宮癌，唾液腺癌，腎癌或腎的癌，肝癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝的癌及各種類型的頭和頸癌，以及B細(xì)胞淋巴瘤(包括低級(jí)/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細(xì)胞性(SL)NHL，中級(jí)/濾泡性NHL，中級(jí)彌漫性NHL，高級(jí)成免疫細(xì)胞性NHL，高級(jí)成淋巴細(xì)胞性NHL，高級(jí)小無核裂細(xì)胞性NHL，貯積病(bulkydisease)NHL，套細(xì)胞淋巴瘤，AIDS相關(guān)淋巴瘤，和瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)，急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病癥(PTLD)，以及與瘢痣病(phakomatoses)，水腫(諸如與腦瘤有關(guān)的)和梅格斯氏(Meigs)綜合征有關(guān)的異常血管增殖。癌癥的例子可以包括任何上述類型癌癥的原發(fā)性腫瘤或第二部位處自任何上述類型癌癥衍生的轉(zhuǎn)移性腫瘤。如本文中使用的，“轉(zhuǎn)移”指癌自其原發(fā)部位傳播至身體中的其它位置。癌細(xì)胞能脫離原發(fā)性腫瘤，滲透入淋巴和血管，經(jīng)由血流而循環(huán)，和在身體中其它地方的正常組織中的遠(yuǎn)端病灶(轉(zhuǎn)移)中生長(zhǎng)。轉(zhuǎn)移可以是當(dāng)?shù)氐幕蜻h(yuǎn)端的。轉(zhuǎn)移是一個(gè)連續(xù)過程，視腫瘤細(xì)胞自原發(fā)性腫瘤脫落、經(jīng)由血流而傳播、并在遠(yuǎn)端部位停止而定。在新的部位，該細(xì)胞建立血供且能生長(zhǎng)至形成危及生命的團(tuán)塊。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的刺激性和抑制性分子途徑均調(diào)節(jié)這種行為，而且腫瘤細(xì)胞與遠(yuǎn)端部位中的宿主細(xì)胞之間的相互作用也是重要的。術(shù)語(yǔ)“抗體”包括單克隆抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區(qū)的全長(zhǎng)抗體)，具有多表位特異性的抗體組合物，多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，雙抗體，和單鏈分子，及抗體片段(例如Fab，F(xiàn)(ab’)2，和Fv)。術(shù)語(yǔ)“免疫球蛋白”(Ig)在本文中與“抗體”可互換使用?；镜?鏈抗體單元是由兩條相同的輕鏈(L)和兩條相同的重鏈(H)構(gòu)成的異四聚體糖蛋白。IgM抗體由5個(gè)基本的異四聚體單元及稱作J鏈的另外多肽組成，而且包含10個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，而IgA抗體包含與J鏈組合的2-5個(gè)能聚合而形成多價(jià)裝配物的基本4鏈單元。在IgG的情況中，4鏈單元通常是約150,000道爾頓。每條輕鏈通過一個(gè)共價(jià)二硫鍵與重鏈相連，而兩條重鏈通過一個(gè)或多個(gè)二硫鍵彼此相連，二硫鍵的數(shù)目取決于重鏈的同種型。每條重鏈和輕鏈還具有間隔規(guī)律的鏈內(nèi)二硫橋。每條重鏈在N-末端具有一個(gè)可變域(VH)，接著是三個(gè)(對(duì)于α和γ鏈)或四個(gè)(對(duì)于μ和ε同種型)恒定域(CH)。每條輕鏈在N-末端具有一個(gè)可變域(VL)，接著是其另一端的一個(gè)恒定域(CL)。VL與VH排列在一起，而CL與重鏈第一恒定域(CH1)排列在一起。認(rèn)為特定的氨基酸殘基在輕鏈和重鏈可變域之間形成界面。一個(gè)VH和一個(gè)VL一起配對(duì)而形成一個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。關(guān)于不同類別抗體的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，參見例如BasicandClinicalImmunology,第8版,DanielP.Sties,AbbaI.TerrandTristramG.Parsolw(編),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71頁(yè)和第6章。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，來自任何脊椎動(dòng)物物種的L鏈可歸入兩種截然不同類型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(dá)(λ)。根據(jù)其重鏈恒定域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可歸入不同的類別或同種型。有五類免疫球蛋白：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，分別具有稱作α，δ，ε，γ和μ的重鏈。根據(jù)CH序列和功能的較小差異，γ和α類可進(jìn)一步分為亞類，例如人類表達(dá)下列亞類：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3，IgG4，IgA1和IgA2?？贵w的“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重鏈或輕鏈的氨基末端結(jié)構(gòu)域。重鏈可變域和輕鏈可變域分別可以稱為“VH”和“VL”。這些結(jié)構(gòu)域一般是抗體的最易變部分(相對(duì)于同一類的其它抗體而言)且包含抗原結(jié)合位點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“可變的”指可變域中的某些區(qū)段在抗體間序列差異廣泛的實(shí)情。V結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)抗原結(jié)合且限定特定抗體對(duì)其特定抗原的特異性。然而，變異性并非均勻分布于可變域的整個(gè)跨度。而是，它集中于輕鏈和重鏈可變域二者中稱作高變區(qū)(HVR)的三個(gè)區(qū)段?？勺冇蛑懈痈叨缺Ｊ氐牟糠址Q作框架區(qū)(FR)。天然重鏈和輕鏈的可變域各自包含四個(gè)FR區(qū)，它們大多采取β-折疊片構(gòu)象，通過形成環(huán)狀連接且在有些情況中形成β-折疊片結(jié)構(gòu)一部分的三個(gè)HVR連接。每條鏈中的HVR通過FR區(qū)非常接近的保持在一起，并與另一條鏈的HVR一起促成抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)的形成(參見Kabat等,SequencesofImmunologicalInterest,第5版,NationalInstituteofHealth,Bethesda,MD.(1991))。恒定域不直接參與抗體與抗原的結(jié)合，但展現(xiàn)出多種效應(yīng)器功能，諸如抗體在抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性中的參與。術(shù)語(yǔ)“單克隆抗體”在用于本文時(shí)指從一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的抗體，即構(gòu)成群體的各個(gè)抗體相同，除了可能以極小量存在的可能的天然存在突變和/或翻譯后修飾(例如異構(gòu)化，酰胺化)外。單克隆抗體是高度特異性的，針對(duì)單一抗原性位點(diǎn)。與典型的包含針對(duì)不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，每種單克隆抗體針對(duì)抗原上的單一決定簇。在它們的特異性以外，單克隆抗體的優(yōu)勢(shì)在于它們是由雜交瘤培養(yǎng)物合成的，未受到其它免疫球蛋白的污染。修飾語(yǔ)“單克隆”指示抗體從基本上同質(zhì)的抗體群獲得的特征，不應(yīng)解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，有待依照本發(fā)明使用的單克隆抗體可通過多種技術(shù)來生成，包括例如雜交瘤法(例如KohlerandMilstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等,Antibodies:ALaboratoryManual,(ColdSpringHarborLaboratoryPress,2nded.1988)；Hammerling等,in:MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomas563-681(Elsevier,N.Y.,1981))，重組DNA法(參見例如美國(guó)專利No.4,816,567)，噬菌體展示技術(shù)(參見例如Clackson等,Nature352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Nat.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；Lee等,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004))，及用于在具有部分或整個(gè)人免疫球蛋白基因座或編碼人免疫球蛋白序列的基因的動(dòng)物中生成人或人樣抗體的技術(shù)(參見例如WO1998/24893；WO1996/34096；WO1996/33735；WO1991/10741；Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:2551(1993)；Jakobovits等,Nature362:255-258(1993)；Bruggemann等,YearinImmunol.7:33(1993)；美國(guó)專利No.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016；Marks等,Bio/Technology10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature368:856-859(1994)；Morrison,Nature368:812-813(1994)；Fishwild等,NatureBiotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,NatureBiotechnol.14:826(1996)；LonbergandHuszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。術(shù)語(yǔ)“裸抗體(裸露的抗體)”指未綴合細(xì)胞毒性模塊或放射性標(biāo)記物的抗體。術(shù)語(yǔ)“全長(zhǎng)抗體”，“完整抗體”和“全抗體”可互換使用，指基本上完整形式的抗體，與抗體片段不同。具體而言，完整抗體包括那些具有重鏈和輕鏈(包括Fc區(qū))的。恒定域可以是天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列變體。在有些情況中，完整抗體可具有一項(xiàng)或多項(xiàng)效應(yīng)器功能?！翱贵w片段”包含完整抗體的一部分，優(yōu)選完整抗體的抗原結(jié)合和/或可變區(qū)?？贵w片段的例子包括Fab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)(ab’)2和Fv片段；雙抗體；線性抗體(參見美國(guó)專利5,641,870,實(shí)施例2；Zapata等,ProteinEng.8(10):1057-1062(1995))；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成的多特異性抗體。用木瓜蛋白酶消化抗體產(chǎn)生兩個(gè)相同的抗原結(jié)合片段，稱作“Fab”片段，和一個(gè)殘余“Fc”片段，其名稱反映了它易于結(jié)晶的能力。Fab片段由完整L鏈及H鏈可變區(qū)域(VH)和重鏈第一恒定域(CH1)組成。每個(gè)Fab片段對(duì)于抗原結(jié)合是單價(jià)的，即它具有一個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。胃蛋白酶處理抗體產(chǎn)生一個(gè)較大F(ab’)2片段，它大體相當(dāng)于兩個(gè)通過二硫鍵相連的Fab片段，具有不同抗原結(jié)合活性且仍能夠交聯(lián)抗原。Fab’片段因在CH1結(jié)構(gòu)域的羧基末端增加了少數(shù)殘基而與Fab片段有所不同，包括來自抗體鉸鏈區(qū)的一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸。Fab’-SH是本文中對(duì)其中恒定域半胱氨酸殘基攜帶游離硫醇基的Fab’的稱謂。F(ab’)2抗體片段最初是作為成對(duì)Fab’片段生成的，在Fab’片段之間具有鉸鏈半胱氨酸。還知道抗體片段的其它化學(xué)偶聯(lián)。Fc片段包含通過二硫鍵保持在一起的兩條H鏈的羧基末端部分?？贵w的效應(yīng)器功能由Fc區(qū)中的序列來決定，該區(qū)域也受到在某些類型的細(xì)胞上找到的Fc受體(FcR)識(shí)別?！癋v”是包含完整抗原識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn)的最小抗體片段。此片段由緊密，非共價(jià)結(jié)合的一個(gè)重鏈可變區(qū)和一個(gè)輕鏈可變區(qū)的二聚體組成。從這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的折疊中生發(fā)出六個(gè)高變環(huán)(重鏈和輕鏈各3個(gè)環(huán))，貢獻(xiàn)出抗原結(jié)合的氨基酸殘基并賦予抗體以抗原結(jié)合特異性。然而，即使是單個(gè)可變域(或只包含對(duì)抗原特異的三個(gè)HVR的半個(gè)Fv)也具有識(shí)別和結(jié)合抗原的能力，盡管親和力低于完整結(jié)合位點(diǎn)?！皢捂淔v”，也縮寫成“sFv”或“scFv”，是包含連接成一條多肽鏈的VH和VL抗體結(jié)構(gòu)域的抗體片段。優(yōu)選的是，sFv多肽在VH與VL結(jié)構(gòu)域之間進(jìn)一步包含多肽接頭，其使得sFv能夠形成結(jié)合抗原的期望結(jié)構(gòu)。關(guān)于sFv的綜述參見Pluckthun，于《ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies》，第113卷，Rosenburg和Moore編，Springer-Verlag，NewYork，第269-315頁(yè)，1994。本發(fā)明抗體的“功能性片段”包含完整抗體的一部分，一般包括完整抗體的抗原結(jié)合或可變區(qū)或抗體的保留或具有改良FcR結(jié)合能力的Fc區(qū)?？贵w片段的例子包括線性抗體，單鏈抗體分子和自抗體片段形成的多特異性抗體。術(shù)語(yǔ)“雙抗體”指通過在VH和VL結(jié)構(gòu)域之間使用短接頭(約5-10個(gè)殘基)構(gòu)建sFv片段(見上一段)而制備的小型抗體片段，由于接頭短，使得V結(jié)構(gòu)域?qū)嵭墟滈g而非鏈內(nèi)配對(duì)，由此導(dǎo)致二價(jià)片段，即具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的片段。雙特異性雙抗體是兩個(gè)“交叉”sFv片段的異二聚體，其中兩種抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域存在于不同多肽鏈上。雙抗體更詳細(xì)的描述于例如EP404,097；WO93/11161；Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)。單克隆抗體在本文中明確包括“嵌合”抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈和/或輕鏈的一部分與衍生自特定物種或?qū)儆谔囟贵w類別或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，而鏈的剩余部分與衍生自另一物種或?qū)儆诹硪豢贵w類別或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，以及此類抗體的片段，只要它們展現(xiàn)出期望的生物學(xué)活性(美國(guó)專利No.4,816,567；Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984))。本文中感興趣的嵌合抗體包括“靈長(zhǎng)類化”抗體，其中抗體的抗原結(jié)合區(qū)衍生自通過用例如感興趣抗原免疫短尾猴(macaquemonkey)而生成的抗體。如本文中所使用的，“人源化抗體”是“嵌合抗體”的一個(gè)子集。非人(例如鼠)抗體的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，人源化抗體指人免疫球蛋白(受體抗體)中的HVR殘基(下文限定)用具有期望特異性，親和力和/或能力的非人物種(供體抗體)(諸如小鼠，大鼠，家兔或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物)的HVR殘基替換的人免疫球蛋白。在有些情況中，將人免疫球蛋白的框架(“FR”)殘基用相應(yīng)的非人殘基替換。此外，人源化抗體可包含在受體抗體中或在供體抗體中沒有找到的殘基。進(jìn)行這些修飾可以是為了進(jìn)一步改進(jìn)抗體的性能，諸如結(jié)合親和力。一般而言，人源化抗體將包含至少一個(gè)，通常兩個(gè)基本上整個(gè)如下的可變域，其中所有或基本上所有高變環(huán)對(duì)應(yīng)于非人免疫球蛋白序列的高變環(huán)，且所有或基本上所有FR區(qū)是人免疫球蛋白序列的FR區(qū)，盡管FR區(qū)可包含一處或多處改進(jìn)抗體性能(諸如結(jié)合親和力，異構(gòu)化，免疫原性等)的個(gè)別FR殘基替代。FR中這些氨基酸替代的數(shù)目，H鏈中通常不超過6處，L鏈中通常不超過3處。人源化抗體任選還將包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。更多細(xì)節(jié)參見例如Jones等,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature332:323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。還可參見例如VaswaniandHamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995)；HurleandGross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；及美國(guó)專利No.6,982,321和7,087,409?！叭丝贵w”指擁有與由人生成的抗體的氨基酸序列對(duì)應(yīng)的氨基酸序列和/或使用本文所公開的用于生成人抗體的任何技術(shù)生成的抗體。人抗體的這種定義明確排除包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體。人抗體可使用本領(lǐng)域已知的多種技術(shù)來生成，包括噬菌體展示文庫(kù)(HoogenboomandWinter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581(1991))。還可用于制備人單克隆抗體的是以下文獻(xiàn)中記載的方法：Cole等,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,p.77(1985)；Boerner等,J.Immunol.147(1):86-95(1991)。還可參見vanDijkandvandeWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)?？赏ㄟ^給已經(jīng)修飾以應(yīng)答抗原性刺激而生成人抗體但其內(nèi)源基因座已經(jīng)失去能力的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物例如經(jīng)過免疫的異種小鼠(xenomice)施用抗原來制備人抗體(參見例如美國(guó)專利No.6,075,181和6,150,584，關(guān)于XENOMOUSETM技術(shù))。還可參見例如Li等,Proc.Natl.Ascad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)，關(guān)于經(jīng)人B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)生成的人抗體。術(shù)語(yǔ)“高變區(qū)”，“HVR”或“HV”在用于本文時(shí)指抗體可變域中序列上高度可變和/或形成結(jié)構(gòu)上定義的環(huán)的區(qū)域。通常，抗體包含六個(gè)HVR：三個(gè)在VH中(H1，H2，H3)，三個(gè)在VL中(L1，L2，L3)。在天然抗體中，H3和L3展示這六個(gè)HVR的最大多樣性，而且認(rèn)為特別是H3在賦予抗體以精密特異性中發(fā)揮獨(dú)特作用。參見例如Xu等，Immunity13:37-45(2000)；JohnsonandWu,于:MethodsinMolecularBiology248:1-25(Lo編,HumanPress,Totowa,NJ,2003)。事實(shí)上，僅由重鏈組成的天然存在camelid抗體在缺乏輕鏈時(shí)是有功能的且穩(wěn)定的。參見例如Hamers-Casterman等,Nature363:446-448(1993)；Sheriff等,NatureStruct.Biol.3:733-736(1996)。本文中使用且涵蓋許多HVR的敘述。Kabat互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)是以序列變異性為基礎(chǔ)的，而且是最常用的(Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改為指結(jié)構(gòu)環(huán)的位置(ChothiaandLeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbMHVR代表KabatHVR與Chothia結(jié)構(gòu)環(huán)之間的折衷，而且得到OxfordMolecular的AbM抗體建模軟件的使用。“接觸”HVR是以對(duì)可獲得的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的分析為基礎(chǔ)的。下文記錄了這些HVR中每一個(gè)的殘基。HVR可包括如下“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)，46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)，50-65或49-65(H2)和93-102，94-102，或95-102(H3)。對(duì)于這些定義中的每一個(gè)，可變域殘基是依照Kabat等,見上文編號(hào)的。表述“依照Kabat的可變域殘基編號(hào)方式”或“依照Kabat的氨基酸位置編號(hào)方式”及其變體指Kabat等,見上文中用于抗體重鏈可變域或輕鏈可變域編輯的編號(hào)系統(tǒng)。使用此編號(hào)系統(tǒng)，實(shí)際的線性氨基酸序列可包含較少或另外的氨基酸，對(duì)應(yīng)于可變域FR或HVR的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包含H2殘基52后的單一氨基酸插入(依照Kabat為殘基52a)及重鏈FR殘基82后的插入殘基(例如依照Kabat為殘基82a，82b和82c等)。給定抗體的Kabat殘基編號(hào)方式可通過將抗體序列與“標(biāo)準(zhǔn)”Kabat編號(hào)序列對(duì)比同源區(qū)來確定?！翱蚣堋被颉癋R”殘基指可變域中除本文中所定義的HVR殘基外的那些殘基?！叭斯灿锌蚣堋被颉笆荏w人框架”指代表人免疫球蛋白VL或VH框架序列選集中最常見的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列選集來自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD(1991)中的亞組。例子包括對(duì)于VL，亞組可以是亞組κI，κII，κIII或κIV，如在Kabat等,見上文中的。另外，對(duì)于VH，亞組可以是亞組I，亞組II，或亞組III，如在Kabat等,見上文中的?；蛘?，人共有框架可以自上述框架衍生，其中特定殘基，諸如人框架殘基通過比對(duì)供體框架序列與各種人框架序列的集合基于其與供體框架的同源性選擇。自人免疫球蛋白框架“衍生”的受體人框架或人共有框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有先前存在的氨基酸序列變化。在一些實(shí)施方案中，先前存在的氨基酸變化的數(shù)目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少?！癡H亞組III共有框架”包含從Kabat等，見上文的可變重鏈亞型III中的氨基酸序列獲得的共有序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，VH亞型III共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一項(xiàng)的至少一部分或整個(gè)全部：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(HC-FR1)(SEQIDNO:4)，WVRQAPGKGLEWV(HC-FR2),(SEQIDNO:5)，RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC-FR3,SEQIDNO:6)，WGQGTLVTVSA(HC-FR4),(SEQIDNO:7)。“VLκI共有框架”包含從Kabat等，見上文的可變輕鏈κ亞型I中的氨基酸序列獲得的共有序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，VL亞型I共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一項(xiàng)的至少一部分或整個(gè)：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(LC-FR1)(SEQIDNO:11)，WYQQKPGKAPKLLIY(LC-FR2)(SEQIDNO:12)，GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(LC-FR3)(SEQIDNO:13)，F(xiàn)GQGTKVEIKR(LC-FR4)(SEQIDNO:14)。指定位置(例如Fc區(qū)的)處的“氨基酸修飾”指指定殘基的替代或刪除，或指定殘基附近至少一個(gè)氨基酸殘基的插入。指定殘基“附近”的插入意味著其一個(gè)至兩個(gè)殘基內(nèi)的插入。插入可以在指定殘基的N端或C端。本文中優(yōu)選的氨基酸修飾是替代。“親和力成熟的”抗體指在抗體的一個(gè)或多個(gè)HVR中具有一處或多處改變，導(dǎo)致該抗體對(duì)抗原的親和力與沒有這些改變的親本抗體相比有所改進(jìn)的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案，親和力成熟的抗體具有納摩爾或甚至皮摩爾量級(jí)的對(duì)靶抗原的親和力。親和力成熟的抗體可通過本領(lǐng)域已知規(guī)程來生成。例如，Marks等,Bio/Technology10:779-783(1992)記載了通過VH和VL結(jié)構(gòu)域改組進(jìn)行的親和力成熟。以下文獻(xiàn)記載了HVR和/或框架殘基的隨機(jī)誘變：例如，Barbas等,Proc.Nat.Acad.Sci.USA91:3809-3813(1994)；Schier等,Gene169:147-155(1995)；Yelton等,J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等,J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“特異性結(jié)合”或“對(duì)…特異性的”指可測(cè)量且可再現(xiàn)的相互作用，諸如靶物和抗體之間的結(jié)合，其確定在存在分子(包括生物學(xué)分子)的異質(zhì)群體的情況中靶物的存在。例如，特異性結(jié)合靶物(其可以是表位)的抗體是以比其結(jié)合其它靶物更大的親和力，親合力，更容易，和/或以更大的持續(xù)時(shí)間結(jié)合此靶物的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體結(jié)合無關(guān)靶物的程度小于抗體結(jié)合靶物的約10％，如例如通過放射性免疫測(cè)定法(RIA)測(cè)量的。在某些實(shí)施方案中，特異性結(jié)合靶物的抗體具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，或≤0.1nM的解離常數(shù)(Kd)。在某些實(shí)施方案中，抗體特異性結(jié)合蛋白質(zhì)上在來自不同物種的蛋白質(zhì)間保守的表位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，特異性結(jié)合可以包括但不需要排他結(jié)合。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“免疫粘附素”指組合異源蛋白質(zhì)(“粘附素”)的結(jié)合特異性與免疫球蛋白恒定域的效應(yīng)器功能的抗體樣分子。在結(jié)構(gòu)上，免疫粘附素包含具有與抗體的抗原識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn)不同的期望結(jié)合特異性的氨基酸序列(即，是“異源的”)和免疫球蛋白恒定域序列的融合物。免疫粘附素分子的粘附素部分通常是至少包含受體或配體的結(jié)合位點(diǎn)的連續(xù)氨基酸序列。免疫粘附素中的免疫球蛋白恒定域序列可以獲自任何免疫球蛋白，諸如IgG-1，IgG-2(包括IgG2A和IgG2B)，IgG-3，或IgG-4亞型，IgA(包括IgA-1和IgA-2)，IgE，IgD或IgM。優(yōu)選地，Ig融合物包含用本文中描述的多肽或抗體的域替換Ig分子內(nèi)的至少一個(gè)可變區(qū)的取代。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子的鉸鏈，CH2和CH3，或鉸鏈，CH1，CH2和CH3區(qū)。為了生成免疫球蛋白融合物，還可見1995年6月27日公告的美國(guó)專利No.5,428,130。IgFc和細(xì)胞表面受體ECD的免疫粘附素組合有時(shí)稱作可溶性受體。“融合蛋白”和“融合多肽”指具有兩個(gè)共價(jià)連接在一起的部分的多肽，其中每個(gè)部分是具有不同特性的多肽。特性可以是生物學(xué)特性，諸如體外或體內(nèi)活性。特性也可以是簡(jiǎn)單的化學(xué)或物理特性，諸如對(duì)靶分子的結(jié)合，反應(yīng)的催化，等等。兩個(gè)部分可以通過單一肽鍵直接連接，或者經(jīng)由肽接頭連接，但是為彼此以符合讀碼框的方式?！癙D-1寡肽”，“PDL1寡肽”，或“PDL2寡肽”是分別結(jié)合(優(yōu)選特異性結(jié)合)PD-1，PDL1或PDL2負(fù)共刺激多肽的寡肽，分別包括受體，配體或信號(hào)傳導(dǎo)組分，如本文中描述的。此類寡肽可以使用已知的寡肽合成技術(shù)化學(xué)合成或者可以使用重組技術(shù)制備并純化。此類寡肽的長(zhǎng)度通常是至少約5個(gè)氨基酸，或者長(zhǎng)度為至少約6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，或100個(gè)氨基酸或更多?？梢允褂霉募夹g(shù)鑒定此類寡肽。在這點(diǎn)上，注意到用于對(duì)寡肽文庫(kù)篩選能夠特異性結(jié)合多肽靶物的寡肽的技術(shù)是本領(lǐng)域中公知的(見例如美國(guó)專利No.5,556,762,5,750,373,4,708,871,4,833,092,5,223,409,5,403,484,5,571,689,5,663,143；PCT公開文本No.WO84/03506和WO84/03564；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81:3998-4002(1984)；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82:178-182(1985)；Geysen等,于SyntheticPeptidesasAntigens,130-149(1986)；Geysen等,J.Immunol.Meth.,102:259-274(1987)；Schoofs等,J.Immunol.,140:611-616(1988),Cwirla,S.E.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6378(1990)；Lowman,H.B.等,Biochemistry,30:10832(1991)；Clackson,T.等,Nature,352:624(1991)；Marks,J.D.等,J.Mol.Biol.,222:581(1991)；Kang,A.S.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:8363(1991),及Smith,G.P.,CurrentOpin.Biotechnol.,2:668(1991)?！白钄嘈浴笨贵w或“拮抗劑”抗體是抑制或降低其結(jié)合的抗原的生物學(xué)活性的抗體。在一些實(shí)施方案中，阻斷性抗體或拮抗劑抗體實(shí)質(zhì)性或完全抑制抗原的生物學(xué)活性。本發(fā)明的抗PDL1抗體阻斷經(jīng)由PD-1的信號(hào)傳導(dǎo)，使得將T細(xì)胞的功能性應(yīng)答(例如增殖，細(xì)胞因子生成，靶細(xì)胞殺傷)從功能障礙狀態(tài)恢復(fù)至抗原刺激?！凹?dòng)劑”或活化性抗體是通過與其結(jié)合的抗原增強(qiáng)或啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)的抗體。在一些實(shí)施方案中，激動(dòng)劑抗體在不存在天然配體的情況中引起或激活信號(hào)傳導(dǎo)。術(shù)語(yǔ)“Fc區(qū)”在本文中用于定義免疫球蛋白重鏈的C端區(qū)，包括天然序列Fc區(qū)和變異Fc區(qū)。雖然免疫球蛋白重鏈Fc區(qū)的邊界可以變化，但是人IgG重鏈Fc區(qū)通常定義為自其Cys226或Pro230位置的氨基酸殘基至羧基末端的區(qū)段。Fc區(qū)的C-末端賴氨酸(殘基447，依照EU編號(hào)系統(tǒng))可以消除，例如在生產(chǎn)或純化抗體的過程中，或者通過對(duì)編碼抗體重鏈的核酸進(jìn)行重組工程改造。因而，完整抗體的組合物可包括所有K447殘基都被消除的抗體群，無一K447殘基被消除的抗體群，或者混合了有和無K447殘基的抗體的抗體群。對(duì)于在本發(fā)明的抗體中使用而言合適的天然序列Fc區(qū)包括人IgG1，IgG2(IgG2A，IgG2B)，IgG3和IgG4?！癋c受體”或“FcR”描述結(jié)合抗體Fc區(qū)的受體。優(yōu)選的FcR是天然序列人FcR。此外，優(yōu)選的FcR是結(jié)合IgG抗體的FcR(γ受體)，包括FcγRI，F(xiàn)cγRII和FcγRIII亞類的受體，包括這些受體的等位變體和可變剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(“活化受體”)和FcγRIIB(“抑制受體”)，它們具有相似的氨基酸序列，區(qū)別主要在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中?；罨荏wFcγRIIA在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中包含免疫受體基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中包含免疫受體基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(參見M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR的綜述參見RavetchandKinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)；Capel等,Immunomethods4:25-34(1994)；deHaas等,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。術(shù)語(yǔ)“FcR”在本文中涵蓋其它FcR，包括那些未來將會(huì)鑒定的。術(shù)語(yǔ)“Fc受體”或“FcR”還包括新生兒受體，F(xiàn)cRn，它負(fù)責(zé)將母體IgG轉(zhuǎn)移給胎兒(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等,J.Immunol.24:249(1994))。測(cè)量對(duì)FcRn的結(jié)合的方法是已知的(參見例如GhetieandWard,ImmunolToday18(12):592-8(1997)；Ghetie等,NatureBiotechnology,15(7):637-40(1997)；Hinton等,J.Biol.Chem279(8):6213-6(2004)；及WO2004/92219(Hinton等))?？蓽y(cè)定人FcRn高親和力結(jié)合多肽與FcRn的體內(nèi)結(jié)合和血清半衰期，例如在表達(dá)人FcRn的轉(zhuǎn)基因小鼠或經(jīng)轉(zhuǎn)染的人細(xì)胞系中，或者在施用了具有變異Fc區(qū)的多肽的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中。WO2004/42072(Presta)記載了對(duì)FcR的結(jié)合得到改良或消除的抗體變體。還可參見例如Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。短語(yǔ)“實(shí)質(zhì)性降低”或“實(shí)質(zhì)性不同”在用于本文時(shí)表示兩個(gè)數(shù)值(通常一個(gè)與某分子有關(guān)而另一個(gè)與參照/比較分子有關(guān))之間足夠高的差異程度，以致本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為在用所述數(shù)值(例如Kd值)所測(cè)量的生物學(xué)特性背景內(nèi)兩個(gè)數(shù)值之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。作為參照/比較分子該數(shù)值的函數(shù)，所述兩個(gè)數(shù)值之間的差異例如大于約10％，大于約20％，大于約30％，大于約40％，和/或大于約50％。短語(yǔ)“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文時(shí)表示兩個(gè)數(shù)值(例如，一個(gè)涉及本發(fā)明的抗體而另一個(gè)涉及參照/比較抗體)之間足夠高的相似程度，以致本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為在用所述數(shù)值(例如Kd值)所測(cè)量的生物學(xué)特性背景內(nèi)兩個(gè)數(shù)值之間的差異具有很小的或沒有生物學(xué)和/或統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。作為參照/比較值的函數(shù)，所述兩個(gè)數(shù)值之間的差異例如小于約50％，小于約40％，小于約30％，小于約20％，和/或小于約10％?！拜d體”在用于本文時(shí)包括藥劑學(xué)可接受的載體，賦形劑或穩(wěn)定劑，它們?cè)谒捎玫膭┝亢蜐舛葘?duì)暴露于其的細(xì)胞或哺乳動(dòng)物是無毒的。通常，生理學(xué)可接受的載體是pH緩沖水溶液。生理學(xué)可接受載體的例子包括緩沖劑，諸如磷酸鹽，檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(少于約10個(gè)殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清清蛋白，明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或賴氨酸；單糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露醇或山梨醇；成鹽反荷離子，諸如鈉；和/或非離子表面活性劑，諸如TWEENTM，聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。“包裝插頁(yè)”指通常包括在藥物的商業(yè)包裝中的說明書，它們包含有關(guān)涉及此類藥物應(yīng)用的適應(yīng)征，用法，劑量，施用，禁忌癥，與該包裝產(chǎn)品聯(lián)合的其它藥物和/或警告等的信息。如本文中使用的，“治療/處理”指設(shè)計(jì)用于改變臨床病理學(xué)(例如癌癥或腫瘤免疫)過程期間所治療個(gè)體或細(xì)胞的自然進(jìn)程的臨床干預(yù)。治療的期望效果包括降低疾病進(jìn)展速率，改善或減輕疾病狀態(tài)，和消退或改善的預(yù)后。例如，若一種或多種與癌癥有關(guān)的癥狀是減輕或消除的，包括但不限于對(duì)癌性細(xì)胞的降低增殖(或破壞)，減少源自疾病的癥狀，提高那些患有疾病的個(gè)體的生命質(zhì)量，降低治療疾病需要的其它藥物的劑量，延遲疾病的進(jìn)展，和/或延長(zhǎng)個(gè)體存活，則個(gè)體得到成功“治療”。如本文中使用的，“延遲疾病的進(jìn)展”意指推遲，阻礙，減緩，延遲，穩(wěn)定，和/或延緩疾病(諸如癌癥或腫瘤免疫)的形成。根據(jù)疾病史和/或治療的個(gè)體，此延遲可以是不同時(shí)間長(zhǎng)度的。如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，充分或顯著的延遲實(shí)質(zhì)上可以涵蓋預(yù)防，因?yàn)閭€(gè)體不形成疾病。例如，可以延遲晚期階段癌癥，諸如轉(zhuǎn)移的形成。如本文中使用的，“降低或抑制癌癥復(fù)發(fā)”意指降低或抑制腫瘤或癌癥復(fù)發(fā)或腫瘤或癌癥進(jìn)展。如本文中使用的，癌癥復(fù)發(fā)和/或癌癥進(jìn)展包括但不限于癌癥轉(zhuǎn)移。“有效量”至少是實(shí)現(xiàn)特定病癥的可測(cè)量改善或預(yù)防需要的最小濃度。本文中的有效量可以隨諸如患者的疾病狀態(tài)，年齡，性別，和重量，和抗體引發(fā)個(gè)體中期望的應(yīng)答的能力等因素而變化。有效量也是治療有益效果超過治療的任何毒性或不利效果的量。為了預(yù)防性使用，有益或期望的結(jié)果包括如下的結(jié)果，諸如消除或降低風(fēng)險(xiǎn)，減輕嚴(yán)重性，或者延遲疾病的發(fā)作，包括疾病的生物化學(xué)，組織學(xué)和/或行為癥狀，其并發(fā)癥和疾病形成期間呈現(xiàn)的中間病理學(xué)表型。為了治療性使用，有益或期望的結(jié)果包括臨床結(jié)果，諸如減少源自疾病的一種或多種癥狀，提高那些患有疾病的對(duì)象的生命質(zhì)量，降低治療疾病需要的其它藥物的劑量，增強(qiáng)另一種藥物的效果(諸如經(jīng)由靶向)，延遲疾病的進(jìn)展，和/或延長(zhǎng)存活。在癌癥或腫瘤的情況中，藥物的有效量在減少癌細(xì)胞的數(shù)目；降低腫瘤大??；抑制(即在一定程度上減緩或者期望地停止)癌細(xì)胞浸潤(rùn)入外周器官中；抑制(即在一定程度上減緩且期望地停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；和/或在一定程度上減輕一種或多種與病癥有關(guān)的癥狀中可以具有效果?？梢栽谝淮位蚨啻问┯弥惺┯糜行Я俊３鲇诒景l(fā)明的目的，藥物，化合物，或藥物組合物的有效量是足以直接或間接實(shí)現(xiàn)預(yù)防或治療性處理的量。如在臨床背景中理解的，藥物，化合物，或藥物組合物的有效量可以與或不與另一種藥物，化合物，或藥物組合物一起實(shí)現(xiàn)。如此，可以在施用一種或多種治療劑的背景中考慮“有效量”，并且若與一種或多種其它藥劑一起，可以實(shí)現(xiàn)或者實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果，則可以認(rèn)為單一藥劑以有效量給予。如本文中使用的，“與……聯(lián)合/一起”指在一種治療形態(tài)外施用另一種治療形態(tài)。因而，“與……聯(lián)合/一起”指在對(duì)個(gè)體施用一種治療形態(tài)之前，期間，或者之后施用另一種治療形態(tài)。術(shù)語(yǔ)“與……組合”在本文中可以互換使用。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”和“受試者”可互換使用且指哺乳動(dòng)物，包括但不限于人或非人哺乳動(dòng)物，諸如牛、馬、犬、綿羊、或貓。優(yōu)選地，個(gè)體或受試者指人。在本文中，患者也是個(gè)體或受試者。如本文中使用的，“完全響應(yīng)”或“CR”指所有靶損傷(例如人損傷)的消失；“部分響應(yīng)”或“PR”指將基線SLD視為參照，靶損傷(例如人損傷)的最長(zhǎng)直徑和(SLD)的至少30％降低；且“穩(wěn)定疾病”或“SD”指將治療開始起的最小SLD視為參照，既沒有足夠的靶損傷(例如人損傷)收縮以符合PR，也沒有足夠的增加以符合PD。如本文中使用的，“進(jìn)行性疾病”或“PD”指將從治療開始起記錄的最小SLD視為參照，靶損傷(例如人損傷)的SLD的至少20％增加或一種或多種新?lián)p傷的存在。如本文中使用的，“無進(jìn)展存活”(PFS)指治療期間和治療后，所治療疾病(例如癌癥)不變壞的時(shí)間長(zhǎng)度。無進(jìn)展存活可以包括患者已經(jīng)經(jīng)歷完全響應(yīng)或部分響應(yīng)的時(shí)間量，及患者已經(jīng)經(jīng)歷穩(wěn)定疾病的時(shí)間量。如本文中使用的，“總體響應(yīng)率”(ORR)指完全響應(yīng)(CR)率和部分響應(yīng)(PR)率的總和。如本文中使用的，“總體存活”指組中在特定持續(xù)時(shí)間后有可能存活的個(gè)體的百分比。如本文中使用的，“RECIST響應(yīng)”指依照一套已發(fā)表的用于測(cè)定癌癥患者中腫瘤狀態(tài)(即響應(yīng)，穩(wěn)定，或進(jìn)展)的指南測(cè)定的響應(yīng)。關(guān)于這些指南的更加詳細(xì)的討論，參見Therasse,P.等,J.Natl.CancerInst.92:205-16(2000)。術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞增殖性病癥”和“增殖性病癥”指與一定程度的異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖性病癥指癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖性病癥是腫瘤。如本文中使用的，“腫瘤”指所有贅生性(neoplastic)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，無論是惡性的還是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性細(xì)胞和組織。術(shù)語(yǔ)“癌癥”，“癌性”，“細(xì)胞增殖性病癥”，“增殖性病癥”和“腫瘤”在本文中提到時(shí)并不互相排斥?！盎焺敝缚捎糜谥委煱┌Y的化學(xué)化合物?；焺┑姆窍拗菩詫?shí)例包括烷化劑類(alkylatingagents)，諸如塞替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)磺酸烷基酯類(alkylsulfonates)，諸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridines)，諸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；乙撐亞胺類(ethylenimines)和甲基蜜胺類(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撐磷酰胺(trietylenephosphoramide)，三乙撐硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羥甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝內(nèi)酯類(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類(colchicines)；白樺脂酸(betulinicacid)；喜樹堿(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan)()，CPT-11(伊立替康(irinotecan)，)，乙酰喜樹堿，東莨菪亭(scopoletin)和9-氨基喜樹堿)；苔蘚抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；callystatin；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)，卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；替尼泊苷(teniposide)；隱藻素類(cryptophycins)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成類似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；TLK-286；CDP323，一種口服α-4整聯(lián)蛋白抑制劑；sarcodictyin；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogenmustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，膽磷酰胺(cholophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)，鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)，美法侖(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥膽甾醇(phenesterine)，潑尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝脲類(nitrosoureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素(enediyne)(如加利車霉素(calicheamicin)，尤其是加利車霉素γ1I和加利車霉素ωI1(參見例如Nicolaou等,Angew,Chem.Intl.Ed.Engl.33:183-186(1994))；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicinA；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團(tuán))，阿克拉霉素(aclacinomysin)，放線菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮絲氨酸(azaserine)，博來霉素(bleomycin)，放線菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋紅霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放線菌素D(dactinomycin)，柔紅霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，多柔比星(doxorubicin)(包括嗎啉代多柔比星，氰基嗎啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星，多柔比星鹽酸脂質(zhì)體注射液(和脫氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊達(dá)比星(idarubicin)，麻西羅霉素(marcellomycin)，絲裂霉素類(mitomycins)諸如絲裂霉素C，霉酚酸(mycophenolicacid)，諾拉霉素(nogalamycin)，橄欖霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(potfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三鐵阿霉素(quelamycin)，羅多比星(rodorubicin)，鏈黑菌素(streptonigrin)，鏈佐星(streptozocin)，殺結(jié)核菌素(tubercidin)，烏苯美司(ubenimex)，凈司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，諸如甲氨蝶呤，吉西他濱(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他濱(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)；和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達(dá)拉濱(fludarabine)，6-巰基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依諾他濱(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，和imatinib(一種2-苯基氨基嘧啶衍生物)，以及其它c(diǎn)-Kit抑制劑；抗腎上腺類，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑，諸如亞葉酸(frolinicacid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptiniumacetate)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登木素生物堿類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物(JHSNaturalProducts,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，桿孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長(zhǎng)春地辛(vindesine)()；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如帕利他塞(paclitaxel)清蛋白改造的納米顆粒劑型帕利他塞(ABRAXANETM)，和多西他塞(doxetaxel)苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鳥嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長(zhǎng)春堿(vinblastine)鉑；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長(zhǎng)春新堿(vincristine)奧沙利鉑(oxaliplatin)；亞葉酸(leucovovin)；長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)能滅瘤(novantrone)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸鹽(ibandronate)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類維A酸(retinoids)，諸如維A酸(retinoicacid)；任何上述物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽，酸或衍生物；以及兩種或更多種上述物質(zhì)的組合，諸如CHOP(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍聯(lián)合療法的縮寫)和FOLFOX(奧沙利鉑(ELOXATINTM)聯(lián)合5-FU和亞葉酸的治療方案的縮寫)。“化療劑”還包括但不限于作用為調(diào)節(jié)，降低，阻斷，或抑制可促進(jìn)癌生長(zhǎng)的激素效果的抗激素劑，且常常是系統(tǒng)或全身治療的形式。它們自身可以是激素。非限制性實(shí)例包括抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)屈洛昔芬(droloxifene)，4-羥基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，LY117018，奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)抗孕酮類；雌激素受體下調(diào)劑類(ERD)；雌激素受體拮抗劑，諸如氟維司群(fulvestrant)功能為抑制或關(guān)閉卵巢的藥劑，例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑，諸如醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)(和)，醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)，醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)，尼魯米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；及抑制在腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑，氨魯米特(aminoglutethimide)，醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)()，依西美坦(exemestane)()，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，伏羅唑(vorozole)()，來曲唑(letrozole)()和阿那曲唑(anastrozole)()。另外，化療劑的這種定義包括二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)(例如或)，依替膦酸鈉(etidronate)()，NE-58095，唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronicacid/zoledronate)()，阿倫膦酸鹽(alendronate)()，帕米膦酸鹽(pamidronate)()，替魯膦酸鹽(tiludronate)()或利塞膦酸鹽(risedronate)()；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制涉及異常(abherant)細(xì)胞增殖的信號(hào)途經(jīng)中的基因表達(dá)的反義寡核苷酸，諸如例如PKC-α，Raf，H-Ras和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如疫苗和基因療法疫苗，例如疫苗，疫苗和疫苗；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑(例如)；抗雌激素，諸如氟維司群(fulvestrant)；Kit抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)或EXEL-0862(一種酪氨酸激酶抑制劑)；EGFR抑制劑，諸如erlotinib或西妥昔單抗(cetuximab)；抗VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)；arinotecan；rmRH(例如)；拉帕替尼(lapatinib)和二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)(一種ErbB-2和EGFR雙重酪氨酸激酶小分子抑制劑，也稱作GW572016)；17AAG(格爾德霉素(geldanamycin)衍生物，其是熱休克蛋白(Hsp)90毒物)；及任何上述物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽，酸或衍生物?！胺派浏煼ā被颉胺暖煛敝甘褂枚ㄏ蛸ゑR射線或貝塔射線來誘發(fā)對(duì)細(xì)胞的足夠損傷，以限制細(xì)胞正常發(fā)揮功能的能力或全然破壞細(xì)胞。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，本領(lǐng)域知道許多方式來確定治療的劑量和持續(xù)時(shí)間。典型的治療作為一次施用來給予，而典型的劑量范圍為每天10-200個(gè)單位(戈瑞(Gray))。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”一般指由一種細(xì)胞群體釋放的，作為細(xì)胞間介質(zhì)對(duì)另一細(xì)胞起作用或者對(duì)生成該蛋白質(zhì)的細(xì)胞具有自分泌影響的蛋白質(zhì)。此類細(xì)胞因子的例子包括淋巴因子，單核因子；白介素(“IL”)，諸如IL-1，IL-1α，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-15，IL-17A-F，IL-18至IL-29(諸如IL-23)，IL-31，包括rIL-2；腫瘤壞死因子，諸如TNF-α或TNF-β，TGF-β1-3；和其它多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)，睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子(“CNTF”)，CNTF樣細(xì)胞因子(“CLC”)，心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白(“CT”)，和kit配體(“KL”)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“趨化因子”指具有選擇性誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化性和活化的能力的可溶性因子(例如細(xì)胞因子)。它們還觸發(fā)血管發(fā)生，炎癥，傷口愈合，和腫瘤發(fā)生的過程。趨化因子例子包括IL-8，即鼠角質(zhì)形成細(xì)胞化學(xué)引誘物(KC)的人同系物。如本文中使用的，“IL-17”指IL-17細(xì)胞因子家族。除非另有規(guī)定，提到IL-17可以指IL-17細(xì)胞因子家族的一個(gè)或多個(gè)成員，包括例如IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E，和IL-17F。另外，除非另有規(guī)定，IL-17可以指單一IL-17家族細(xì)胞因子多肽或IL-17家族細(xì)胞因子單體的二聚體(例如IL-17AA，IL-17FF，或IL-17AF)。如本文中使用的，“IL-17受體(IL-17R)”指IL-17受體家族。除非另有規(guī)定，提到IL-17受體可以指IL-17受體家族的一個(gè)或多個(gè)成員，包括例如IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD，或IL-17RE。另外，除非另有規(guī)定，IL-17受體可以指單一IL-17受體多肽或IL-17受體單體的二聚體(例如受體復(fù)合物，諸如IL-17RA/IL-17RC或IL-17RA/IL-17RB)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“IL-17結(jié)合拮抗劑”指一種降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自IL-17細(xì)胞因子與一種或多種IL-17受體的相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。IL-17結(jié)合拮抗劑的類型的例子可以包括結(jié)合IL-17家族細(xì)胞因子且抑制它與IL-17受體的相互作用的分子(例如特異性結(jié)合IL-17家族細(xì)胞因子的抗體或含有IL-17受體的至少一個(gè)外顯子的可溶性多肽)和/或結(jié)合IL-17受體且抑制它與IL-17家族細(xì)胞因子的相互作用的分子(例如特異性結(jié)合IL-17受體的抗體)。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑調(diào)控，阻斷，抑制，降低，拮抗，中和或以其它方式干擾IL-17細(xì)胞因子(例如IL-17F，IL-17A，和/或IL-17A/IL-17F異二聚體復(fù)合物)的生物學(xué)活性。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑調(diào)控，阻斷，抑制，降低，拮抗，中和或以其它方式干擾IL-17受體(例如IL-17RA/IL-17RC受體復(fù)合物和/或IL-17RA/IL-17RB受體復(fù)合物)的生物學(xué)活性。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑可以包括小分子。如本文中使用的，短語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”指本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。例示性的鹽包括但不限于硫酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，丹寧酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，糖酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲基磺酸鹽(甲磺酸鹽)，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸))鹽，堿金屬(例如鈉和鉀)鹽，堿土金屬(例如鎂)鹽，和銨鹽。藥學(xué)可接受鹽可能牽涉包含另一種分子，諸如乙酸鹽離子，琥珀酸鹽離子或其它抗衡離子?？购怆x子可以是穩(wěn)定母體化合物電荷的任何有機(jī)或無機(jī)模塊。另外，藥學(xué)可接受鹽可以在其結(jié)構(gòu)中具有超過一種帶電荷原子。在多種帶電荷原子作為藥學(xué)可接受鹽的組成部分的情況中可以具有多種抗衡離子。因此，藥學(xué)可接受鹽可具有一種或多種帶電荷原子和/或一種或多種抗衡離子。如果本發(fā)明的化合物是堿，那么期望的藥學(xué)可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域可得的任何合適方法來制備，例如用無機(jī)酸(諸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，磷酸等等)或用有機(jī)酸(諸如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸/延胡索酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)，α羥酸(諸如檸檬酸或酒石酸)，氨基酸(諸如天冬氨酸或谷氨酸)，芳香酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)，磺酸(諸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸)，等等)處理游離堿。如果本發(fā)明的化合物是酸，那么期望的藥學(xué)可接受的鹽可以通過任何合適方法來制備，例如用無機(jī)或有機(jī)堿(諸如胺(伯，仲或叔))，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等等處理游離酸。合適的鹽的例示性例子包括但不限于自氨基酸(諸如甘氨酸和精氨酸)，銨，伯/仲/叔胺，和環(huán)胺(諸如哌啶，嗎啉和哌嗪)衍生的有機(jī)鹽，和自鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰衍生的無機(jī)鹽。短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”指明該物質(zhì)或組合物必須是在化學(xué)和/或毒理學(xué)方面與構(gòu)成配制劑的其它成分和/或用它治療的哺乳動(dòng)物相容的。術(shù)語(yǔ)“檢測(cè)”包括任何檢測(cè)手段，包括直接和間接檢測(cè)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)志物”指可在樣品中檢測(cè)的指示物，例如預(yù)測(cè)性，診斷性和/或預(yù)后性的指示物。生物標(biāo)志物可以充當(dāng)由特定的分子，病理學(xué)，組織學(xué)和/或臨床特征表征的特定疾病或病癥(例如癌癥)亞型的指示物。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物是一種基因。生物標(biāo)志物包括但不限于，多核苷酸(例如DNA和/或RNA)，多核苷酸拷貝數(shù)目改變(例如DNA拷貝數(shù))，多肽，多肽和多核苷酸修飾(例如翻譯后修飾)，碳水化合物和/或基于糖脂的分子標(biāo)志物。術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)志物簽名”，“簽名”，“生物標(biāo)志物表達(dá)簽名”或“表達(dá)簽名”在本文中可互換使用，指其表達(dá)為指示物，例如預(yù)測(cè)性，診斷性和/或預(yù)后性指示物的一種或一組生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物簽名可以充當(dāng)由特定的分子，病理學(xué)，組織學(xué)和/或臨床特征表征的特定疾病或病癥(例如癌癥)亞型的指示物。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物簽名是“基因簽名”。術(shù)語(yǔ)“基因簽名”與“基因表達(dá)簽名”可互換使用，指其表達(dá)為指示物，例如預(yù)測(cè)性，診斷性和/或預(yù)后性指示物的一種或一組多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物簽名是“蛋白質(zhì)簽名”。術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)簽名”與“蛋白質(zhì)表達(dá)簽名”可互換使用，指其表達(dá)為指示物，例如預(yù)測(cè)性，診斷性和/或預(yù)后性指示物的一種或一組多肽。生物標(biāo)志物與個(gè)體增加的臨床益處有關(guān)的“量”或“水平”是生物學(xué)樣品中的可檢測(cè)水平。這些可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的及本文中公開的方法來測(cè)量。所評(píng)估的生物標(biāo)志物的表達(dá)水平或量可用于確定對(duì)治療的響應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“表達(dá)的水平”或“表達(dá)水平”一般可互換使用，一般指生物學(xué)樣品中生物標(biāo)志物的量?！氨磉_(dá)”一般指信息(例如基因編碼和/或表觀遺傳)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞中存在并運(yùn)行的結(jié)構(gòu)的過程。因此，如本文中使用的，“表達(dá)”可以指轉(zhuǎn)錄成多核苷酸，翻譯成多肽，或甚至多核苷酸和/或多肽修飾(例如多肽的翻譯后修飾)。轉(zhuǎn)錄的多核苷酸的，翻譯的多肽的，或多核苷酸和/或多肽修飾(例如多肽的翻譯后修飾)的片段也應(yīng)視為表達(dá)的，無論它們是源自通過可變剪接生成的轉(zhuǎn)錄物或經(jīng)過降解的轉(zhuǎn)錄物，或者是源自多肽的翻譯后加工(例如通過蛋白水解)?！氨磉_(dá)的基因”包括轉(zhuǎn)錄成多核苷酸(如mRNA)，然后翻譯成多肽的基因，還有轉(zhuǎn)錄成RNA但不翻譯成多肽的基因(例如轉(zhuǎn)運(yùn)和核糖體RNA)。“升高的表達(dá)”，“升高的表達(dá)水平”或“升高的水平”指相對(duì)于對(duì)照如不患有疾病或病癥(例如癌癥)的個(gè)體或內(nèi)部對(duì)照(例如持家型生物標(biāo)志物)，個(gè)體中生物標(biāo)志物的增加的表達(dá)或增加的水平?！敖档偷谋磉_(dá)”，“降低的表達(dá)水平”或“降低的水平”指相對(duì)于對(duì)照諸如沒有罹患疾病或病癥(例如癌癥)的個(gè)體或內(nèi)部對(duì)照(例如持家型生物標(biāo)志物)，個(gè)體中生物標(biāo)志物的降低的表達(dá)或降低的水平。在一些實(shí)施方案中，降低的表達(dá)是很少或不表達(dá)。術(shù)語(yǔ)“持家型生物標(biāo)志物”指通常相似地存在于所有細(xì)胞類型中的一種生物標(biāo)志物或一組生物標(biāo)志物(例如多核苷酸和/或多肽)。在一些實(shí)施方案中，持家型生物標(biāo)志物是“持家基因”?！俺旨一颉痹诒疚闹兄敢环N基因或一組基因，其編碼活性對(duì)于細(xì)胞功能維持而言必要的蛋白質(zhì)，且通常相似地存在于所有細(xì)胞類型中。如本文中使用的，“擴(kuò)增”一般指生成多拷貝的期望序列的過程?！岸嗫截悺敝钢辽?個(gè)拷貝?！翱截悺辈槐厝灰馕吨c模板序列有完全的序列互補(bǔ)性或同一性。例如，拷貝可以包含核苷酸類似物諸如脫氧肌苷，有意的序列變化(諸如經(jīng)由包含與模板可雜交但不互補(bǔ)的序列的引物引入的序列變化)和/或擴(kuò)增期間發(fā)生的序列錯(cuò)誤。術(shù)語(yǔ)“多重PCR”指出于在單個(gè)反應(yīng)中擴(kuò)增兩種或更多種DNA序列的目的，使用超過一套引物在自單一來源(例如個(gè)體)獲得的核酸上進(jìn)行的單個(gè)PCR反應(yīng)。雜交反應(yīng)的“嚴(yán)格性”可以由本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員容易地確定，而且通常根據(jù)探針長(zhǎng)度，洗滌溫度和鹽濃度憑經(jīng)驗(yàn)計(jì)算。一般而言，較長(zhǎng)的探針要求較高的溫度以正確退火，而較短的探針需要較低的溫度。雜交通常依賴于當(dāng)互補(bǔ)鏈存在于低于其解鏈溫度的環(huán)境中時(shí)變性DNA重新退火的能力。探針與可雜交序列之間的期望同源性程度越高，可使用的相對(duì)溫度也越高。結(jié)果，可推出較高相對(duì)溫度將趨向于使反應(yīng)條件更為嚴(yán)格，而較低溫度也就較不嚴(yán)格。關(guān)于雜交反應(yīng)嚴(yán)格性的其它細(xì)節(jié)和解釋，參見Ausubeletal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyIntersciencePublishers,(1995)。如本文中所定義的，“嚴(yán)格條件”或“高嚴(yán)格條件”可由以下鑒定：(1)對(duì)于洗滌采用低離子強(qiáng)度和高溫，例如0.015M氯化鈉/0.0015M檸檬酸鈉/0.1％十二烷基硫酸鈉，50℃；(2)在雜交期間使用變性劑，諸如甲酰胺，例如50％(v/v)甲酰胺及0.1％牛血清清蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸鈉緩沖液pH6.5及750mM氯化鈉，75mM檸檬酸鈉，42℃；或(3)在使用50％甲酰胺，5xSSC(0.75MNaCl，0.075M檸檬酸鈉)，50mM磷酸鈉(pH6.8)，0.1％焦磷酸鈉，5x登哈特(Denhardt)氏溶液，超聲處理的鮭精DNA(50μg/ml)，0.1％SDS和10％硫酸右旋糖苷的溶液中在42℃過夜雜交，在42℃于0.2xSSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)洗滌10分鐘，然后在55℃進(jìn)行由含有EDTA的0.1xSSC組成的10分鐘高嚴(yán)格洗滌。“中等嚴(yán)格條件”可以如Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,NewYork:ColdSpringHarborPress,1989所描述的來定義，而且包括使用與上文所述那些相比較不太嚴(yán)格的洗滌溶液和雜交條件(例如溫度，離子強(qiáng)度和％SDS)。中等嚴(yán)格條件的一個(gè)例子是在含：20％甲酰胺，5xSSC(150mMNaCl，15mM檸檬酸三鈉)，50mM磷酸鈉(pH7.6)，5x登哈特氏溶液，10％硫酸右旋糖苷和20mg/ml變性的剪切的鮭精DNA的溶液中于37℃溫育過夜，然后于約37-50℃在1xSSC中洗滌濾膜。熟練技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到如何根據(jù)適應(yīng)諸如探針長(zhǎng)度等因素的需要來調(diào)節(jié)溫度，離子強(qiáng)度等。“聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”或“PCR”技術(shù)在用于本文時(shí)一般指其中如1987年7月28日公告的美國(guó)專利第4,683,195號(hào)中所記載的，擴(kuò)增微量的核酸，RNA和/或DNA特定片段的流程。通常，需要獲知目的區(qū)域末端或以外的序列信息，從而可設(shè)計(jì)寡核苷酸引物；這些引物在序列上將與待擴(kuò)增模板的相對(duì)鏈相同或相似。兩條引物的5’末端核苷酸可與所擴(kuò)增物質(zhì)的末端一致。PCR可用于從總基因組DNA和由總細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄的cDNA，噬菌體或質(zhì)粒序列等擴(kuò)增特定RNA序列，特定DNA序列。一般參見Mullis等,ColdSpringHarborSymp.Quant.Biol.51:263(1987)；Erliched.,PCRTechnology,StocktonPress,NY,1989。在用于本文時(shí)，PCR視為用于擴(kuò)增核酸測(cè)試樣品的核酸聚合酶反應(yīng)方法的一個(gè)但非唯一的例子，包括使用已知核酸(DNA或RNA)作為引物并利用核酸聚合酶來擴(kuò)增或生成特定核酸片段，或者擴(kuò)增或生成與特定核酸互補(bǔ)的特定核酸片段?！岸繉?shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”或“qRT-PCR”指PCR的一種形式，其中在PCR反應(yīng)的每個(gè)步驟測(cè)量PCR產(chǎn)物的量。這種技術(shù)已經(jīng)記載于多份出版物，包括Cronin等,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)；Ma等,CancerCell.5:607-616(2004)。術(shù)語(yǔ)“微陣列”指可雜交陣列元素，優(yōu)選多核苷酸探針在基片上的有序排列。術(shù)語(yǔ)“寡核苷酸”指相對(duì)較短的多核苷酸，包括但不限于單鏈脫氧核糖核苷酸，單鏈或雙鏈核糖核苷酸，RNA:DNA雜合物，及雙鏈DNA。寡核苷酸，諸如單鏈DNA探針寡核苷酸，常常通過化學(xué)方法來合成，例如使用商品化的自動(dòng)化寡核苷酸合成儀。然而，寡核苷酸可通過多種其它方法來制備，包括體外重組DNA介導(dǎo)的技術(shù)和通過DNA在細(xì)胞和生物體中的表達(dá)。術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”在以單數(shù)或復(fù)數(shù)使用時(shí)一般指任何多聚核糖核苷酸或多聚脫氧核糖核苷酸，可以是未經(jīng)修飾的RNA或DNA或者是經(jīng)過修飾的RNA或DNA。如此，例如，本文中所定義的多核苷酸包括但不限于單鏈和雙鏈DNA，包含單鏈區(qū)和雙鏈區(qū)的DNA，單鏈和雙鏈RNA，及包含單鏈區(qū)和雙鏈區(qū)的RNA，包含DNA和RNA的雜合分子，它可以是單鏈的，或者更典型的是雙鏈的，或者包含單鏈區(qū)和雙鏈區(qū)。另外，術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”在用于本文時(shí)指包含RNA或DNA或RNA和DNA二者的三鏈區(qū)。此類區(qū)中的鏈可來自相同分子或來自不同分子。所述區(qū)可包含一種或多種分子的整個(gè)，但是更典型的是只包含有些分子的一個(gè)區(qū)。三股螺旋區(qū)的分子之一常常是寡核苷酸。術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”明確包括cDNA。該術(shù)語(yǔ)包括包含一種或多種經(jīng)修飾堿基的DNA(包括cDNA)和RNA。如此，主鏈為穩(wěn)定性或其它原因而修飾的DNA或RNA也是“多核苷酸”該術(shù)語(yǔ)在本文中的意圖所在。此外，包含罕見堿基諸如肌苷或經(jīng)修飾堿基諸如氚化堿基的DNA或RNA也包括在本文中所定義的術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”內(nèi)。一般而言，術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”涵蓋未修飾多核苷酸的所有化學(xué)，酶學(xué)和/或代謝修飾形式，以及病毒和細(xì)胞，包括簡(jiǎn)單和復(fù)雜細(xì)胞的特征性的DNA和RNA的化學(xué)形式。術(shù)語(yǔ)“診斷”在本文中用于指對(duì)分子或病理學(xué)狀態(tài)，疾病或疾患(例如癌癥)的鑒定或分類。例如，“診斷”可以指特定癌癥類型的鑒定。“診斷”還可以指特定癌癥亞型的分類，例如通過組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或分子特征(例如由一種或一組生物標(biāo)志物(例如特定基因或由所述基因編碼的蛋白質(zhì))的表達(dá)表征的亞型)。術(shù)語(yǔ)“幫助做出診斷”在本文中用于指幫助進(jìn)行關(guān)于特定類型的疾病或病癥(例如癌癥)的癥狀或狀況的存在或性質(zhì)的臨床確定的方法。例如，幫助做出疾病或狀況(例如癌癥)診斷的方法可以包括在來自個(gè)體的生物學(xué)樣品中測(cè)量特定的生物標(biāo)志物。術(shù)語(yǔ)“樣品”在用于本文時(shí)指獲得自或衍生自感興趣的受試者和/或個(gè)體的組合物，其包含有待根據(jù)例如物理，生化，化學(xué)和/或生理特點(diǎn)來表征和/或鑒定的細(xì)胞和/或其它分子實(shí)體。例如，短語(yǔ)“疾病樣品”及其變體指得自感興趣的受試者的任何樣品，預(yù)計(jì)或已知其包含待表征的細(xì)胞和/或分子實(shí)體。樣品包括但不限于，原代或培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞系，細(xì)胞上清，細(xì)胞裂解物，血小板，血清，血漿，玻璃體液，淋巴液，滑液，濾泡液(follicularfluid)，精液，羊水，乳，全血，血液衍生的細(xì)胞，尿液，腦脊髓液，唾液，痰，淚，汗液，粘液，腫瘤裂解物，和組織培養(yǎng)液(tissueculturemedium)，組織提取物如勻漿化的組織，腫瘤組織，細(xì)胞提取物，及其組合。“組織樣品”或“細(xì)胞樣品”意指從受試者或個(gè)體的組織獲得的相似細(xì)胞的集合。組織或細(xì)胞樣品的來源可以是實(shí)體組織如來自新鮮，冷凍和/或保存的器官，組織樣品，活組織檢查和/或抽吸物；血液或任何血液成分如血漿；體液如腦脊髓液，羊水，腹膜液或間隙液(interstitialfluid)；來自受試者的妊娠或發(fā)育中任意時(shí)間的細(xì)胞。組織樣品還可以是原代或培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞系。任選地，組織或細(xì)胞樣品自患病的組織/器官獲得。組織樣品可以含有在自然界中不天然與組織混雜的化合物，如防腐劑，抗凝血?jiǎng)?，緩沖劑，固定劑，營(yíng)養(yǎng)物，抗生素等。為本發(fā)明目的，組織樣品的“切片”意指一塊或一片組織樣品，例如從組織樣品上切下來的一薄片組織或細(xì)胞。應(yīng)當(dāng)了解，可以制作多片組織樣品切片并進(jìn)行分析，只要理解可以將組織樣品的同一切片用于形態(tài)學(xué)和分子兩個(gè)水平的分析或者針對(duì)多肽和多核苷酸二者進(jìn)行分析?！瓣P(guān)聯(lián)”或“聯(lián)系”意指以任何方式將第一分析或方案的性能和/或結(jié)果與第二分析或方案的性能和/或結(jié)果進(jìn)行比較。例如，可以將第一分析或方案的結(jié)果用于實(shí)施第二方案，和/或，可以使用第一分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實(shí)施第二分析或方案。就多肽分析或方案的實(shí)施方案而言，可以使用多肽表達(dá)分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實(shí)施特定治療方案。就多核苷酸分析或方案的實(shí)施方案而言，可以使用多核苷酸表達(dá)分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實(shí)施特定治療方案?！皞€(gè)體響應(yīng)”或“響應(yīng)”可使用指示對(duì)個(gè)體益處的任何終點(diǎn)評(píng)估，包括但不限于：(1)一定程度地抑制疾病進(jìn)展(例如癌癥進(jìn)展)，包括減緩和完全阻滯；(2)縮小腫瘤尺寸；(3)抑制(即減輕、減緩或完全終止)癌細(xì)胞浸潤(rùn)入臨近周圍器官和/或組織；(4)抑制(即減輕、減緩或完全終止)轉(zhuǎn)移；(5)一定程度地減輕與疾病或病癥(例如癌癥)有關(guān)的一種或多種癥狀；(6)存活(包括總體存活和無進(jìn)展存活)的長(zhǎng)度延長(zhǎng)或擴(kuò)展；和/或(9)治療后給定時(shí)間點(diǎn)的死亡率降低?；颊邔?duì)藥物治療的“有效響應(yīng)”或“響應(yīng)性”及類似用語(yǔ)指對(duì)處于疾病或病癥(諸如癌癥)風(fēng)險(xiǎn)或患有疾病或病癥(諸如癌癥)的患者給予的臨床或治療好處。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類好處包括如下任何一項(xiàng)或多項(xiàng)：延長(zhǎng)存活(包括總體存活和無進(jìn)展存活)；導(dǎo)致客觀響應(yīng)(包括完全響應(yīng)或部分響應(yīng))；或改善癌癥體征或癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用生物標(biāo)志物(例如PD-L1表達(dá)，例如使用IHC測(cè)定的)來鑒定預(yù)測(cè)具有相對(duì)于不表達(dá)該生物標(biāo)志物的患者升高的可能性響應(yīng)藥物(例如抗PDL1抗體)治療的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用生物標(biāo)志物(例如PD-L1表達(dá)，例如使用IHC測(cè)定的)來鑒定預(yù)測(cè)具有相對(duì)于不以相同水平表達(dá)該生物標(biāo)志物的患者升高的可能性響應(yīng)藥物(例如抗PDL1抗體)治療的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用生物標(biāo)志物的存在來鑒定相對(duì)于不存在該生物標(biāo)志物的患者更有可能響應(yīng)藥物治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用生物標(biāo)志物的存在來確定患者會(huì)具有相對(duì)于不存在該生物標(biāo)志物的患者升高的可能性受益于藥物治療?！把娱L(zhǎng)存活”意味著使接受治療的患者的總體存活或無進(jìn)展存活相對(duì)于未接受治療的患者(即相對(duì)于未用藥物治療的患者)，或相對(duì)于不以指定水平表達(dá)生物標(biāo)志物的患者，和/或相對(duì)于用已獲批準(zhǔn)的抗腫瘤劑治療的患者有延長(zhǎng)?？陀^響應(yīng)(objectiveresponse)指可測(cè)量的響應(yīng)，包括完全響應(yīng)(CR)或部分響應(yīng)(PR)。III.PD-1軸結(jié)合拮抗劑本文中提供了用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。例如，PD-1軸結(jié)合拮抗劑包括PD-1結(jié)合拮抗劑，PDL1結(jié)合拮抗劑和PDL2結(jié)合拮抗劑?！癙D-1”的備選名稱包括CD279和SLEB2?！癙DL1”的備選名稱包括B7-H1，B7-4，CD274，和B7-H?！癙DL2”的備選名稱包括B7-DC，Btdc，和CD273。在一些實(shí)施方案中，PD-1，PDL1，和PDL2是人PD-1，PDL1，和PDL2。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是抑制PD-1與其配體結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PD-1配體結(jié)合配偶是PDL1和/或PDL2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PDL1結(jié)合拮抗劑是抑制PDL1與其結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PDL1結(jié)合配偶是PD-1和/或B7-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PDL2結(jié)合拮抗劑是抑制PDL2與其結(jié)合配偶結(jié)合的分子。在一個(gè)具體的方面，PDL2結(jié)合配偶是PD-1。拮抗劑可以是抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，或寡肽。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是抗PD-1抗體(例如人抗體，人源化抗體，或嵌合抗體)。在一些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體選自下組：nivolumab，pembrolizumab，和CT-011。在一些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體選自下組：nivolumab，pembrolizumab，CT-011，MEDI-0680(AMP-514)，PDR001，REGN2810，BGB-108，和BGB-A317。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素(例如包含融合至恒定區(qū)(例如免疫球蛋白序列的Fc區(qū))的PDL1或PDL2的胞外或PD-1結(jié)合部分的免疫粘附素)。在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是AMP-224。Nivolumab，也稱作MDX-1106-04，MDX-1106，ONO-4538，BMS-936558，和是一種在WO2006/121168中描述的抗PD-1抗體。Pembrolizumab，也稱作MK-3475，Merck3475，lambrolizumab，和SCH-900475，是一種在WO2009/114335中描述的抗PD-1抗體。CT-011，也稱作hBAT，hBAT-1和pidilizumab，是一種在WO2009/101611中描述的抗PD-1抗體。AMP-224，也稱作B7-DCIg，是一種在WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PDL2-Fc融合可溶性受體。在一些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體是nivolumab(CAS登記號(hào)：946414-94-4)。在仍有又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PD-1抗體，其包含包含來自SEQIDNO:22的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和/或包含來自SEQIDNO:23的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在仍有又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PD-1抗體，其包含重鏈和/或輕鏈序列，其中：(a)該重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQIDNO:22)，或(b)該輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:23)。在一些實(shí)施方案中，抗PD-1抗體是pembrolizumab(CAS登記號(hào)：1374853-91-4)。在仍有又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PD-1抗體，其包含包含來自SEQIDNO:62的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和/或包含來自SEQIDNO:63的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在仍有又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PD-1抗體，其包含重鏈和/或輕鏈序列，其中：(a)該重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：(b)該輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：在一些實(shí)施方案中，PDL1結(jié)合拮抗劑是抗PDL1抗體。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1結(jié)合拮抗劑選自下組：YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，和MEDI4736。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1結(jié)合拮抗劑選自下組：YW243.55.S70，MPDL3280A(也稱作atezolizumab)，MDX-1105，MEDI4736(也稱作durvalumab)，和MSB0010718C(也稱作avelumab)。MDX-1105，也稱作BMS-936559，是一種在WO2007/005874中描述的抗PDL1抗體。抗體YW243.55.S70(重和輕鏈可變區(qū)序列分別顯示于SEQIDNo.20和21)是一種在WO2010/077634A1中描述的抗PDL1抗體。MEDI4736是一種在WO2011/066389和US2013/034559中描述的抗PDL1抗體?？捎糜诒景l(fā)明方法的抗PDL1抗體及其生成方法的例子記載于PCT專利申請(qǐng)WO2010/077634A1和美國(guó)專利No.8,217,149，其通過援引收入本文。在一些實(shí)施方案中，PD-1軸結(jié)合拮抗劑是抗PDL1抗體。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體能夠抑制PDL1和PD-1之間和/或PDL1和B7-1之間的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體是選自下組的抗體片段：Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體是人源化抗體。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體是人抗體?？捎糜诒景l(fā)明的抗PDL1抗體(包括含有此類抗體的組合物)，諸如那些記載于WO2010/077634A1的抗PDL1抗體可以與IL-17結(jié)合拮抗劑組合使用以治療癌癥。在一些實(shí)施方案中，抗PDL1抗體包含包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗PDL1抗體含有重鏈可變區(qū)多肽，其包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，其中：(a)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQIDNO:1)；(b)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQIDNO:2)；(c)HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQIDNO:3)；進(jìn)一步其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S。在一個(gè)具體的方面，X1是D；X2是S且X3是T。在另一個(gè)方面，多肽進(jìn)一步包含依照下式的HVR間并置的可變區(qū)重鏈框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在另一個(gè)方面，框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，至少一個(gè)框架序列如下：HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQIDNO:7)。在又一個(gè)方面，重鏈多肽與可變區(qū)輕鏈進(jìn)一步組合，所述可變區(qū)輕鏈包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3，其中：(a)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQIDNO:8)；(b)HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQIDNO:9)；(c)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQIDNO:10)；進(jìn)一步其中：X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y，G，F(xiàn)，或S；X12是L，Y，F(xiàn)或W；X13是Y，N，A，T，G，F(xiàn)或I；X14是H，V，P，T或I；X15是A，W，R，P或T。在又一個(gè)方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。在又一個(gè)方面，輕鏈進(jìn)一步包含依照下式的HVR間并置的可變區(qū)輕鏈框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在又一個(gè)方面，框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，至少一個(gè)框架序列如下：LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了分離的抗PDL1抗體或抗原結(jié)合片段，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)序列，其中：(a)重鏈包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3，其中進(jìn)一步：(i)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQIDNO:1)，(ii)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQIDNO:2)(iii)HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQIDNO:3)，且(b)輕鏈包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3，其中進(jìn)一步：(i)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQIDNO:8)，(ii)HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQIDNO:9)，和(iii)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQIDNO:10)進(jìn)一步其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S；X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y，G，F(xiàn)，或S；X12是L，Y，F(xiàn)或W；X13是Y，N，A，T，G，F(xiàn)或I；X14是H，V，P，T或I；X15是A，W，R，P或T。在一個(gè)具體的方面，X1是D；X2是S且X3是T。在另一個(gè)方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。在又一個(gè)方面，X1是D；X2是S且X3是T，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H且X15是A。在另一個(gè)方面，重鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，并且輕鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列自Kabat亞組I，II，或III序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)重鏈框架序列如下：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4WGQGTLVTVSA(SEQIDNO:7)。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列自KabatκI，II，II或IV亞組序列衍生。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)輕鏈框架序列如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在又一個(gè)具體的方面，抗體進(jìn)一步包含人或鼠恒定區(qū)。在又一個(gè)方面，人恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在又一個(gè)具體的方面，人恒定區(qū)是IgG1。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)是IgG2A。在又一個(gè)具體的方面，抗體具有降低的或最小的效應(yīng)器功能。在又一個(gè)具體的方面，最小效應(yīng)器功能源自“效應(yīng)器較小(effector-less)的Fc突變”或無糖基化(aglycosylation)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，效應(yīng)器較小的Fc突變是恒定區(qū)中的N297A或D265A/N297A替代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗PDL1抗體，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)序列，其中：(a)重鏈進(jìn)一步包含與GFTFSDSWIH(SEQIDNO:15)，AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:16)和RHWPGGFDY(SEQIDNO:3)分別具有至少85％序列同一性的HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，或(b)輕鏈進(jìn)一步包含與RASQDVSTAVA(SEQIDNO:17)，SASFLYS(SEQIDNO:18)和QQYLYHPAT(SEQIDNO:19)分別具有至少85％序列同一性的HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3序列。在一個(gè)具體的方面，序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在另一個(gè)方面，重鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列自Kabat亞組I，II，或III序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)重鏈框架序列如下：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4WGQGTLVTVSA(SEQIDNO:7)。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列自KabatκI，II，II或IV亞組序列衍生。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)輕鏈框架序列如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在又一個(gè)具體的方面，抗體進(jìn)一步包含人或鼠恒定區(qū)。在又一個(gè)方面，人恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在又一個(gè)具體的方面，人恒定區(qū)是IgG1。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)是IgG2A。在又一個(gè)具體的方面，抗體具有降低的或最小的效應(yīng)器功能。在又一個(gè)具體的方面，最小效應(yīng)器功能源自“效應(yīng)器較小的Fc突變”或無糖基化。在又一個(gè)實(shí)施方案中，效應(yīng)器較小的Fc突變是恒定區(qū)中的N297A或D265A/N297A替代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了分離的抗PDL1抗體，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)序列，其中：(a)重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQIDNO:20)，或(b)輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％序列同一性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:21)。在一個(gè)具體的方面，序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在另一個(gè)方面，重鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列自Kabat亞組I，II，或III序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)重鏈框架序列如下：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4WGQGTLVTVSA(SEQIDNO:7)。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列自KabatκI，II，II或IV亞組序列衍生。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)輕鏈框架序列如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在又一個(gè)具體的方面，抗體進(jìn)一步包含人或鼠恒定區(qū)。在又一個(gè)方面，人恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在又一個(gè)具體的方面，人恒定區(qū)是IgG1。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)是IgG2A。在又一個(gè)具體的方面，抗體具有降低的或最小的效應(yīng)器功能。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自原核細(xì)胞中的生成。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自“效應(yīng)器較小的Fc突變”或無糖基化。在又一個(gè)實(shí)施方案中，效應(yīng)器較小的Fc突變是恒定區(qū)中的N297A或D265A/N297A替代。在另一個(gè)又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PDL1抗體，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)序列，其中：(a)該重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:24)，或(b)該輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％序列同一性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:21)。在仍有又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種分離的抗PDL1抗體，其包含重鏈和輕鏈可變區(qū)序列，其中：(a)該重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQIDNO:28)，或(b)該輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％序列同一性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:29)。在一個(gè)具體的方面，序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在另一個(gè)方面，重鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在另一個(gè)方面，重鏈框架序列自Kabat亞組I，II，或III序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)重鏈框架序列如下：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4WGQGTLVTVSS(SEQIDNO:25)。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列自KabatκI，II，II或IV亞組序列衍生。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)輕鏈框架序列如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在又一個(gè)具體的方面，抗體進(jìn)一步包含人或鼠恒定區(qū)。在又一個(gè)方面，人恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在又一個(gè)具體的方面，人恒定區(qū)是IgG1。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)是IgG2A。在又一個(gè)具體的方面，抗體具有降低的或最小的效應(yīng)器功能。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自原核細(xì)胞中的生成。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自“效應(yīng)器較小的Fc突變”或無糖基化。在又一個(gè)實(shí)施方案中，效應(yīng)器較小的Fc突變是恒定區(qū)中的N297A或D265A/N297A替代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，抗PDL1抗體是MPDL3280A(CAS登記號(hào)：1422185-06-5)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了分離的抗PDL1抗體，其包含包含來自SEQIDNO:24或SEQIDNO:28的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和/或包含來自SEQIDNO:21的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了分離的抗PDL1抗體，其包含重鏈和/或輕鏈序列，其中：(a)重鏈序列與下述重鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQIDNO:26)，或(b)輕鏈序列與下述輕鏈序列具有至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％序列同一性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:27)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含與至少一種藥學(xué)可接受載體組合的任一種上文描述的抗PDL1抗體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了分離的核酸，其編碼抗PDL1抗體的輕鏈或重鏈可變區(qū)序列，其中：(a)重鏈進(jìn)一步包含與GFTFSDSWIH(SEQIDNO:15)，AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:16)和RHWPGGFDY(SEQIDNO:3)分別具有至少85％序列同一性的HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，和(b)輕鏈進(jìn)一步包含與RASQDVSTAVA(SEQIDNO:17)，SASFLYS(SEQIDNO:18)和QQYLYHPAT(SEQIDNO:19)分別具有至少85％序列同一性的HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3序列。在一個(gè)具體的方面，序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在各方面，重鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區(qū)包含如下的HVR間并置的一個(gè)或多個(gè)框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一個(gè)方面，框架序列自人共有框架序列衍生。在另一個(gè)方面，重鏈框架序列自Kabat亞組I，II，或III序列衍生。在又一個(gè)方面，重鏈框架序列是VH亞組III共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)重鏈框架序列如下：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQIDNO:4)HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQIDNO:5)HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:6)HC-FR4WGQGTLVTVSA(SEQIDNO:7)。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列自KabatκI，II，II或IV亞組序列衍生。在又一個(gè)方面，輕鏈框架序列是VLκI共有框架。在又一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)輕鏈框架序列如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:11)LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:12)LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:13)LC-FR4FGQGTKVEIKR(SEQIDNO:14)。在又一個(gè)具體的方面，本文中描述的抗體(諸如抗PD-1抗體，抗PDL1抗體，或抗PDL2抗體)進(jìn)一步包含人或鼠恒定區(qū)。在又一個(gè)方面，人恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在又一個(gè)具體的方面，人恒定區(qū)是IgG1。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)選自下組：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在又一個(gè)方面，鼠恒定區(qū)是IgG2A。在又一個(gè)具體的方面，抗體具有降低的或最小的效應(yīng)器功能。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自原核細(xì)胞中的生成。在又一個(gè)具體的方面，最小的效應(yīng)器功能源自“效應(yīng)器較小的Fc突變”或無糖基化。在又一個(gè)方面，效應(yīng)器較小的Fc突變是恒定區(qū)中的N297A或D265A/N297A替代。在又一個(gè)方面，本文中提供了編碼本文中描述的任何抗體的核酸。在一些實(shí)施方案中，核酸進(jìn)一步包含適合于表達(dá)核酸的載體，所述核酸編碼先前描述的抗PDL1，抗PD-1，或抗PDL2抗體之任一種。在又一個(gè)具體的方面，載體進(jìn)一步包含適合于表達(dá)核酸的宿主細(xì)胞。在又一個(gè)具體的方面，宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞或原核細(xì)胞。在又一個(gè)具體的方面，真核細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞，諸如中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)。可以使用本領(lǐng)域中已知的方法，例如通過如下的方法生成抗體或其抗原結(jié)合片段，所述方法包括在適合于生成此類抗體或片段的條件下培養(yǎng)含有核酸的宿主細(xì)胞，并回收抗體或片段，所述核酸編碼適合于表達(dá)的形式的先前描述的抗PDL1，抗PD-1，或抗PDL2抗體或抗原結(jié)合片段之任一種。在一些實(shí)施方案中，分離的抗PDL1抗體是無糖基化的。抗體的糖基化通常是N連接的或O連接的。N連接指碳水化合物模塊附著至天冬酰胺殘基的側(cè)鏈。三肽序列天冬酰胺-X-絲氨酸和天冬酰胺-X-蘇氨酸(其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)是碳水化合物模塊酶促附著至天冬酰胺側(cè)鏈的識(shí)別序列。如此，這些三肽序列任一在多肽中的存在創(chuàng)建潛在的糖基化位點(diǎn)。O連接的糖基化指糖N-乙?；肴樘前?，半乳糖，或木糖之一附著至羥基氨基酸，最常見絲氨酸或蘇氨酸，盡管也可以使用5-羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸。通過改變氨基酸序列，使得去除上文所述三肽序列(用于N連接的糖基化位點(diǎn))之一，方便地實(shí)現(xiàn)自抗體去除糖基化位點(diǎn)。可以通過將糖基化位點(diǎn)內(nèi)的天冬酰胺，絲氨酸或蘇氨酸殘基用另一種氨基酸殘基(例如甘氨酸，丙氨酸或保守氨基酸替代)替代來進(jìn)行改變。在本文中的任何實(shí)施方案中，分離的抗PDL1抗體能結(jié)合人PDL1(例如UniProtKB/Swiss-Prot登錄號(hào)Q9NZQ7.1中所示人PDL1)或其變體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含如本文中提供的抗PDL1，抗PD-1，或抗PDL2抗體或其抗原結(jié)合片段和至少一種藥學(xué)可接受載體。在一些實(shí)施方案中，對(duì)個(gè)體施用的抗PDL1，抗PD-1，或抗PDL2抗體或其抗原結(jié)合片段是包含一種或多種藥學(xué)可接受載體的組合物?？梢允褂帽疚闹忻枋龅幕虮绢I(lǐng)域中已知的任何藥學(xué)可接受載體。在一些實(shí)施方案中，本文所述抗PDL1抗體在配制劑中，該配制劑包含量為約60mg/mL的抗體，濃度為約20mM的組氨酸乙酸酯，濃度為約120mM的蔗糖，和濃度為0.04％(w/v)的聚山梨酯(例如聚山梨酯20)，而且該配制劑具有約5.8的pH。在一些實(shí)施方案中，本文所述抗PDL1抗體在配制劑中，該配制劑包含量為約125mg/mL的抗體，濃度為約20mM的組氨酸乙酸酯，濃度為約240mM的蔗糖，和濃度為0.02％(w/v)的聚山梨酯(例如聚山梨酯20)，而且該配制劑具有約5.5的pH。IV.IL-17結(jié)合拮抗劑本文中提供的是用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑抑制IL-17對(duì)IL-17受體的結(jié)合。已經(jīng)證明IL-17活性是經(jīng)由對(duì)它的獨(dú)特細(xì)胞表面受體(IL-17R)的結(jié)合介導(dǎo)的(更加詳細(xì)的描述參見美國(guó)申請(qǐng)公開文本No.20100055103)。IL-17和IL-17R的另外的描述可以見Gaffen,Nat.Rev.Immunol.,9:556-67(2009)。如本文中描述的，術(shù)語(yǔ)“IL-17”涵蓋IL-17細(xì)胞因子家族的一個(gè)或多個(gè)成員，諸如IL-17A和IL-17F(等等)，以及單一IL-17家族細(xì)胞因子多肽或IL-17家族細(xì)胞因子單體的二聚體(例如IL-17AA，IL-17FF，或IL-17AF)。另外，術(shù)語(yǔ)“IL-17”還涵蓋“全長(zhǎng)”和未加工的IL-17以及源自細(xì)胞中加工的任何形式的IL-17(例如成熟蛋白質(zhì))。該術(shù)語(yǔ)還涵蓋IL-17的天然發(fā)生變體和同等型，例如剪接變體或等位變體。www.uniprot.org/uniprot/Q16552和www.uniprot.org/uniprot/Q96PD4提供了例示性IL-17家族成員和序列的描述。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑抑制IL-17A同二聚體對(duì)IL-17受體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑抑制IL-17F同二聚體對(duì)IL-17受體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑抑制IL-17A/IL-17F異二聚體對(duì)IL-17受體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗體(例如人抗體，人源化抗體，或嵌合抗體)。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是選自由Fab，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)v，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是人源化抗體或人抗體。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗IL-17抗體。本領(lǐng)域知道多種抗IL-17抗體。下文提供了數(shù)種例示性抗IL-17抗體，序列，和更為詳細(xì)地描述抗IL-17抗體的參考文獻(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，抗IL-17抗體結(jié)合一種或多種IL-17A同二聚體，IL-17F同二聚體，和IL-17A/IL-17F異二聚體。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗IL-17抗體。例如，在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.8,771,697中描述的30D12BF或其變體。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體30D12BF的一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，或六個(gè)CDR。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體30D12BF的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含與氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWLNPDSGVIRYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREWFGELPSYYFYSGMDVWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:30)具有至少85％序列同一性的重鏈可變區(qū)(VH區(qū))，和/或與氨基酸序列：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGPGTKVDIK(SEQIDNO:31)具有至少85％序列同一性的輕鏈可變區(qū)(VL區(qū))。在一個(gè)具體的方面，該序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含重鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-H1，CDR-H2和CDR-H3序列的，其中：(a)CDR-H1序列是SYDIN(SEQIDNO:32)；(b)CDR-H2序列是WLNPDSGVIRYAQKFQG(SEQIDNO:33)；且(c)CDR-H3序列是EWFGELPSYYFYSGMDV(SEQIDNO:34)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含輕鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3序列，其中：(a)CDR-L1序列是RASQSVSSYLA(SEQIDNO:35)；(b)CDR-L2序列是DASNRAT(SEQIDNO:36)；且(c)CDR-L3序列是QQRSNWPPT(SEQIDNO:37)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.8,771,697中描述的29D8或其變體。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體29D8的一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，或六個(gè)CDR。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體29D8的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含與氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAFAYTFSTYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNSNTNYAQKVQGRITMTTDTSTRTAYMELRGLRSDDTAVYFCATFFGGHSGYHYGLDVWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:38)具有至少85％序列同一性的重鏈可變區(qū)(VH區(qū))，和/或與氨基酸序列：EIVLXQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLXYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPYTFGQGTKLEIK(SEQIDNO:39)具有至少85％序列同一性的輕鏈可變區(qū)(VL區(qū))。在一個(gè)具體的方面，該序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含重鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-H1，CDR-H2和CDR-H3序列，其中：(a)CDR-H1序列是TYGIS(SEQIDNO:40)；(b)CDR-H2序列是WISAYNSNTNYAQKVQG(SEQIDNO:41)；且(c)CDR-H3序列是FFGGHSGYHYGLDV(SEQIDNO:42)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含輕鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3序列，其中：(a)CDR-L1序列是RASQSVSSYLA(SEQIDNO:43)；(b)CDR-L2序列是DASNRAT(SEQIDNO:44)；且(c)CDR-L3序列是QQRSNWPPYT(SEQIDNO:45)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.8,771,697中描述的15E6FK或其變體。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體15E6FK的一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，或六個(gè)CDR。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體15E6FK的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含與氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGINWSSGGIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDIGGFGEFYWNFGLWGRGTLVTVSS(SEQIDNO:46)具有至少85％序列同一性的重鏈可變區(qū)(VH區(qū))，和/或與氨基酸序列：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPATFGGGTKVEIK(SEQIDNO:47)具有至少85％序列同一性的輕鏈可變區(qū)(VL區(qū))。在一個(gè)具體的方面，該序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含重鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-H1，CDR-H2和CDR-H3序列，其中：(a)CDR-H1序列是DYAMH(SEQIDNO:48)；(b)CDR-H2序列是GINWSSGGIGYADSVKG(SEQIDNO:49)；且(c)CDR-H3序列是DIGGFGEFYWNFGL(SEQIDNO:50)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含輕鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3序列，其中：(a)CDR-L1序列isRASQSVRSYLA(SEQIDNO:51)；(b)CDR-L2序列是DASNRAT(SEQIDNO:52)；且(c)CDR-L3序列是QQRSNWPPAT(SEQIDNO:53)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.8,771,697中描述的39F12A或其變體。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體39F12A的一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，或六個(gè)CDR。在一些實(shí)施方案中，IL-17抗體包含美國(guó)專利No.8,771,697中描述的抗體39F12A的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含與氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGGIIPFFGTTNYAQKFQGRVIITADESTNTAYMELSGLRSEDTAVYYCARDRDYYGLGSPFYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:54)具有至少85％序列同一性的重鏈可變區(qū)(VH區(qū))，和/或與氨基酸序列：EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSSLPWTFGQGTKVEIK(SEQIDNO:55)具有至少85％序列同一性的輕鏈可變區(qū)(VL區(qū))。在一個(gè)具體的方面，該序列同一性是86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含重鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-H1，CDR-H2和CDR-H3序列，其中：(a)CDR-H1序列是SYAFS(SEQIDNO:56)；(b)CDR-H2序列是GIIPFFGTTNYAQKFQG(SEQIDNO:57)；且(c)CDR-H3序列是DRDYYGLGSPFYYYGMDV(SEQIDNO:58)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體包含輕鏈可變區(qū)多肽，其包含CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3序列，其中：(a)CDR-L1序列是RASQSIGSSLH(SEQIDNO:59)；(b)CDR-L2序列是YASQSFS(SEQIDNO:60)；且(c)CDR-L3序列是HQSSSLPWT(SEQIDNO:61)。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17A。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17F。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.7,807,155中描述的抗IL-17抗體(例如結(jié)合IL-17AA和IL-17AF的抗體)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是secukinumab。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是美國(guó)專利No.7,838,638中描述的抗IL-17抗體(例如結(jié)合IL-17AA和IL-17AF的抗體)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是ixekizumab。已經(jīng)描述IL-17A/F(即包含IL-17A和IL-17F單體的異二聚體IL-17)成為治療多種免疫介導(dǎo)的疾病的靶物(ChangandDong,CellRes.17(5):435-40(2007))；已經(jīng)顯示由小鼠Th17細(xì)胞生成的IL-17A/F蛋白質(zhì)誘導(dǎo)氣道嗜中性粒細(xì)胞募集并因此具有氣道嗜中性粒細(xì)胞中的體內(nèi)功能(Liangetal.,JImmunol179(11):7791-9(2007))；且已經(jīng)報(bào)告人IL-17A/F異二聚體細(xì)胞因子經(jīng)由IL-17RA/IL-17RC受體復(fù)合物發(fā)信號(hào)(Wrightetal.,JImmunol181(4):2799-805(2008))。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體特異性結(jié)合IL-17A和IL-17F。此類抗體在本領(lǐng)域中稱作交叉反應(yīng)性抗體?！敖徊娣磻?yīng)性抗體”可以指識(shí)別多于一種抗原上的相同或相似表位的抗體。如此，本公開文本的交叉反應(yīng)性抗體可以識(shí)別IL-17A和IL-17F二者上存在的相同或相似表位。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該交叉反應(yīng)性抗體利用相同或本質(zhì)上相同的補(bǔ)位(paratope)來結(jié)合IL-17A和IL-17F二者(如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“補(bǔ)位”可以指抗體中結(jié)合靶抗原的部分)。優(yōu)選地，本文中的交叉反應(yīng)性抗體還阻斷IL-17A和IL-17F二者功能(活性)。關(guān)于交叉反應(yīng)性IL-17抗體的特性，和用于生成交叉反應(yīng)性IL-17抗體的例示性方法的更多描述可以見例如美國(guó)專利公開文本No.US20100055103，通過援引將其收入本文。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是PCT公開文本No.WO2007106769中描述的抗IL-17抗體(例如交叉反應(yīng)性抗體)，通過援引將其收入本文。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是PCT公開文本No.WO2012095662中描述的抗IL-17抗體(例如交叉反應(yīng)性抗體)，通過援引將其收入本文。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17抗體是bimekizumab。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是抗IL-17受體抗體。在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17受體抗體特異性結(jié)合與IL-17A和/或IL-17F(例如IL-17A同二聚體，IL-17F同二聚體，或IL-17A/IL-17F異二聚體)相互作用的IL-17受體。在一些實(shí)施方案中，抗IL-17受體抗體結(jié)合IL-17受體的胞外域上的表位。www.uniprot.org/uniprot/Q96F46和www.uniprot.org/uniprot/Q8NAC3提供了例示性IL-17受體和序列的描述。在一些背景中，已知IL-17受體的異二聚體復(fù)合物介導(dǎo)IL-17信號(hào)傳導(dǎo)(參見例如Wrightetal.,JImmunol181(4):2799-805(2008))。在一些實(shí)施方案中，抗IL-17受體抗體特異性結(jié)合IL-17受體復(fù)合物，諸如IL-17RA/IL-17RC受體復(fù)合物或IL-17RA/IL-17RB受體復(fù)合物。本領(lǐng)域知道抗IL-17受體抗體。例如，在一些實(shí)施方案中，該抗IL-17受體抗體如美國(guó)專利No.7,767,206中描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗IL-17受體抗體是brodalumab。在一些實(shí)施方案中，該IL-17結(jié)合拮抗劑是包含至少一個(gè)來自IL-17受體的外顯子的可溶性多肽。此類多肽可以與IL-17家族細(xì)胞因子相互作用并抑制它結(jié)合內(nèi)源IL-17受體的能力。在一些實(shí)施方案中，該包含至少一個(gè)來自IL-17受體的外顯子的可溶性多肽包含來自IL-17受體的胞外域的一部分。在一些實(shí)施方案中，該可溶性多肽包含至少一個(gè)來自IL-17RA的外顯子和至少一個(gè)來自IL-17RC的外顯子。在一些實(shí)施方案中，該包含至少一個(gè)來自IL-17受體的外顯子的可溶性多肽是PCT公開文本No.WO2007038703中描述的可溶性多肽。在一些實(shí)施方案中，分離的抗IL-17和/或抗IL-17受體抗體是無糖基化的。抗體的糖基化通常是N連接的或O連接的。N連接指碳水化合物模塊附著至天冬酰胺殘基的側(cè)鏈。三肽序列天冬酰胺-X-絲氨酸和天冬酰胺-X-蘇氨酸(其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)是碳水化合物模塊酶促附著至天冬酰胺側(cè)鏈的識(shí)別序列。如此，這些三肽序列任一在多肽中的存在創(chuàng)建潛在的糖基化位點(diǎn)。O連接的糖基化指糖N-乙?；肴樘前?，半乳糖，或木糖之一附著至羥基氨基酸，最常見絲氨酸或蘇氨酸，盡管也可以使用5-羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸。通過改變氨基酸序列，使得去除上文所述三肽序列(用于N連接的糖基化位點(diǎn))之一，方便地實(shí)現(xiàn)自抗體去除糖基化位點(diǎn)?？梢酝ㄟ^將糖基化位點(diǎn)內(nèi)的天冬酰胺，絲氨酸或蘇氨酸殘基用另一種氨基酸殘基(例如甘氨酸，丙氨酸或保守氨基酸替代)替代來進(jìn)行改變。在一些實(shí)施方案中，在包含一種或多種藥學(xué)可接受載劑的組合物中對(duì)該個(gè)體施用本文中提供的抗IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，抗IL-17受體抗體或其抗原結(jié)合片段，和/或包含至少一個(gè)來自IL-17受體的外顯子的可溶性多肽?？梢允褂帽疚闹忻枋龅幕虮绢I(lǐng)域知道的任何藥學(xué)可接受載劑。V.抗體制備如上文描述的，在一些實(shí)施方案中，PD-1結(jié)合拮抗劑是抗體(例如抗PD-1抗體，抗PDL1抗體，或抗PDL2抗體)。在一些實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合拮抗劑是抗體(例如抗IL-17抗體或抗IL-17受體抗體)。可以使用本領(lǐng)域用來生成抗體的可用技術(shù)來制備本文中描述的抗體，下面各節(jié)中更為詳細(xì)地描述了其例示性方法?？贵w針對(duì)感興趣抗原。例如抗體可以針對(duì)PD-1(諸如人PD-1)，PDL1(諸如人PDL1)，PDL2(諸如人PDL2)，IL-17(諸如IL-17A和/或IL-17F，包括人IL-17A和/或人IL-17F)，或IL-17受體(諸如IL-17RA和/或IL-17RC，包括人IL-17RA和/或人IL-17RC)。優(yōu)選地，抗原是生物學(xué)上重要的多肽，而且對(duì)罹患病癥的哺乳動(dòng)物施用抗體能在該哺乳動(dòng)物中導(dǎo)致治療好處。在某些實(shí)施方案中，本文中描述的抗體具有≤1μM，≤150nM，≤100nM，≤50nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM，或≤0.001nM(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解離常數(shù)(Kd)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Kd是通過如下述測(cè)定法所述用Fab型式的感興趣抗體及其抗原實(shí)施的放射性標(biāo)記抗原結(jié)合測(cè)定法(RIA)測(cè)量的。通過在存在未標(biāo)記抗原的滴定系列的情況中用最小濃度的(125I)標(biāo)記抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗體包被板捕捉結(jié)合的抗原來測(cè)量Fab對(duì)抗原的溶液結(jié)合親和力(參見例如Chenetal.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。為了建立測(cè)定法的條件，將多孔板(ThermoScientific)用50mM碳酸鈉(pH9.6)中的5μg/ml捕捉用抗Fab抗體(CappelLabs)包被過夜，隨后用PBS中的2％(w/v)牛血清清蛋白于室溫(大約23℃)封閉2-5小時(shí)。在非吸附板(Nunc#269620)中，將100pM或26pM[125I]-抗原與連續(xù)稀釋的感興趣Fab混合。然后將感興趣Fab溫育過夜；然而，溫育可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)段(例如約65個(gè)小時(shí))以確保達(dá)到平衡。此后，將混合物轉(zhuǎn)移至捕捉板，于室溫溫育(例如1小時(shí))。然后除去溶液，并用PBS中的0.1％聚山梨酯20洗板8次。板干燥后，添加150μl/孔閃爍液(MICROSCINT-20TM；Packard)，然后在TOPCOUNTTM伽馬計(jì)數(shù)儀(Packard)上對(duì)板計(jì)數(shù)10分鐘。選擇各Fab給出小于或等于最大結(jié)合之20％的濃度用于競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定法。依照另一個(gè)實(shí)施方案，Kd是使用表面等離振子共振測(cè)定法使用-2000或-3000(BIAcore,Inc.，Piscataway，NJ)于25℃使用固定化抗原CM5芯片在約10個(gè)響應(yīng)單位(RU)測(cè)量的。簡(jiǎn)言之，依照供應(yīng)商的用法說明書用鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物傳感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。將抗原用10mM乙酸鈉pH4.8稀釋至5μg/ml(約0.2μM)，然后以5μl/分鐘的流速注射以獲得大約10個(gè)響應(yīng)單位(RU)的偶聯(lián)蛋白質(zhì)。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封閉未反應(yīng)基團(tuán)。為了動(dòng)力學(xué)測(cè)量，于25℃以大約25μl/分鐘的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性劑的PBS(PBST)中兩倍連續(xù)稀釋的Fab(0.78nM至500nM)。使用簡(jiǎn)單一對(duì)一朗格繆爾(Langmuir)結(jié)合模型(Evaluation軟件版本3.2)通過同時(shí)擬合結(jié)合和解離傳感圖計(jì)算結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。平衡解離常數(shù)(Kd)以比率koff/kon計(jì)算。參見例如Chenetal.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果根據(jù)上文表面等離振子共振測(cè)定法，結(jié)合速率超過106M-1s-1，那么可使用熒光淬滅技術(shù)來測(cè)定結(jié)合速率，即根據(jù)分光計(jì)諸如配備了斷流裝置的分光光度計(jì)(AvivInstruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度計(jì)(ThermoSpectronic)中用攪拌比色杯進(jìn)行的測(cè)量，在存在濃度漸增的抗原的情況中，測(cè)量PBSpH7.2中20nM抗抗原抗體(Fab形式)于25℃的熒光發(fā)射強(qiáng)度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的升高或降低。在一些實(shí)施方案中，本文所述抗IL-17抗體展現(xiàn)至少100pM或更少的針對(duì)人IL-17A同二聚體的結(jié)合親和力，至少300pM或更少的針對(duì)人IL-17F同二聚體的結(jié)合親和力，至少400pM或更少的針對(duì)人IL-17A/IL-17F異二聚體復(fù)合物的結(jié)合親和力，至少40nM或更少的針對(duì)人IL-17A同二聚體的中和能力，至少120nM或更少的針對(duì)人IL-17F同二聚體的中和能力，和至少31nM或更少的針對(duì)人IL-17A/IL-17F異二聚體復(fù)合物的中和能力。在這些實(shí)施方案中，可以如美國(guó)專利No.8,771,697中所述通過表面等離振子共振測(cè)量結(jié)合親和力，而且可以如美國(guó)專利No.8,771,697中所述通過測(cè)量經(jīng)人IL-17A同二聚體，人IL-17F同二聚體或人IL-17A/IL-17F異二聚體復(fù)合物刺激的小鼠或人胚胎成纖維細(xì)胞的IL-6分泌測(cè)定中和能力?？贵w片段在某些實(shí)施方案中，本文中描述的抗體是抗體片段?？贵w片段包括但不限于Fab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)(ab’)2，F(xiàn)v，和scFv片段，及下文所描述的其它片段。對(duì)于某些抗體片段的綜述，參見Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。對(duì)于scFv片段的綜述，參見例如Pluckthün,于ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol.113,Rosenburg和Moore編,(Springer-Verlag,NewYork),pp.269-315(1994)；亦參見WO93/16185；和美國(guó)專利No.5,571,894和5,587,458。對(duì)包含補(bǔ)救受體結(jié)合表位殘基且具有延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期的Fab和F(ab’)2片段的論述，參見美國(guó)專利No.5,869,046。雙抗體是具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段，其可以是二價(jià)或雙特異性的。參見，例如EP404,097；WO1993/01161；Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個(gè)或部分重鏈可變域，或整個(gè)或部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些實(shí)施方案中，單域抗體是人單域抗體(Domantis,Inc.,Waltham,MA；參見例如美國(guó)專利No.6,248,516B1)?？梢酝ㄟ^各種技術(shù)來制備抗體片段，包括但不限于對(duì)完整抗體的蛋白水解消化以及通過重組宿主細(xì)胞(例如大腸桿菌或噬菌體)產(chǎn)生，如本文中描述的。嵌合抗體和人源化抗體在某些實(shí)施方案中，本文中描述的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國(guó)專利No.4,816,567；及Morrisonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984)。在一個(gè)例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如自小鼠，大鼠，倉(cāng)鼠，家兔，或非人靈長(zhǎng)類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個(gè)例子中，嵌合抗體是“類轉(zhuǎn)換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實(shí)施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對(duì)人的免疫原性，同時(shí)保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個(gè)或多個(gè)可變域，其中HVR，例如CDR(或其部分)自非人抗體衍生，而FR(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會(huì)至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實(shí)施方案中，將人源化抗體中的一些FR殘基用來自非人抗體(例如衍生HVR殘基的抗體)的相應(yīng)殘基替代，例如為了恢復(fù)或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如AlmagroandFransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，并且進(jìn)一步記載于例如Riechmannetal.,Nature332:323-329(1988)；Queenetal.,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA86:10029-10033(1989)；美國(guó)專利No.5,821,337，No.7,527,791，No.6,982,321，和No.7,087,409；Kashmirietal.,Methods36:25-34(2005)(記載SDR(a-CDR)嫁接)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(記載“重修表面”)；Dall’Acquaetal.,Methods36:43-60(2005)(記載“FR改組”)；及Osbournetal.,Methods36:61-68(2005)及Klimkaetal.,Br.J.Cancer83:252-260(2000)(記載FR改組的“引導(dǎo)選擇”辦法)。可以用于人源化的人框架區(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(參見例如Simsetal.,J.Immunol.151:2296(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(參見例如Carteretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4285(1992)；及Prestaetal.,J.Immunol.151:2623(1993))；人成熟的(體細(xì)胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(參見例如AlmagroandFransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和通過篩選FR文庫(kù)衍生的框架區(qū)(參見例如Bacaetal.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及Rosoketal.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。人抗體在某些實(shí)施方案中，本文中描述的抗體是人抗體。可以使用本領(lǐng)域中已知的多種技術(shù)來生成人抗體。一般地，人抗體記載于vanDijkandvandeWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)?？梢酝ㄟ^對(duì)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物施用免疫原來制備人抗體，所述轉(zhuǎn)基因動(dòng)物已經(jīng)修飾為響應(yīng)抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動(dòng)物通常含有整個(gè)或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內(nèi)源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機(jī)整合入動(dòng)物的染色體中。在此類轉(zhuǎn)基因小鼠中，一般已經(jīng)將內(nèi)源免疫球蛋白基因座滅活。關(guān)于自轉(zhuǎn)基因動(dòng)物獲得人抗體的方法的綜述參見Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。還可參見例如美國(guó)專利No.6,075,181和No.6,150,584，其描述了XENOMOUSETM技術(shù)；美國(guó)專利No.5,770,429，其描述了技術(shù)；美國(guó)專利No.7,041,870，其描述了K-M技術(shù)，和美國(guó)專利申請(qǐng)公開文本No.US2007/0061900，其描述了技術(shù)?？梢岳缤ㄟ^與不同人恒定區(qū)組合進(jìn)一步修飾來自由此類動(dòng)物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細(xì)胞系(參見例如Kozbor,J.Immunol.133:3001(1984)；Brodeuretal.,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,pp.51-63(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987)；及Boerneretal.,J.Immunol.147:86(1991))。經(jīng)由人B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)生成的人抗體也記載于Lietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些記載于例如美國(guó)專利No.7,189,826(其描述了自雜交瘤細(xì)胞系生成單克隆人IgM抗體)及Ni,XiandaiMianyixue26(4):265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(shù)(Trioma技術(shù))也記載于VollmersandBrandlein,HistologyandHistopathology20(3):927-937(2005)及VollmersandBrandlein,MethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology27(3):185-91(2005)。也可以如下生成人抗體，即分離自人衍生的噬菌體展示文庫(kù)選擇的Fv克隆可變域序列。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫(kù)選擇人抗體的技術(shù)。文庫(kù)衍生的抗體可以通過對(duì)組合文庫(kù)篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來分離抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫(kù)及對(duì)此類文庫(kù)篩選擁有期望結(jié)合特征的抗體的多種方法是本領(lǐng)域中已知的。此類方法綜述于例如Hoogenboometal.,inMethodsinMolecularBiology178:1-37(O’Brienetal.,ed.,HumanPress,Totowa,NJ,2001)，并且進(jìn)一步記載于例如McCaffertyetal.,Nature348:552-554；Clacksonetal.,Nature352:624-628(1991)；Marksetal.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；MarksandBradbury,inMethodsinMolecularBiology248:161-175(Lo,ed.,HumanPress,Totowa,NJ,2003)；Sidhuetal.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Leeetal.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；及Leeetal.,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)。在某些噬菌體展示方法中，將VH和VL基因的全集分別通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)克隆，并在噬菌體文庫(kù)中隨機(jī)重組，然后可以對(duì)所述噬菌體文庫(kù)篩選抗原結(jié)合噬菌體，如記載于Winteretal.,Ann.Rev.Immunol.12:433-455(1994)。噬菌體通常以單鏈Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗體片段。來自經(jīng)免疫來源的文庫(kù)提供針對(duì)免疫原的高親和力抗體，而不需要構(gòu)建雜交瘤。或者，可以(例如自人)克隆未免疫全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對(duì)一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來源，如由Griffithsetal.,EMBOJ,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過自干細(xì)胞克隆未重排的V基因區(qū)段，并使用含有隨機(jī)序列的PCR引物編碼高度可變的CDR3區(qū)并在體外實(shí)現(xiàn)重排來合成生成未免疫文庫(kù)，如由HoogenboomandWinter,J.Mol.Biol.227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫(kù)的專利公開文本包括例如：美國(guó)專利No.5,750,373及美國(guó)專利公開文本No.2005/0079574，2005/0119455，2005/0266000，2007/0117126，2007/0160598，2007/0237764，2007/0292936和2009/0002360。認(rèn)為自人抗體文庫(kù)分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。多特異性抗體在某些實(shí)施方案中，本文中描述的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對(duì)至少兩個(gè)不同位點(diǎn)具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一針對(duì)PD-1軸成分(例如PD-1，PDL1，或PDL2)，而另一種針對(duì)任何其它抗原。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一針對(duì)IL-17或IL-17R，而另一種針對(duì)任何其它抗原。在某些實(shí)施方案中，雙特異性抗體可以結(jié)合PD-1軸成分(例如PD-1，PDL1，或PDL2)，IL-17，或IL-17R的兩個(gè)不同表位。雙特異性抗體可以以全長(zhǎng)抗體或抗體片段制備。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一針對(duì)PD-1軸成分(例如PD-1，PDL1，或PDL2)，而另一種針對(duì)IL-17或IL-17R。本文中提供的是用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的多特異性抗體，其中該多特異性抗體包含針對(duì)PD-1軸成分(例如PD-1，PDL1，或PDL2)的第一結(jié)合特異性和針對(duì)IL-17或IL-17R的第二結(jié)合特異性。在一些實(shí)施方案中，可以通過本文和下文描述的任何技術(shù)來生成多特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一針對(duì)IL-17A，而另一種針對(duì)IL-17F。本文中提供的是用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的多特異性抗體，其中該多特異性抗體包含針對(duì)IL-17A的第一結(jié)合特異性和針對(duì)IL-17F的第二結(jié)合特異性。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一或二者是對(duì)IL-17A和IL-17F交叉反應(yīng)性的。在一些實(shí)施方案中，可以通過本文和下文描述的任何技術(shù)來生成多特異性抗體。用于生成多特異性抗體的技術(shù)包括但不限于具有不同特異性的兩對(duì)免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(duì)的重組共表達(dá)(參見Milstein和Cuello,Nature305:537(1983))，WO93/08829，和Traunecker等,EMBOJ.10:3655(1991))，和“突起-入-空穴”工程化(參見例如美國(guó)專利No.5,731,168)。也可以通過用于生成抗體Fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(yīng)(WO2009/089004A1)；交聯(lián)兩個(gè)或更多個(gè)抗體或片段(參見例如美國(guó)專利No.4,676,980,及Brennan等,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來生成雙特異性抗體(參見例如Kostelny等,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(shù)(參見例如Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；及使用單鏈Fv(sFv)二聚體(參見例如Gruber等,J.Immunol.,152:5368(1994))；及如例如Tutt等,J.Immunol.147:60(1991)中所描述的，制備三特異性抗體來生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個(gè)或更多個(gè)功能性抗原結(jié)合位點(diǎn)的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(參見例如US2006/0025576A1)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合PD-1軸成分(例如PD-1，PDL1，或PDL2)，IL-17，或IL-17R及另一種不同抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)的“雙重作用FAb”或“DAF”(參見例如US2008/0069820)?？贵w變體在某些實(shí)施方案中，涵蓋本文所述抗體的氨基酸序列變體。例如，可能希望改進(jìn)抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物學(xué)特性。抗體的氨基酸序列變體可以是通過將適宜的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列或通過肽合成制備的。此類修飾包括例如抗體氨基酸序列內(nèi)的殘基刪除和/或插入和/或替代?？蛇M(jìn)行任何刪除，插入和替代組合以獲得最終的構(gòu)建物，倘若最終的構(gòu)建物具有期望的特征，例如抗原結(jié)合。替代，插入，和刪除變體在某些實(shí)施方案中，描述具有一處或多處氨基酸替代的抗體變體。替代誘變感興趣的位點(diǎn)包括HVR和FR。保守替代在表1中在“保守的替代”的標(biāo)題下顯示。更實(shí)質(zhì)的變化在表1中在“例示性替代”的標(biāo)題下提供，并且如下文參照氨基酸側(cè)鏈類別進(jìn)一步描述的。可以將氨基酸替代引入感興趣的抗體中，并且對(duì)產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結(jié)合，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。表1初始?xì)埢拘蕴娲鷥?yōu)選的替代Ala(A)Val；Leu；IleValArg(R)Lys；Gln；AsnLysAsn(N)Gln；His；Asp；Lys；ArgGlnAsp(D)Glu；AsnGluCys(C)Ser；AlaSerGln(Q)Asn；GluAsnGlu(E)Asp；GlnAspGly(G)AlaAlaHis(H)Asn；Gln；Lys；ArgArgIle(I)Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸LeuLeu(L)正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；PheIleLys(K)Arg；Gln；AsnArgMet(M)Leu；Phe；IleLeuPhe(F)Trp；Leu；Val；Ile；Ala；TyrTyrPro(P)AlaAlaSer(S)ThrThrThr(T)Val；SerSerTrp(W)Tyr；PheTyrTyr(Y)Trp；Phe；Thr；SerPheVal(V)Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸Leu依照共同的側(cè)鏈特性，氨基酸可以如下分組：a.疏水性的：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；b.中性，親水性的：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；c.酸性的：Asp，Glu；d.堿性的：His，Lys，Arg；e.影響鏈取向的殘基：Gly，Pro；f.芳香族的：Trp，Tyr，Phe。非保守替代會(huì)需要用這些類別之一的成員替換另一個(gè)類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)殘基。一般地，為進(jìn)一步研究選擇的所得變體相對(duì)于親本抗體會(huì)具有某些生物學(xué)特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力，降低的免疫原性)和/或會(huì)基本上保留親本抗體的某些生物學(xué)特性。一種例示性替代變體是親和力成熟抗體，其可以例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術(shù)諸如本文中所描述的那些技術(shù)來方便地生成。簡(jiǎn)言之，將一個(gè)或多個(gè)HVR殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對(duì)其篩選特定的生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和力)?？梢栽贖VR中做出變化(例如替代)，例如為了改善抗體親和力?？梢栽贖VR“熱點(diǎn)”即由在體細(xì)胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(參見例如Chowdhury,MethodsMol.Biol.207:179-196(2008))和/或SDR(a-CDR)中做出此類變化，對(duì)所得變體VH或VL測(cè)試結(jié)合親和力。通過次級(jí)文庫(kù)的構(gòu)建和再選擇進(jìn)行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如Hoogenboometal.,inMethodsinMolecularBiology178:1-37(O’Brienetal.,ed.,HumanPress,Totowa,NJ,(2001))。在親和力成熟的一些實(shí)施方案中，通過多種方法(例如易錯(cuò)PCR，鏈改組，或寡核苷酸指導(dǎo)的誘變)任一將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級(jí)文庫(kù)。然后，篩選文庫(kù)以鑒定具有期望親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉HVR指導(dǎo)的辦法，其中將數(shù)個(gè)HVR殘基(例如一次4-6個(gè)殘基)隨機(jī)化?？梢岳缡褂帽彼釖呙枵T變或建模來特異性鑒定牽涉抗原結(jié)合的HVR殘基。特別地，經(jīng)常靶向CDR-H3和CDR-L3。在某些實(shí)施方案中，可以在一個(gè)或多個(gè)HVR內(nèi)發(fā)生替代，插入，或刪除，只要此類變化不實(shí)質(zhì)性降低抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可以在HVR中做出保守變化(例如保守替代，如本文中提供的)，其沒有實(shí)質(zhì)性降低結(jié)合親和力。此類變化可以在HVR“熱點(diǎn)”或SDR以外。在上文提供的變體VH和VL序列的某些實(shí)施方案中，每個(gè)HVR或是未改變的，或是含有不多于1，2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如記載于CunninghamandWells,Science,244:1081-1085(1989)。在這種方法中，鑒定一個(gè)殘基或一組靶殘基(例如帶電荷的殘基，諸如arg，asp，his，lys，和glu)，并用中性或帶負(fù)電荷的氨基酸(例如丙氨酸或多丙氨酸)替換以測(cè)定抗體與抗原的相互作用是否受到影響。可以在對(duì)初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入進(jìn)一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)來鑒定抗體與抗原之間的接觸點(diǎn)。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基?？梢院Y選變體以確定它們是否含有期望特性。氨基酸序列插入包括長(zhǎng)度范圍為1個(gè)殘基至含有100或更多個(gè)殘基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及單個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨?；鶜埢目贵w?？贵w分子的其它插入變體包括抗體的N或C端與酶(例如對(duì)于ADEPT)或延長(zhǎng)抗體的血清半衰期的多肽的融合物。糖基化變體在某些實(shí)施方案中，改變本文中描述的抗體以提高或降低抗體糖基化的程度?？梢酝ㄟ^改變氨基酸序列，使得創(chuàng)建或消除一個(gè)或多個(gè)糖基化位點(diǎn)來方便地實(shí)現(xiàn)對(duì)抗體添加或刪除糖基化位點(diǎn)。在抗體包含F(xiàn)c區(qū)的情況中，可以改變附著于Fc區(qū)的碳水化合物。由哺乳動(dòng)物細(xì)胞生成的天然抗體通常包含分支的，雙觸角寡糖，其一般通過N連接附著于Fc區(qū)的CH2域的Asn297。參見例如Wrightetal.,TIBTECH15:26-32(1997)。寡糖可以包括各種碳水化合物，例如甘露糖，N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)，半乳糖，和唾液酸，以及附著于雙觸角寡糖結(jié)構(gòu)“主干”中的GlcNAc的巖藻糖。在一些實(shí)施方案中，可以對(duì)本發(fā)明抗體中的寡糖進(jìn)行修飾以創(chuàng)建具有某些改良特性的抗體變體。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含如下Fc區(qū)的抗體變體，其中附著于Fc區(qū)的碳水化合物結(jié)構(gòu)具有減少的巖藻糖或缺乏巖藻糖，這可改善ADCC功能。具體而言，本文中涵蓋如下的抗體，其具有相對(duì)于在野生型CHO細(xì)胞中生成的相同抗體上巖藻糖的量減少的巖藻糖。就是說，它們特征在于具有比如果由天然CHO細(xì)胞(例如生成天然糖基化樣式的CHO細(xì)胞，諸如含有天然FUT8基因的CHO細(xì)胞)生成的話它們會(huì)具有的量降低的量的巖藻糖。在某些實(shí)施方案中，該抗體是如下的抗體，其上少于約50％，40％，30％，20％，10％，或5％的N連接的聚糖包含巖藻糖。例如，此類抗體中的巖藻糖的量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。在某些實(shí)施方案中，該抗體是如下的抗體，其上無一N連接的聚糖包含巖藻糖，即其中該抗體完全沒有巖藻糖，或者沒有巖藻糖或是無巖藻糖基化的。通過相對(duì)于附著于Asn297的所有糖結(jié)構(gòu)(例如復(fù)合的，雜合的和高甘露糖的結(jié)構(gòu))的總和，計(jì)算Asn297處糖鏈內(nèi)巖藻糖的平均量來測(cè)定巖藻糖量，如通過MALDI-TOF質(zhì)譜術(shù)測(cè)量的，例如如記載于WO2008/077546的。Asn297指位于Fc區(qū)中的約第297位(Fc區(qū)殘基的Eu編號(hào)方式)的天冬酰胺殘基；然而，Asn297也可以由于抗體中的微小序列變異而位于第297位上游或下游約±3個(gè)氨基酸，即在第294位和第300位之間。此類巖藻糖基化變體可具有改善的ADCC功能。參見例如美國(guó)專利公開文本No.US2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd)。涉及“脫巖藻糖基化的”或“巖藻糖缺乏的”抗體變體的出版物的例子包括：US2003/0157108；WO2000/61739；WO2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO2003/085119；WO2003/084570；WO2005/035586；WO2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazakietal.,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnukietal.,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能夠生成脫巖藻糖基化抗體的細(xì)胞系的例子包括蛋白質(zhì)巖藻糖基化缺陷的Lec13CHO細(xì)胞(Ripkaetal.,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美國(guó)專利申請(qǐng)NoUS2003/0157108A1,Presta,L；及WO2004/056312A1,Adams等，尤其在實(shí)施例11)，和敲除細(xì)胞系，諸如α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因FUT8敲除CHO細(xì)胞(參見例如Yamane-Ohnukietal.,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.etal.,Biotechnol.Bioeng.94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。進(jìn)一步提供具有兩分型寡糖的抗體變體，例如其中附著于抗體Fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過GlcNAc來兩分的。此類抗體變體可具有降低的巖藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此類抗體變體的例子記載于例如WO2003/011878(Jean-Mairet等)；美國(guó)專利No.6,602,684(Umana等)；US2005/0123546(Umana等)；及Ferraraetal.,BiotechnologyandBioengineering,93(5):851-861(2006)。還提供在附著于Fc區(qū)的寡糖中具有至少一個(gè)半乳糖殘基的抗體變體。此類抗體變體可具有改善的CDC功能。此類抗體變體記載于例如WO1997/30087(Patel等)；WO1998/58964(Raju,S.)；及WO1999/22764(Raju,S.)。在某些實(shí)施方案中，包含本文所述Fc區(qū)的抗體變體能夠結(jié)合FcγRIII。在某些實(shí)施方案中，包含本文所述Fc區(qū)的抗體變體在人效應(yīng)細(xì)胞存在下具有ADCC活性或在人效應(yīng)細(xì)胞存在下具有與包含人野生型IgG1Fc區(qū)的其它方面相同的抗體相比升高的ADCC活性。Fc區(qū)變體在某些實(shí)施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中描述的抗體的Fc區(qū)中，由此生成Fc區(qū)變體。Fc區(qū)變體可以包含在一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人Fc區(qū)序列(例如人IgG1，IgG2，IgG3或IgG4Fc區(qū))。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋擁有一些但不是所有效應(yīng)器功能的抗體變體，所述效應(yīng)器功能使其成為如下應(yīng)用的期望候選物，其中抗體的體內(nèi)半衰期是重要的，而某些效應(yīng)器功能(諸如補(bǔ)體和ADCC)是不必要的或有害的?？梢赃M(jìn)行體外和/或體內(nèi)細(xì)胞毒性測(cè)定法以確認(rèn)CDC和/或ADCC活性的降低/消減。例如，可以進(jìn)行Fc受體(FcR)結(jié)合測(cè)定法以確?？贵w缺乏FcγR結(jié)合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn結(jié)合能力。介導(dǎo)ADCC的主要細(xì)胞NK細(xì)胞僅表達(dá)FcγRIII，而單核細(xì)胞表達(dá)FcγRI，F(xiàn)cγRII和FcγRIII。在RavetchandKinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464頁(yè)上的表3中匯總了造血細(xì)胞上的FcR表達(dá)。評(píng)估感興趣分子的ADCC活性的體外測(cè)定法的非限制性例子記載于美國(guó)專利No.5,500,362(參見例如Hellstrom,I.etal.,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA83:7059-7063(1986))及Hellstrom,I.etal.,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA82:1499-1502(1985)；5,821,337(參見Bruggemann,M.etal.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))?；蛘?，可以采用非放射性測(cè)定方法(參見例如用于流式細(xì)胞術(shù)的ACTITM非放射性細(xì)胞毒性測(cè)定法(CellTechnology,Inc.，MountainView，CA；和非放射性細(xì)胞毒性測(cè)定法(Promega，Madison，WI))。對(duì)于此類測(cè)定法有用的效應(yīng)細(xì)胞包括外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和天然殺傷(NK)細(xì)胞?；蛘?另外，可以在體內(nèi)評(píng)估感興趣分子的ADCC活性，例如在動(dòng)物模型中，諸如披露于Clynesetal.,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA95:652-656(1998)的。也可以實(shí)施C1q結(jié)合測(cè)定法以確認(rèn)抗體不能結(jié)合C1q，并且因此缺乏CDC活性。參見例如WO2006/029879和WO2005/100402中的C1q和C3c結(jié)合ELISA。為了評(píng)估補(bǔ)體激活，可以實(shí)施CDC測(cè)定法(參見例如Gazzano-Santoroetal.,J.Immunol.Methods202:163(1996)；Cragg,M.S.etal.,Blood101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.andM.J.Glennie,Blood103:2738-2743(2004))。也可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來實(shí)施FcRn結(jié)合和體內(nèi)清除/半衰期測(cè)定(參見例如Petkova,S.B.etal.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。具有降低的效應(yīng)器功能的抗體包括那些具有Fc區(qū)殘基238，265，269，270，297，327和329中的一個(gè)或多個(gè)的替代的(美國(guó)專利No.6,737,056)。此類Fc突變體包括在氨基酸位置265，269，270，297和327中的兩處或更多處具有替代的Fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“DANA”Fc突變體(美國(guó)專利No.7,332,581)。描述了具有改善的或降低的對(duì)FcR的結(jié)合的某些抗體變體(參見例如美國(guó)專利No.6,737,056；WO2004/056312；及Shieldsetal.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。在一些實(shí)施方案中，在Fc區(qū)中做出改變，其導(dǎo)致改變的(即改善的或降低的)C1q結(jié)合和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)，例如，如記載于美國(guó)專利No.6,194,551；WO99/51642；及Idusogieetal.,J.Immunol.164:4178-4184(2000)的。具有延長(zhǎng)的半衰期和改善的對(duì)新生兒Fc受體(FcRn)的結(jié)合的抗體記載于US2005/0014934A1(Hinton等)，新生兒Fc受體(FcRn)負(fù)責(zé)將母體IgG轉(zhuǎn)移至胎兒(Guyeretal.,J.Immunol.117:587(1976)及Kimetal.,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗體包含具有改善Fc區(qū)對(duì)FcRn的結(jié)合的一處或多處替代的Fc區(qū)。此類Fc變體包括那些在Fc區(qū)殘基238，256，265，272，286，303，305，307，311，312，317，340，356，360，362，376，378，380，382，413，424或434中的一處或多處具有替代(例如Fc區(qū)殘基434的替代)的(美國(guó)專利No.7,371,826)。還可參見DuncanandWinter,Nature322:738-40(1988)；美國(guó)專利No.5,648,260；美國(guó)專利No.5,624,821；及WO94/29351，其關(guān)注Fc區(qū)變體的其它例子。經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在某些實(shí)施方案中，可以期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如，“thioMAb”，其中抗體的一個(gè)或多個(gè)殘基用半胱氨酸殘基替代。在具體的實(shí)施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點(diǎn)。通過用半胱氨酸替代那些殘基，反應(yīng)性硫醇基團(tuán)由此定位于抗體的可接近位點(diǎn)，并且可以用于將抗體與其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊綴合，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進(jìn)一步描述的。在某些實(shí)施方案中，可以用半胱氨酸替代下列殘基之任一個(gè)或多個(gè)：輕鏈的V205(Kabat編號(hào)方式)；重鏈的A118(EU編號(hào)方式)；和重鏈Fc區(qū)的S400(EU編號(hào)方式)?？梢匀缋缑绹?guó)專利No.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體?？贵w衍生物在某些實(shí)施方案中，可進(jìn)一步修飾本文中描述的抗體以包含本領(lǐng)域知道的且易于獲得的額外非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊。適于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(PEG)，乙二醇/丙二醇共聚物，羧甲基纖維素，右旋糖苷，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二氧戊環(huán)，聚-1,3,6-三烷，乙烯/馬來酸酐共聚物，聚氨基酸(均聚物或隨機(jī)共聚物)，右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇，丙二醇均聚物，環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇，及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢(shì)。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著于抗體的聚合物數(shù)目可以變化，而且如果附著了超過一個(gè)聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下列考慮來確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于待改進(jìn)抗體的具體特性或功能，抗體衍生物是否將用于指定條件下的治療等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體和可以通過暴露于輻射選擇性加熱的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊的綴合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊是碳納米管(Kam等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長(zhǎng)的，并且包括但不限于對(duì)普通細(xì)胞沒有損害，但是將非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊加熱至抗體-非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊附近的細(xì)胞被殺死的溫度的波長(zhǎng)。重組方法和組合物可以使用重組方法和組合物來生成抗體，例如，如記載于美國(guó)專利No.4,816,567的。分離的編碼抗體的核酸可以編碼包含抗體VL的氨基酸序列和/或包含VH的氨基酸序列(例如，抗體的輕和/或重鏈)?？梢允褂冒祟惡怂岬囊环N或多種載體(例如，表達(dá)載體)。提供了包含此類核酸的宿主細(xì)胞。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞包含(例如，已經(jīng)用下列載體轉(zhuǎn)化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體的VL的氨基酸序列和包含抗體的VH的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體的VL的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體的VH的氨基酸序列的核酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是真核的，例如中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞或淋巴樣細(xì)胞(例如，Y0，NS0，Sp20細(xì)胞)。生成抗體的方法可以包括在適合于表達(dá)抗體的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細(xì)胞，如上文提供的，并且任選地，自宿主細(xì)胞(或宿主細(xì)胞培養(yǎng)液)回收抗體。對(duì)于抗體的重組生成，將編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)分離，并插入一種或多種載體中，以在宿主細(xì)胞中進(jìn)一步克隆和/或表達(dá)?？梢允褂贸Ｒ?guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測(cè)序(例如，通過使用寡核苷酸探針來進(jìn)行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結(jié)合編碼抗體的重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達(dá)抗體編碼載體的宿主細(xì)胞包括本文中所描述的原核或真核細(xì)胞。例如，可以在細(xì)菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和Fc效應(yīng)器功能時(shí)。對(duì)于抗體片段和多肽在細(xì)菌中的表達(dá)，參見例如美國(guó)專利No.5,648,237,5,789,199和5,840,523(還可參見Charlton,MethodsinMolecularBiology,第248卷(B.K.C.Lo編,HumanaPress,Totowa,NJ,2003),第245-254頁(yè)，其描述了抗體片段在大腸桿菌(E.coli.)中的表達(dá))。表達(dá)后，可以將抗體在可溶性級(jí)分中自細(xì)菌細(xì)胞團(tuán)糊分離，并可以進(jìn)一步純化。在原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母是適合于抗體編碼載體的克隆或表達(dá)宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導(dǎo)致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。參見Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),及Li等,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。適合于表達(dá)糖基化抗體的宿主細(xì)胞也自多細(xì)胞生物體(無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物)衍生。無脊椎動(dòng)物細(xì)胞的例子包括植物和昆蟲細(xì)胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細(xì)胞一起使用，特別是用于轉(zhuǎn)染草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)細(xì)胞。也可以利用植物細(xì)胞培養(yǎng)物作為宿主。參見例如美國(guó)專利No.5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978和6,417,429(其描述了用于在轉(zhuǎn)基因植物中生成抗體的PLANTIBODIESTM技術(shù))。也可以使用脊椎動(dòng)物細(xì)胞作為宿主。例如，適合于在懸浮液中生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系可以是有用的。有用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的其它例子是經(jīng)SV40轉(zhuǎn)化的猴腎CV1系(COS-7)；人胚腎系(293或293細(xì)胞，如記載于例如Graham等,J.GenVirol.36:59(1977)的)；幼年倉(cāng)鼠腎細(xì)胞(BHK)；小鼠塞托利(sertoli)細(xì)胞(TM4細(xì)胞，如記載于例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)的)；猴腎細(xì)胞(CV1)；非洲綠猴腎細(xì)胞(VERO-76)；人宮頸癌細(xì)胞(HELA)；犬腎細(xì)胞(MDCK；牛鼠(buffalorat)肝細(xì)胞(BRL3A)；人肺細(xì)胞(W138)；人肝細(xì)胞(HepG2)；小鼠乳房腫瘤(MMT060562)；TRI細(xì)胞，如記載于例如Mather等,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)的；MRC5細(xì)胞；和FS4細(xì)胞。其它有用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，包括DHFR-CHO細(xì)胞(Urlaub等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；和骨髓瘤細(xì)胞系諸如Y0，NS0和Sp2/0。關(guān)于適合于抗體生成的某些哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的綜述，參見例如Yazaki和Wu,MethodsinMolecularBiology,第248卷(B.K.C.Lo編,HumanaPress,Totowa,NJ),第255-268頁(yè)(2003)。測(cè)定法可以通過本領(lǐng)域中已知的多種測(cè)定法對(duì)本文中描述的抗體鑒定，篩選，或表征其物理/化學(xué)特性和/或生物學(xué)活性。一方面，可以對(duì)抗體測(cè)試其抗原結(jié)合活性，例如通過已知的方法諸如ELISA，Western印跡，等來進(jìn)行。另一方面，可使用競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法來鑒定與特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)的抗體競(jìng)爭(zhēng)的抗體。在某些實(shí)施方案中，此類競(jìng)爭(zhēng)性抗體結(jié)合與特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)抗體所結(jié)合表位相同的表位(例如線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體所結(jié)合表位的詳細(xì)例示性方法參見Morris(1996)“EpitopeMappingProtocols”,MethodsinMolecularBiologyvol.66(HumanaPress,Totowa,NJ)。在一種例示性競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法中，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體(其特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位))和第二未標(biāo)記抗體(其要測(cè)試與第一抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)表位的結(jié)合的能力)的溶液中溫育固定化的特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)的抗體或在其細(xì)胞表面上表達(dá)特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)的抗體的細(xì)胞。第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對(duì)照，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體但不包含第二未標(biāo)記抗體的溶液中溫育固定化的特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)的抗體或表達(dá)特異性結(jié)合表位(例如自PD-1軸成分諸如PD-1，PDL1，或PDL2；IL-17；或IL-17R衍生的表位)的抗體的細(xì)胞。在允許第一抗體結(jié)合表位的條件下溫育后，除去過量的未結(jié)合抗體，并測(cè)量與固定化的特異性結(jié)合表位的抗體或表達(dá)特異性結(jié)合表位的抗體的細(xì)胞聯(lián)合的標(biāo)記物的量。如果測(cè)試樣品中與固定化的特異性結(jié)合表位的抗體或表達(dá)特異性結(jié)合表位的抗體的細(xì)胞聯(lián)合的標(biāo)記物的量與對(duì)照樣品相比實(shí)質(zhì)性降低，那么這指示第二抗體與第一抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)表位的結(jié)合。參見Harlow和Lane(1988)Antibodies:ALaboratoryManualch.14(ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,NY)?；钚詼y(cè)定法可以對(duì)如上文所述生成的抗體進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)活性測(cè)定法以選擇從治療前景看具有有益特性的抗體或選擇保留抗體的生物學(xué)活性的配制劑和條件?？梢詫?duì)抗體測(cè)試其結(jié)合抗原的能力(該抗體就是針對(duì)該抗原生成的)(例如如上文描述的)。例如，可以使用本領(lǐng)域已知的方法(諸如ELISA，WesternBlot，等)。例如，可以在檢測(cè)抗體特異性結(jié)合含有抗體表位的分子的能力的測(cè)定法中評(píng)估抗體的抗原結(jié)合特性。在一些實(shí)施方案中，例如，可以通過飽和結(jié)合；ELISA；和/或競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法(例如RIA)來測(cè)定抗體的結(jié)合。還有，可以對(duì)抗體進(jìn)行其它生物學(xué)活性測(cè)定法，例如為了評(píng)估其作為治療劑的有效性。此類測(cè)定法是本領(lǐng)域已知的，而且依賴于靶抗原和抗體的預(yù)定用途。例如，可以在PD-1和/或IL-17信號(hào)傳導(dǎo)的動(dòng)物模型，細(xì)胞培養(yǎng)物模型，或體外模型中評(píng)估通過抗體阻斷PD-1軸或阻斷IL-17的生物學(xué)影響(關(guān)于PD-1，參見例如如美國(guó)專利8,217,149中描述的)。為了篩選結(jié)合感興趣抗原上特定表位的抗體，可以實(shí)施常規(guī)交叉阻斷測(cè)定法，諸如Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,EdHarlowandDavidLane(1988)中描述的?；蛘撸梢詫?shí)施表位作圖來測(cè)定抗體是否結(jié)合感興趣表位，例如如Champeetal.,J.Biol.Chem.270:1388-1394(1995)中描述的。VI.方法在一個(gè)方面，本文中提供的是用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本文中提供的是用于在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的方法，其包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的的組合。本公開文本的方法可以在治療期望增強(qiáng)的免疫原性(諸如提高腫瘤免疫原性以治療癌癥或T細(xì)胞功能障礙性病癥)的狀況中得到應(yīng)用。通過這些方法，可以治療多種癌癥，或者可以延遲其進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，要通過本公開文本的方法治療的癌癥包括但不限于結(jié)直腸癌，腎細(xì)胞癌(例如腎細(xì)胞癌瘤)，黑素瘤，膀胱癌，卵巢癌，乳腺癌(例如三重陰性乳腺癌，HER2陽(yáng)性乳腺癌，或激素受體陽(yáng)性癌)，或非小細(xì)胞肺癌(例如鱗狀非小細(xì)胞肺癌或非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)。在一些實(shí)施方案中，要通過本公開文本的方法治療的癌癥包括但不限于癌，淋巴瘤，母細(xì)胞瘤，肉瘤，和白血病。在一些實(shí)施方案中，要通過本公開文本的方法治療的癌癥包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺的腺癌，和肺的鱗癌)，黑素瘤，腎細(xì)胞癌，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃的癌或胃癌(包括胃腸癌)，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝瘤，乳腺癌，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌或子宮癌，唾液腺癌，腎癌或腎的癌，肝癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝的癌及各種類型的頭和頸癌，以及B細(xì)胞淋巴瘤(包括低級(jí)/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細(xì)胞性(SL)NHL，中級(jí)/濾泡性NHL，中級(jí)彌漫性NHL，高級(jí)成免疫細(xì)胞性NHL，高級(jí)成淋巴細(xì)胞性NHL，高級(jí)小無核裂細(xì)胞性NHL，貯積病(bulkydisease)NHL，套細(xì)胞淋巴瘤，AIDS相關(guān)淋巴瘤，和瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)，急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病癥(PTLD)，以及與瘢痣病(phakomatoses)，水腫(諸如與腦瘤有關(guān)的)和梅格斯氏(Meigs)綜合征有關(guān)的異常血管增殖。在一些實(shí)施方案中，該癌癥可以是早期癌癥或晚期癌癥。在一些實(shí)施方案中，該癌癥可以是原發(fā)性腫瘤。在一些實(shí)施方案中，該癌癥可以是第二部位處自任何上述類型癌癥衍生的轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體具有癌癥或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生癌癥。在一些實(shí)施方案中，該治療在該治療停止后在該個(gè)體中導(dǎo)致持久響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體具有可以處于早期或晚期的癌癥。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體是是人。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體是哺乳動(dòng)物，諸如馴養(yǎng)動(dòng)物(例如牛，綿羊，貓，犬，和馬)，靈長(zhǎng)類(例如人和非人靈長(zhǎng)類諸如猴)，家兔，和嚙齒類(例如小鼠和大鼠)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合療法包括施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。可以以本領(lǐng)域中已知的任何合適的方式施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。例如，可以序貫(在不同時(shí)間)或并行(在相同時(shí)間)施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，連續(xù)施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑或IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，間歇施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑或IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，在施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑之前施用IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，與施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑同時(shí)施用IL-17結(jié)合拮抗劑(例如在同一組合物中配制)。在一些實(shí)施方案中，在施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑之后施用IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，與PD-1軸結(jié)合拮抗劑同一天施用IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，在施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑2天內(nèi)，3天內(nèi)，4天內(nèi)，5天內(nèi)，6天內(nèi)，1周內(nèi)，2周內(nèi)，3周內(nèi)，或1個(gè)月內(nèi)施用IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，提供了用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑，進(jìn)一步包括施用別的療法。別的療法可以是放射療法，手術(shù)(例如乳房腫瘤切除術(shù)和乳房切除術(shù))，化學(xué)療法，基因療法，DNA療法，病毒療法，RNA療法，免疫療法，骨髓移植，納米療法(nanotherapy)，單克隆抗體療法，或前述療法的組合。別的療法可以為輔助或新輔助療法形式。在一些實(shí)施方案中，別的療法是施用小分子酶促抑制劑或抗轉(zhuǎn)移劑。在一些實(shí)施方案中，別的療法是施用副作用限制劑(例如意圖減輕治療副作用的發(fā)生和/或嚴(yán)重性的藥劑，諸如抗惡心劑等)。在一些實(shí)施方案中，別的療法是放射療法。在一些實(shí)施方案中，別的療法是手術(shù)。在一些實(shí)施方案中，別的療法是放射療法和手術(shù)的組合。在一些實(shí)施方案中，別的療法是γ照射。在一些實(shí)施方案中，別的療法是靶向PI3K/AKT/mTOR途徑的療法，HSP90抑制劑，微管蛋白抑制劑，凋亡抑制劑，和/或化學(xué)預(yù)防劑。別的療法可以是上文描述的一種或多種化療劑?？梢酝ㄟ^相同施用路徑或者通過不同施用路徑施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，表面，口服，經(jīng)皮，腹膜內(nèi)，眶內(nèi)，通過植入，通過吸入，鞘內(nèi)，室內(nèi)，或鼻內(nèi)施用PD-1軸結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，表面，口服，經(jīng)皮，腹膜內(nèi)，眶內(nèi)，通過植入，通過吸入，鞘內(nèi)，室內(nèi)，或鼻內(nèi)施用IL-17結(jié)合拮抗劑?？梢允┯糜行Я康腜D-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑以預(yù)防或治療疾病。PD-1軸結(jié)合拮抗劑和/或IL-17結(jié)合拮抗劑的合適劑量可以基于要治療的疾病的類型，PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的類型，疾病的嚴(yán)重性和過程，個(gè)體的臨床狀況，個(gè)體的臨床史和對(duì)治療的響應(yīng)，和主治內(nèi)科醫(yī)生的判斷確定。在一些實(shí)施方案中，該治療包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑(任選進(jìn)一步包括施用上文所述別的療法)在該治療停止后在該個(gè)體中導(dǎo)致持久響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，首先依照當(dāng)前用于要治療的癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療個(gè)體，然后施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑(任選進(jìn)一步包括施用別的療法，如上文描述的)。用于本文所述任何癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是臨床腫瘤學(xué)普通技術(shù)人員知道的。本文所述方法可以在治療對(duì)當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)不響應(yīng)的患者中得到應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17基因簽名(例如，認(rèn)為或預(yù)測(cè)其表達(dá)與IL-17信號(hào)傳導(dǎo)在功能上相關(guān)或有關(guān)的一組基因或蛋白質(zhì)，諸如一種或多種選自IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，和CCL20的基因)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17基因簽名(例如，認(rèn)為或預(yù)測(cè)其表達(dá)與IL-17信號(hào)傳導(dǎo)在功能上相關(guān)或有關(guān)的一組基因或蛋白質(zhì)，諸如一種或多種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因)的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，該IL-17基因簽名包含一種或多種選自NFKBIZ，S100A8，和S100A9的基因，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35，至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43，或至少44種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，該IL-17基因簽名包含一種或多種選自NFKBIZ，S100A8，和S100A9的基因，或其任意組合。例如，可以經(jīng)由活檢樣品對(duì)個(gè)體測(cè)試癌癥中IL-17和/或IL-17基因簽名的表達(dá)。如果在該活檢樣品中檢測(cè)到IL-17和/或IL-17基因簽名的表達(dá)，那么可以通過本文所述任何方法治療該個(gè)體。本文中描述了用于測(cè)定樣品中IL-17和/或IL-17基因簽名的表達(dá)的例示性方法。例如，當(dāng)該活檢樣品中IL-17或IL-17基因簽名的量是通過特定測(cè)定法可檢測(cè)時(shí)，或當(dāng)該活檢樣品中IL-17或IL-17基因簽名的量檢測(cè)為在閾量以上時(shí)，活檢樣品可以顯示IL-17或IL-17基因簽名的表達(dá)。例如，閾量可以包括但不限于：如通過q-PCR測(cè)量的，對(duì)一種或多種基因檢測(cè)的小于30的原始閾循環(huán)(Ct)；如通過RNA-Seq測(cè)定的基因表達(dá)的原始量(例如閾RPKM值)；和相對(duì)于一種或多種持家基因的表達(dá)的閾量(例如如下文實(shí)施例中描述的)。來自癌癥的活檢樣品，諸如腫瘤活檢樣品可以含有多種細(xì)胞類型。例如，活檢樣品可以含有腫瘤細(xì)胞，各種類型的免疫細(xì)胞和其它血細(xì)胞，腫瘤基質(zhì)，等等。IL-17可以在一種或多種這些細(xì)胞類型中表達(dá)。因?yàn)镮L-17是一種分泌型細(xì)胞因子，所以一旦自與腫瘤有關(guān)的細(xì)胞釋放，IL-17就能夠與表達(dá)IL-17受體的多種不同細(xì)胞類型相互作用。在一些實(shí)施方案中，IL-17由活檢樣品中的T細(xì)胞表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，IL-17由活檢樣品中的嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，IL-17由活檢樣品中的巨噬細(xì)胞表達(dá)。關(guān)于可表達(dá)IL-17的細(xì)胞類型及IL-17在腫瘤中的作用的進(jìn)一步討論可以見例如Fontao,L.,etal.Br.J.Dermatol.166:687-9(2012)和Chung,A.S.,etal.Nat.Med.19(9):1114-23(2013)。在一些實(shí)施方案中，活檢樣品可以是腫瘤樣品的福爾馬林固定，石蠟包埋(FFPE)切片。在一些實(shí)施方案中，IL-17基因表達(dá)簽名中的一種或多種基因由表達(dá)IL-17的細(xì)胞表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，IL-17基因表達(dá)簽名中的一種或多種基因由表達(dá)IL-17受體的細(xì)胞(例如其中IL-17信號(hào)傳導(dǎo)通過IL-17和IL-17受體之間的相互作用而激活的細(xì)胞)表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，IL-17基因表達(dá)簽名含有至少兩種基因，其中該IL-17基因表達(dá)簽名中的一種或多種基因在表達(dá)IL-17的細(xì)胞中表達(dá)，且該IL-17基因表達(dá)簽名中的一種或多種基因在表達(dá)IL-17受體的細(xì)胞中表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，IL-17的表達(dá)可以指編碼IL-17的mRNA的表達(dá)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的多種方法來測(cè)量活檢樣品中的IL-17mRNA，諸如但不限于定量PCR(例如qRT-PCR或TaqmanqPCR)，原位雜交，Northern印跡，半定量PCR，RNA微陣列，高通量RNA測(cè)序(例如RNA-Seq)，NanoString測(cè)定法(參見例如Geiss,G.K.,etal.Nat.Biotechnol.26(3):317-25(2008))，等等。IL-17mRNA的水平可以以絕對(duì)量測(cè)量，或者針對(duì)一種或多種對(duì)照基因，諸如持家基因，rRNA，等的表達(dá)水平或自該活檢樣品分離的mRNA的總量標(biāo)準(zhǔn)化。在一些實(shí)施方案中，IL-17的表達(dá)可以指IL-17蛋白質(zhì)表達(dá)。可以使用本領(lǐng)域已知的多種方法來測(cè)量活檢樣品中的IL-17蛋白質(zhì)，諸如但不限于Western印跡，質(zhì)譜術(shù)，肽微陣列，免疫沉淀，免疫組織化學(xué)染色，等等。IL-17蛋白質(zhì)的水平可以以絕對(duì)量測(cè)量，或者針對(duì)一種或多種多種蛋白質(zhì)，諸如持家蛋白，核糖體蛋白質(zhì)，等的表達(dá)水平或自該活檢樣品分離的蛋白質(zhì)的總量標(biāo)準(zhǔn)化。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示與參照樣品相比升高的IL-17的表達(dá)。如本文中使用的，“參照樣品”，“參照細(xì)胞”，“參照組織”，“對(duì)照樣品”，“對(duì)照細(xì)胞”，或“對(duì)照組織”指用于比較目的的樣品，細(xì)胞，組織，標(biāo)準(zhǔn)，或水平。可以使用本領(lǐng)域知道的任何合適的參照樣品。例如，參照樣品可以指自沒有癌癥的個(gè)體取得的與該活檢樣品相同組織類型的樣品。在其它實(shí)施方案中，參照樣品可以指自已知或預(yù)測(cè)響應(yīng)本文所述PD-1軸結(jié)合拮抗劑治療的個(gè)體取得的與該活檢樣品相同腫瘤類型的樣品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，參照樣品，參照細(xì)胞，參照組織，對(duì)照樣品，對(duì)照細(xì)胞，或?qū)φ战M織是自同一受試者或個(gè)體的健康和/或無疾病身體部位(例如組織或細(xì)胞)獲得的。例如，臨近于患病細(xì)胞或組織的健康和/或無疾病細(xì)胞或組織(例如臨近腫瘤的細(xì)胞或組織)。在一些實(shí)施方案中，升高的基因或基因簽名的表達(dá)可以指表達(dá)的絕對(duì)量。在一些實(shí)施方案中，升高的基因或基因簽名的表達(dá)可以指平均值，均值，或中值表達(dá)水平(例如多種不同基因間的平均值/均值/中值表達(dá)水平，或多份不同樣品間一種或多種基因的平均值/均值/中值表達(dá)水平)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17基因簽名(例如一種或多種選自IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，CCL20的基因或其任意組合)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示IL-17基因簽名(例如一種或多種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因，或其任意組合)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，自該個(gè)體的癌癥獲得的活檢樣品顯示至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35，至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43，或至少44種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，不是檢測(cè)IL-17mRNA或蛋白質(zhì)的表達(dá)，而是可以檢測(cè)反映或關(guān)聯(lián)IL-17信號(hào)傳導(dǎo)的基因簽名的表達(dá)。IL-17基因簽名可以指認(rèn)為或預(yù)測(cè)其表達(dá)與IL-17信號(hào)傳導(dǎo)在功能上相關(guān)或有關(guān)的一組基因(或蛋白質(zhì))。例如，IL-17基因簽名可以包括其表達(dá)可以受到IL-17信號(hào)傳導(dǎo)(正或負(fù))調(diào)節(jié)的一種或多種基因，或者它可以包括其表達(dá)可以與IL-17信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)聯(lián)的一種或多種基因。此類基因簽名可以包括IL-17(例如IL-17A和/或IL-17F)以及IL-17調(diào)節(jié)的或相關(guān)的基因(例如T細(xì)胞標(biāo)志物CD4，CD8a；IL17受體IL17RA，IL17RC；和IL17可誘導(dǎo)基因C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4；或其任意組合)的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，該IL-17基因簽名包含一種或多種選自NFKBIZ，S100A8，和S100A9的基因，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，IL-17基因簽名的表達(dá)可以指mRNA表達(dá)，如上文描述的。在一些實(shí)施方案中，IL-17基因簽名的表達(dá)可以指蛋白質(zhì)表達(dá)，如上文描述的。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示升高的IL-17基因簽名(例如一種或多種選自IL-17A，IL-17F，IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，CCL20的基因，或其任意組合)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示升高的IL-17基因簽名(例如一種或多種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因，或其任意組合)的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，該自癌癥獲得的活檢樣品顯示升高的至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35，至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43，或至少44種選自CD4，CD8a，IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F，IL17RA，IL17RC，C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，IL8，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA2，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，和TIMP4的基因的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，該IL-17基因簽名包含一種或多種選自NFKBIZ，S100A8，和S100A9的基因，或其任意組合。檢測(cè)IL-17基因簽名可以涉及測(cè)量?jī)煞N或更多種個(gè)別基因的表達(dá)(例如通過mRNA或蛋白質(zhì)水平)及作為整體為該簽名派生平均表達(dá)水平。此平均表達(dá)水平可以任選與上文所述參照樣品比較。例如，可以比較一種或多種持家基因的表達(dá)或參照樣品中mRNA/蛋白質(zhì)的總量與該活檢樣品中測(cè)量的IL-17基因簽名的表達(dá)?？梢栽诒绢I(lǐng)域已知的各種模型(諸如臨床或臨床前模型)中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。合適的臨床前模型可包括但不限于ID8卵巢癌，GEM模型，B16黑素瘤，RENCA腎細(xì)胞癌，和Cloudman黑素瘤癌癥模型?？梢栽贗D8卵巢癌模型中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。例如，將ID8細(xì)胞注射入小鼠以形成腫瘤。將小鼠隨機(jī)募集入接受組合抗PDL1和抗IL-17處理或?qū)φ仗幚淼奶幚斫M。在處理過程期間測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率。關(guān)于ID8模型的進(jìn)一步描述，參見例如Janat-Amsbury,M.M.,etal.AnticancerRes.26:3223-8(2006)?？梢栽谛纬赡[瘤的GEM模型(包括但不限于非小細(xì)胞肺癌，胰腺導(dǎo)管腺癌，或黑素瘤的GEM模型)中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。例如，可以使用如Jackson,E.L.,etal.(2001)GenesDev.15(24):3243-8(描述KrasG12D)和Lee,C.L.,etal.(2012)Dis.ModelMech.5(3):397-402(FRT介導(dǎo)的p53缺無等位基因)中描述的，在腺病毒重組酶處理后之后在p53缺無背景中表達(dá)KrasG12D的小鼠作為非小細(xì)胞肺癌的臨床前模型。又例如，可以使用如Jackson,E.L.,etal.(2001)GenesDev.15(24):3243-8(描述KrasG12D)和Aguirre,A.J.,etal.(2003)GenesDev.17(24):3112-26(p16/p19缺無等位基因)中描述的，在p16/p19缺無背景中表達(dá)KrasG12D的小鼠作為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的臨床前模型。再例如，可以使用如Dankort,D.,etal.(2007)GenesDev.21(4):379-84(描述BrafV600E)和Trotman,L.C.,etal.(2003)PLoSBiol.1(3):E59(PTEN缺無等位基因)中描述的，具有在誘導(dǎo)型(例如4-OHT處理)重組酶處理之后在黑素細(xì)胞特異性PTEN缺無背景中表達(dá)BrafV600E的黑素細(xì)胞的小鼠作為黑素瘤的臨床前模型。對(duì)于任何這些例示性模型，在形成腫瘤之后，將小鼠隨機(jī)募集入接受組合抗PDL1和抗IL-17處理或?qū)φ仗幚淼奶幚斫M。在處理過程期間測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率?？梢栽诤谒亓龅男∈竽Ｐ?，諸如Overwijk,W.W.andRestifo,N.P.(2001)Curr.Protoc.Immunol.Chapter20:Unit20.1中描述的基于B16細(xì)胞的皮下黑素瘤模型中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。在形成腫瘤之后，將小鼠隨機(jī)募集入接受組合抗PDL1和抗IL-17處理或?qū)φ仗幚淼奶幚斫M。在處理過程期間測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率。可以在腎癌癥的小鼠模型，諸如Wiltrout,R.H.,etal.,pp.13-19inImmunotherapyofRenalCellCarcinoma,Debruyne,F.M.J.,etal.,eds.,SpringerBerlinHeidelberg(1991)中描述的基于RENCA細(xì)胞的模型中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。在形成腫瘤之后，將小鼠隨機(jī)募集入接受組合抗PDL1和抗IL-17處理或?qū)φ仗幚淼奶幚斫M。在處理過程期間測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率?？梢栽诤谒亓龅男∈竽Ｐ停T如Nordlund,J.J.andGershon,R.K.(1975).J.Immunol.114(5):1486-90中描述的基于Cloudman細(xì)胞的模型中測(cè)試本文所述任何方法(例如包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合的組合治療)的功效。在形成腫瘤之后，將小鼠隨機(jī)募集入接受組合抗PDL1和抗IL-17處理或?qū)φ仗幚淼奶幚斫M。在處理過程期間測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率?？梢栽贗L-17信號(hào)傳導(dǎo)受損或消除的小鼠模型中測(cè)試IL-17在腫瘤進(jìn)展中的作用，例如測(cè)試IL-17信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)針對(duì)基于PD-1軸結(jié)合拮抗劑的療法(例如抗PDL1抗體的治療)的響應(yīng)性的貢獻(xiàn)。例如，可以使用缺乏一種或多種IL-17受體基因的敲除小鼠來為針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性建模，與具有正常IL-17功能的小鼠比較。在誘導(dǎo)形成腫瘤(例如通過注射腫瘤細(xì)胞系，如上文描述的)之后，IL-17受體敲除和野生型對(duì)照小鼠接受抗PDL1或?qū)φ仗幚?。在處理過程期間對(duì)所有四種條件測(cè)量腫瘤尺寸(例如腫瘤體積)，并且還監(jiān)測(cè)總體存活率。在另一個(gè)方面，本文中提供的是用于在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的方法，其包括施用有效量的PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的組合。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，癌癥具有升高水平的T細(xì)胞浸潤(rùn)。如本文中使用的，癌癥的T細(xì)胞浸潤(rùn)可以指癌癥組織內(nèi)或其它相關(guān)部位存在T細(xì)胞，諸如腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)。本領(lǐng)域已知，T細(xì)胞浸潤(rùn)可能與某些癌癥中改善的臨床結(jié)局有關(guān)(參見例如Zhangetal.,N.Engl.J.Med.348(3):203-213(2003))。然而，T細(xì)胞耗盡也是癌癥的一項(xiàng)主要免疫學(xué)特征，其中許多腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)表達(dá)高水平的抑制性共受體且缺乏生成效應(yīng)器細(xì)胞因子的能力(Wherry,E.J.Natureimmunology12:492-499(2011)；Rabinovich,G.A.,etal.,Annualreviewofimmunology25:267-296(2007))。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，個(gè)體具有T細(xì)胞功能障礙性病癥。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，T細(xì)胞功能障礙性病癥特征在于T細(xì)胞無反應(yīng)性或分泌細(xì)胞因子，增殖或執(zhí)行溶胞活性的能力降低。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，T細(xì)胞功能障礙性病癥特征在于T細(xì)胞耗盡。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，T細(xì)胞是CD4+和CD8+T細(xì)胞。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，個(gè)體中活化后的CD4和/或CD8T細(xì)胞特征在于相對(duì)于施用組合之前γ-IFN+生成CD4和/或CD8T細(xì)胞和/或增強(qiáng)的溶胞活性?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何手段來測(cè)量γ-IFN+，包括例如細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色(ICS)，其牽涉細(xì)胞固定，透化，和用針對(duì)γ-IFN的抗體染色。可以通過本領(lǐng)域已知的任何手段來測(cè)量溶胞活性，例如使用用混合效應(yīng)和靶細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞殺傷測(cè)定法。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，CD4和/或CD8T細(xì)胞展現(xiàn)升高的選自下組的細(xì)胞因子的釋放：IFN-γ，TNF-α和白介素。可以通過本領(lǐng)域已知的任何手段來測(cè)量細(xì)胞因子釋放，例如使用Western印跡，ELISA，或免疫組織化學(xué)測(cè)定法檢測(cè)含有CD4和/或CD8T細(xì)胞的樣品中釋放的細(xì)胞因子的存在。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，CD4和/或CD8T細(xì)胞是效應(yīng)記憶T細(xì)胞。在本公開文本的方法的一些實(shí)施方案中，CD4和/或CD8效應(yīng)記憶T細(xì)胞特征在于具有CD44高CD62L低的表達(dá)。可以通過本領(lǐng)域已知的任何手段來檢測(cè)CD44高CD62L低的表達(dá)，例如通過制備組織(例如癌癥組織)的單細(xì)胞懸浮液并使用針對(duì)CD44和CD62L的商品化抗體實(shí)施表面染色和流式細(xì)胞術(shù)?？梢栽诒竟_文本的方法中使用本領(lǐng)域已知的或本文中描述的任何PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑。VI.試劑盒或制品在另一個(gè)方面，本文中提供的是包含包裝插頁(yè)和PD-1軸結(jié)合拮抗劑和/或IL-17結(jié)合拮抗劑的試劑盒或制品。此類試劑盒或制品可用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展和/或在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能。在一些實(shí)施方案中，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于使用該試劑盒或制品的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與IL-17結(jié)合拮抗劑組合使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑及包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含IL-17結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與PD-1軸結(jié)合拮抗劑組合使用該IL-17結(jié)合拮抗劑以在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與IL-17結(jié)合拮抗劑組合使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑及包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于使用該P(yáng)D-1軸結(jié)合拮抗劑和該IL-17結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的是包含IL-17結(jié)合拮抗劑和包裝插頁(yè)的試劑盒，該包裝插頁(yè)包含關(guān)于與PD-1軸結(jié)合拮抗劑組合使用該IL-17結(jié)合拮抗劑以在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能的用法說明書。在一些實(shí)施方案中，PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑在同一容器中或在分開的容器中。合適的容器包括例如瓶，管形瓶，袋和注射器。容器可用各種材料制成，諸如玻璃，塑料(諸如聚氯乙烯或聚烯烴)，或金屬合金(諸如不銹鋼或hastelloy)。在一些實(shí)施方案中，容器裝有配制劑，而且該容器上或關(guān)聯(lián)的標(biāo)簽可指示使用說明。制品或試劑盒可進(jìn)一步包括從商業(yè)和用戶立場(chǎng)看想要的其它材料，包括其它緩沖劑，稀釋劑，濾器，針頭，注射器，和印有使用說明的包裝插頁(yè)。在一些實(shí)施方案中，制品進(jìn)一步包括一種或多種別的藥劑(例如化療劑和抗腫瘤劑)。對(duì)于所述一種或多種別的藥劑合適的容器包括例如瓶，管形瓶，袋和注射器。在一些實(shí)施方案中，試劑盒包含含有本文中描述的一種或多種PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的容器。合適的容器包括例如瓶，管形瓶(例如雙室管形瓶)，注射器(諸如單或雙室注射器)和試管。容器可以由多種材料諸如玻璃或塑料形成。在一些實(shí)施方案中，試劑盒可以包含標(biāo)簽(例如在容器上或與容器聯(lián)合)或包裝插頁(yè)。標(biāo)簽或包裝插頁(yè)可以指示其中含有的化合物可用于或意圖用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥的進(jìn)展或者在具有癌癥的個(gè)體中增強(qiáng)免疫功能。試劑盒可以進(jìn)一步包含從商業(yè)和用戶觀點(diǎn)看期望的其它材料，包括其它緩沖劑，稀釋劑，濾器，針，和注射器。認(rèn)為本說明書足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。根據(jù)上述描述，在本文所示和所述之外對(duì)本發(fā)明的各種更改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)變得顯然，且落在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。通過述及將本文中引用的所有出版物，專利，和專利申請(qǐng)完整收入本文，用于所有目的。實(shí)施例本發(fā)明可以通過參考以下實(shí)施例進(jìn)一步理解，所述實(shí)施例作為例示提供而并不意圖為限制性的。實(shí)施例1：在EMT6乳腺癌模型中測(cè)試使用抗PDL1和抗IL-17的組合治療的功效許多因素可能有助于癌癥治療(特別是那些靶向抗腫瘤免疫力的)的總體有效性。已經(jīng)在特定患者分支中觀察到IL-17F的表達(dá)與針對(duì)抗PDL1治療的非響應(yīng)性或晚期響應(yīng)有關(guān)。因此，在EMT6同基因腫瘤模型中測(cè)試包括抗PDL1和抗IL-17的組合治療的功效。對(duì)90只BALB/c小鼠在左邊第4個(gè)乳房脂肪墊中皮下接種100微升HBSS+matrigel(BDBiosciences)中的0.1x106個(gè)EMT6細(xì)胞。容許小鼠中腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)腫瘤達(dá)到大約150mm3的均值腫瘤體積時(shí)(第0天，接種之后大約10天)，將動(dòng)物募集入下文概述的處理組(對(duì)額外的動(dòng)物處以安樂死)。在第1天啟動(dòng)處理。如下文描述的，靜脈內(nèi)(IV)給予第一劑，并經(jīng)由腹膜內(nèi)(IP)注射施用剩余劑，一周三次，持續(xù)三周(即總共10劑，其中1劑是IV且剩余9劑是IP)。第1天開始gp120對(duì)照和抗IL-17處理的劑量給藥。劑量體積為100μL。將小鼠分成4個(gè)處理組，接受下面的劑量：(1)小鼠IgG1抗gp1209338(20mg/kg)和小鼠IgG2a(10mg/kg)，IV給藥第一劑，然后IP給藥，一周三次，持續(xù)三周；(2)識(shí)別IL-17A和IL-17F的抗IL17交叉反應(yīng)性抗體(10mg/kg)和識(shí)別IL-17F的抗IL17抗體(10mg/kg)，IV給藥第一劑，然后IP給藥，一周三次，持續(xù)三周；(3)抗PDL1(10mg/kg)，IV給藥第一劑，然后IP給藥，一周三次，持續(xù)三周；和(4)抗PDL1(10mg/kg)，識(shí)別IL-17A和IL-17F的抗IL17交叉反應(yīng)性抗體(10mg/kg)，和識(shí)別IL-17F的抗IL17抗體(10mg/kg)，IV給藥第一劑，然后IP給藥一周三次，持續(xù)三周。每周兩次收集測(cè)量和重量。對(duì)展現(xiàn)重量減輕>15％的動(dòng)物每天稱重，而且如果它們體重減輕>20％的話，處以安樂死。對(duì)顯示不利臨床問題的動(dòng)物更加頻繁地觀察，根據(jù)嚴(yán)重性直至每天，而且如果垂死的話，處以安樂死。如果腫瘤體積超過3,000mm3的話，對(duì)小鼠處以安樂死；或者，如果沒有形成腫瘤的話，在3個(gè)月之后對(duì)小鼠處以安樂死。先前的研究已經(jīng)顯示，在8周之后，剩余腫瘤具有降低的生長(zhǎng)速率且顯著不太具攻擊性。每周一次對(duì)這些剩余腫瘤測(cè)量和稱重。對(duì)于在8周之后存在的任何大型或攻擊性生長(zhǎng)中的腫瘤，每周兩次收集這些特定小鼠的測(cè)量和重量。貫穿整個(gè)研究，每周兩次實(shí)施所有小鼠的臨床觀察。如圖30中顯示的，單獨(dú)的IL-17抗體的處理導(dǎo)致腫瘤尺寸與對(duì)照抗體的處理相比略微縮小?？筆DL1的處理導(dǎo)致腫瘤尺寸與抗IL-17抗體的處理相比略微更大的縮小。然而，抗PDL1抗體和抗IL-17抗體的組合處理導(dǎo)致腫瘤尺寸和腫瘤生長(zhǎng)速率與任一單一處理或?qū)φ仗幚硐啾蕊@著縮小/降低。這些結(jié)果指示包括PD-1軸結(jié)合拮抗劑(例如抗PDL1)和IL-17結(jié)合拮抗劑(例如抗IL-17)二者的組合處理在治療癌癥方面具有卓越的功效，特別是與對(duì)照處理和/或單獨(dú)的每一種處理相比。實(shí)施例2：抗PDL1處理期間IL-17表達(dá)和疾病進(jìn)展的分析先前的實(shí)施例證明包括PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑二者的組合處理在治療癌癥方面顯示與單獨(dú)的每一種處理相比卓越的功效。因此，有興趣確定IL-17表達(dá)是否可以充當(dāng)為PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑的治療選擇患者的生物標(biāo)志物。此實(shí)施例分析多種癌癥類型中IL-17家族細(xì)胞因子的表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。材料和方法基因表達(dá)分析為所有樣品制備蘇木精-曙紅(H&E)切片并由病理學(xué)家檢查以確認(rèn)診斷及評(píng)估腫瘤內(nèi)容物。如Schleifman及其同事(SchleifmanEB,etal.,(2014)PloSone9(2):e88401)描述的那樣實(shí)施RNA提取和基因表達(dá)分析。簡(jiǎn)言之，顯微解剖FFPE切片以富集贅生組織，接著使用HighPureFFPERNAMicro試劑盒(RocheAppliedSciences，Indianapolis，IN)提取RNA。然后使用InvitrogenPlatinumTaq/逆轉(zhuǎn)錄酶酶混合物和合并的基因表達(dá)測(cè)定法(LifeTechnologies，Carlsbad，CA)對(duì)RNA進(jìn)行一步cDNA合成/預(yù)擴(kuò)增反應(yīng)。然后使用BioMarkTMHD系統(tǒng)(FluidigmCorporation，SouthSanFrancisco，CA)在Fluidigm96.96動(dòng)力學(xué)陣列上進(jìn)行定量PCR(qPCR)。將循環(huán)閾(Ct)值標(biāo)準(zhǔn)化。如Geiss,G.K.,etal.Nat.Biotechnol.26(3):317-25(2008)中描述的那樣對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行NanoString分析。IHCIC指對(duì)免疫細(xì)胞中的PDL1表達(dá)特異性的免疫組織化學(xué)染色。將樣品針對(duì)PDL1表達(dá)染色并基于具有陽(yáng)性染色的腫瘤面積的百分比分級(jí)。用于評(píng)估染色的分級(jí)度量取決于腫瘤類型。例如，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌癥樣品，IHCIC2+的級(jí)別指其中超過5％但不到10％的腫瘤面積被PDL1陽(yáng)性染色的細(xì)胞占據(jù)的樣品，而IHCIC3+的級(jí)別指其中超過10％的腫瘤面積被PDL1陽(yáng)性染色的細(xì)胞占據(jù)的樣品?？筆DL1處理和RECIST響應(yīng)用≥1-20mg/kg抗PDL1及基線腫瘤評(píng)估處理所有患者。通過RECISTv1.1評(píng)估客觀響應(yīng)率。對(duì)于黑素瘤，腎細(xì)胞癌，和非小細(xì)胞肺癌患者，使用經(jīng)過確認(rèn)的響應(yīng)(BOCR)。對(duì)于膀胱癌患者，使用未經(jīng)確認(rèn)的響應(yīng)(BURSP)。對(duì)于基因表達(dá)簽名與RECIST響應(yīng)的關(guān)聯(lián)，自響應(yīng)作為結(jié)局和連續(xù)基因表達(dá)作為自變量的邏輯回歸模型派生p值。針對(duì)IHCIC(分類的)和IHCTC，或腫瘤細(xì)胞中的免疫組織化學(xué)染色(≥50％；分類的)調(diào)整模型。黑色：IHCIC0；橙色：IHCIC1；品紅色：IHCIC2；紅色：IHCIC3。三角形符號(hào)描繪IHCTC≥50％。ROC分析通過以不同生物標(biāo)志物截留將靈敏度對(duì)1-特異性繪圖，生成ROC曲線。在具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者的比較中，靈敏度定義為具有完全或部分響應(yīng)的得到如此正確鑒定的患者的百分比，而特異性定義為具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的得到如此正確鑒定的患者的百分比。在具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與具有進(jìn)展疾病的患者的比較中，靈敏度定義為具有完全或部分響應(yīng)或穩(wěn)定疾病的得到如此正確鑒定的患者的百分比，而特異性定義為具有進(jìn)展疾病的得到如此正確鑒定的患者的百分比。IL-17和Teff基因表達(dá)簽名的分析通過減去在陣列上使用所有96種基因評(píng)估的中值基因表達(dá)將標(biāo)準(zhǔn)化循環(huán)閾(Ct)值轉(zhuǎn)換成相對(duì)表達(dá)值(負(fù)ΔCt)。通過組合IL-17A，IL-17F，和RORC的表達(dá)生成Th17簽名，而且Teff簽名含有CD8，IFNγ，粒酶A，粒酶B和穿孔蛋白(peforin)的表達(dá)。免疫組織化學(xué)染色對(duì)非小細(xì)胞肺癌(n＝13)和結(jié)直腸癌(n＝12)組織的福爾馬林固定，石蠟包埋，銷售商獲取的腫瘤樣品實(shí)施免疫組織化學(xué)染色。依照標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色方法以3μg/mL使用抗人IL-17A親和純化的山羊多克隆抗體進(jìn)行檢測(cè)(R&DSystems產(chǎn)品目錄號(hào)AF-317)。結(jié)果為了研究IL-17細(xì)胞因子家族成員對(duì)抗腫瘤免疫力的潛在貢獻(xiàn)，在來自多種癌癥類型的腫瘤組織中測(cè)量IL-17A和IL-17F的表達(dá)。圖1A-3B圖解這兩種細(xì)胞因子在多種腫瘤組織中的流行度。將來自每種類型的癌癥組織的樣品歸類為顯示無IL-17A或IL-17F表達(dá)，只IL-17F表達(dá)，只IL-17A表達(dá)，或表達(dá)IL-17A和IL-17F二者。如果基因產(chǎn)生少于30的原始閾循環(huán)(Ct)的話，認(rèn)為樣品顯示表達(dá)。所研究的癌癥組織的類型包括：結(jié)直腸癌(圖1A)，激素受體陽(yáng)性乳腺癌(圖1B)，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(圖1C)，鱗狀非小細(xì)胞肺癌(圖1D)，三重陰性乳腺癌(圖2A)，HER2陽(yáng)性乳腺癌(圖2B)，腎細(xì)胞癌(圖2C)，黑素瘤(圖2D)，卵巢癌(圖3A)，和膀胱癌(圖3B)。如圖1A-3B中顯示的，癌癥中IL-17A和IL-17F的存在在癌癥間有可觀的變化。例如，超過60％的鱗狀非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌組織顯示IL-17A和IL-17F二者表達(dá)，比較而言所測(cè)試的HER2陽(yáng)性乳腺癌組織無一如此。在25-55％的大致范圍中，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，膀胱癌，腎細(xì)胞癌，黑素瘤，和三重陰性乳腺癌也顯示IL-17A和IL-17F表達(dá)的流行度。這些結(jié)果證明IL-17家族細(xì)胞因子表達(dá)在癌癥間可變，但是存在于許多不同腫瘤類型中。為了確定IL-17表達(dá)是否與針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)有關(guān)聯(lián)，在為了不同癌癥類型接受抗PDL1治療的患者分支中測(cè)量IL-17A和IL-17F的表達(dá)。對(duì)來自每個(gè)分支的樣品測(cè)試多種因素：IL-17A/F(如本文中使用的，IL-17A/F可以統(tǒng)指IL-17A，IL-17F，IL-17A和IL-17F，及缺乏IL-17A和IL-17F的分析)表達(dá)和針對(duì)治療的響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，IL-17A/F和IL-8基因表達(dá)簽名的分析，全部患者和具有IHCIC2+級(jí)癌癥的患者二者中IL-17A/F和IL-8表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)，RECIST響應(yīng)和IL-17基因簽名的關(guān)聯(lián)，和與憑借抗PDL1治療具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者相比針對(duì)抗PDL1治療具有完全或部分響應(yīng)的患者中IL-17基因簽名的ROC分析(或與憑借抗PDL1治療具有進(jìn)展疾病的患者相比憑借抗PDL1治療具有完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者中IL-17基因簽名的ROC分析)。使用黑素瘤，腎細(xì)胞癌，膀胱癌，和非小細(xì)胞肺癌患者分支實(shí)施每項(xiàng)分析。圖4報(bào)告針對(duì)抗PDL1治療顯示完全或部分響應(yīng)，針對(duì)抗PDL1治療顯示穩(wěn)定疾病，和針對(duì)抗PDL1治療顯示進(jìn)展疾病的患者中IL-17A/F基因表達(dá)的存在。如顯示的，顯示IL-17A和IL-17F表達(dá)二者缺失的患者趨向于升高的抗PDL1治療臨床好處(即完全或部分響應(yīng)或穩(wěn)定疾病)。如圖5A-5D中顯示的，分析了IL-17A(圖5A)和IL-17F(圖5B)表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的RECIST響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。還分析了針對(duì)抗PDL1治療的RECIST響應(yīng)和IL-17誘導(dǎo)的基因(IL-8)之間的關(guān)聯(lián)(圖5C)。最后，分析了IL-17基因表達(dá)簽名和針對(duì)抗PDL1治療的RECIST響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)(圖5D)。此IL-17基因表達(dá)簽名是自所有三種基因(IL-17A，IL-17F，和IL-8)的平均基因表達(dá)水平派生的。當(dāng)分析所有患者時(shí)，在進(jìn)展疾病患者中出現(xiàn)更大IL-17表達(dá)和IL-17基因簽名流行度的總體趨勢(shì)。圖6A-6D顯示進(jìn)展疾病和IL-17表達(dá)之間的這種關(guān)聯(lián)在只分析IHCIC2+患者時(shí)要清晰得多。IL-17A(圖6A)和IL-17F(圖6B)表達(dá)特別如此。對(duì)于IL-17基因表達(dá)簽名(如上文描述的)作為針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的預(yù)測(cè)器，ROC分析還預(yù)測(cè)臨床好處(圖7)。通過比較憑借PDL1治療展現(xiàn)完全響應(yīng)或部分響應(yīng)的患者與憑借PDL1治療展現(xiàn)穩(wěn)定疾病或進(jìn)展疾病的患者實(shí)施了ROC分析。還通過比較憑借PDL1治療展現(xiàn)完全響應(yīng)，部分響應(yīng)，或穩(wěn)定疾病的患者與憑借PDL1治療展現(xiàn)進(jìn)展疾病的患者實(shí)施了ROC分析。在這兩種情況中，AUC值在0.5以上，對(duì)于IL-17基因表達(dá)簽名指示臨床好處。對(duì)腎細(xì)胞癌患者重復(fù)這些分析。圖8顯示IL-17A和IL-17F表達(dá)呈陰性的患者中朝向更高響應(yīng)性的趨勢(shì)。圖9A-9D顯示更高的IL-17表達(dá)與接受抗PDL1治療時(shí)具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者有顯著關(guān)聯(lián)，特別是對(duì)于IL-17F表達(dá)(圖9B)。另外，IL-17基因表達(dá)簽名的分析顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上極其顯著的與針對(duì)抗PDL1治療的穩(wěn)定或進(jìn)展疾病響應(yīng)的關(guān)聯(lián)(圖9D)。圖10A-10D顯示接受抗PDL1治療時(shí)具有進(jìn)展疾病的IHCIC2+患者間朝向更高IL-17A和IL-17F表達(dá)的趨勢(shì)。對(duì)于IL-17基因表達(dá)簽名作為針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的預(yù)測(cè)器，響應(yīng)性對(duì)不響應(yīng)性患者的ROC分析也預(yù)測(cè)臨床好處(圖11)，特別是在比較具有完全或部分響應(yīng)的患者與具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者時(shí)(AUC＝0.88)。對(duì)膀胱癌患者重復(fù)這些分析。圖12顯示IL-17A和IL-17F表達(dá)呈陰性的患者中針對(duì)抗PDL1治療的完全或部分響應(yīng)的更高相對(duì)流行度。圖13A-13D顯示接受抗PDL1治療時(shí)具有穩(wěn)定或進(jìn)展疾病的患者中朝向更高IL-17A，IL-17F，IL-8，和IL-17基因簽名表達(dá)的總體趨勢(shì)。圖14A-14D確認(rèn)IHCIC2+樣品中的這種趨勢(shì)。對(duì)于IL-17基因表達(dá)簽名作為針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的預(yù)測(cè)器，ROC分析還預(yù)測(cè)臨床好處(圖15)。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者重復(fù)這些分析。圖16顯示沒有觀察到IL-17A/F表達(dá)與針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的趨勢(shì)。類似地，圖17A-17D和18A-18D沒有顯示針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性和IL-17A/F表達(dá)之間清楚的關(guān)聯(lián)。最后，對(duì)于IL-17基因表達(dá)簽名作為針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)的預(yù)測(cè)器，ROC分析沒有預(yù)測(cè)清楚的臨床好處，其中AUC值為0.45和0.56(圖19)?？傊?，這些結(jié)果證明IL-17A/F表達(dá)作為針對(duì)抗PDL1治療的不響應(yīng)性的預(yù)測(cè)器可能是有用的。具體而言，在許多癌癥(諸如黑素瘤，膀胱癌，和腎細(xì)胞癌)中，腫瘤中缺乏IL-17A和IL-17F表達(dá)可預(yù)測(cè)比展示IL-17A/F表達(dá)的腫瘤更加正面的抗PDL1治療的臨床好處。為了使用一種不同的方法確認(rèn)這些結(jié)果及進(jìn)一步調(diào)查非小細(xì)胞肺癌中IL-17A/F表達(dá)對(duì)抗PDL1治療的影響，還使用NanoString分析檢查了IL-17表達(dá)。這些分析包括一種更加廣泛的IL-17基因表達(dá)簽名，其并入有IL-17A和IL-17F的表達(dá)，連同IL-17誘導(dǎo)的基因IL-8，CSF3，CXCL1，CXCL3，和CCL20。圖20A-20H顯示IL-17A(圖20A)，IL-17F(圖20B)，IL-8(圖20C)，CSF3(圖20D)，CXCL1(圖20E)，CXCL3(圖20F)，和CCL20(圖20G)表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)，以及整個(gè)IL-17基因簽名的平均值和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)(圖20H)。圖21A-21H對(duì)IHCIC2+患者重復(fù)這些分析。如圖20A-20H和21A-21H中顯示的，沒有觀察到IL-17基因表達(dá)和針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)的明確證據(jù)。該數(shù)據(jù)中的這種關(guān)聯(lián)缺乏通過抗PDL1治療中IL-17基因表達(dá)缺乏臨床好處(如通過ROC分析預(yù)測(cè)的)得到確認(rèn)(圖22)。這些NanoString結(jié)果確認(rèn)非小細(xì)胞肺癌缺乏IL-17基因表達(dá)和抗PDL1響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，該發(fā)現(xiàn)符合先前的結(jié)果但將一種更加廣泛的IL-17基因表達(dá)簽名并入分析。還在多種類型的癌癥中測(cè)量IL-17和T效應(yīng)(Teff)基因簽名。這些結(jié)果證明清楚的IL-17基因簽名升高和Teff基因簽名降低，特別是在結(jié)直腸癌中(圖23A和23B)。如圖24A-24C中顯示的，結(jié)直腸癌還顯示IL-17A表達(dá)(圖24A)，IL-17F表達(dá)(圖24B)，和IL-17A/F表達(dá)(圖24C)中值得注意的升高。這些發(fā)現(xiàn)可能提示這些細(xì)胞因子在抗腫瘤免疫力中的負(fù)調(diào)節(jié)作用，特別是在結(jié)直腸癌中。圖25進(jìn)一步顯示在黑素瘤，膀胱癌，和腎癌適應(yīng)癥間觀察到的升高的IL-17A表達(dá)和進(jìn)展疾病之間的關(guān)聯(lián)。另外，腎細(xì)胞癌不響應(yīng)抗PDL1治療的患者顯示朝向更高IL-17F表達(dá)的趨勢(shì)。這在分析全部患者數(shù)據(jù)時(shí)是明顯的(圖26A和26B)。甚至更加清楚的是所觀察到與針對(duì)抗PDL1治療的正面響應(yīng)(完全或部分響應(yīng))相比接受抗PDL1治療時(shí)具有進(jìn)展疾病的患者中更高IL-17F表達(dá)(圖27A)，及針對(duì)抗PDL1治療的晚期響應(yīng)者中更高IL-17F表達(dá)(大于6個(gè)月)(圖27B)的趨勢(shì)。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)多種適應(yīng)癥中更高的IL-17表達(dá)和缺乏針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)。例如，這些數(shù)據(jù)提示至少對(duì)于膀胱癌，黑素瘤，和腎細(xì)胞癌而言更高的IL-17表達(dá)與缺乏針對(duì)抗PDL1治療的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示在其它類型的癌癥(值得注意的是結(jié)直腸癌和卵巢癌)中也可能檢測(cè)到升高的IL-17和/或IL-17基因表達(dá)簽名的表達(dá)。實(shí)施例3：腫瘤組織中IL-17表達(dá)的定位先前的實(shí)施例證明IL-17表達(dá)與缺乏針對(duì)抗PDL1治療的臨床響應(yīng)有關(guān)聯(lián)。為了了解IL-17如何在不同腫瘤組織中表達(dá)，通過免疫組織化學(xué)染色來顯現(xiàn)IL-17蛋白質(zhì)表達(dá)。如上文描述的那樣對(duì)多種組織實(shí)施針對(duì)IL-17蛋白質(zhì)的免疫組織化學(xué)染色。所使用的檢測(cè)試劑為抗人IL-17A抗體AF-317。這種試劑已經(jīng)廣泛用于檢測(cè)人組織中的IL-17。例如，這種抗體已經(jīng)用于顯現(xiàn)皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)IL-17A的細(xì)胞(Fontao,L.,etal.Br.J.Dermatol.166:687-9(2012))。Fontao等人證明IL-17染色與T細(xì)胞中的CD3染色有關(guān)聯(lián)，但是另外也鑒定了顯示無CD3表達(dá)的其它IL-17陽(yáng)性細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在形態(tài)上與嗜中性粒細(xì)胞相似且針對(duì)髓過氧化物酶(MPO)染色，提示嗜中性粒細(xì)胞也可能顯示IL-17表達(dá)。非小細(xì)胞肺癌癥組織針對(duì)IL-17A染色。如圖28A-28D中顯示的，在單個(gè)核細(xì)胞中觀察到與淋巴細(xì)胞和浸潤(rùn)腫瘤基質(zhì)的其它小型，圓形細(xì)胞一致的IL-17A染色。還鑒定了具有IL-17A表達(dá)的嗜中性粒細(xì)胞的簇(參見例如圖28C)。還在結(jié)直腸癌中測(cè)定IL-17A染色。圖29A-29C顯示結(jié)腸腺癌樣品中的IL-17A染色。正如在非小細(xì)胞肺癌中的，在諸如以更弱強(qiáng)度染色的嗜中性粒細(xì)胞等其它細(xì)胞類型以外，還在這些樣品中觀察到散布的IL-17A陽(yáng)性單個(gè)核細(xì)胞?？傊?，這些免疫組織化學(xué)染色數(shù)據(jù)清楚地證明多種腫瘤類型中IL-17A陽(yáng)性單個(gè)核細(xì)胞以及其它IL-17A陽(yáng)性細(xì)胞(諸如嗜中性粒細(xì)胞)的存在。實(shí)施例4：小鼠腫瘤模型中的IL-17可誘導(dǎo)基因表達(dá)IL-17誘導(dǎo)眾多涉及促腫瘤發(fā)生途徑的基因的表達(dá)。選擇了一組基因作為IL-17可誘導(dǎo)基因簽名以在小鼠腫瘤模型中調(diào)查IL-17途徑的貢獻(xiàn)。對(duì)同基因小鼠皮下接種一組小鼠腫瘤細(xì)胞系(即對(duì)5-6只小鼠的分支皮下接種一種腫瘤細(xì)胞系)。一旦腫瘤建立并實(shí)現(xiàn)大約150-200mm3的腫瘤體積，就切出腫瘤并為RNA-Seq分析加工RNA。該分析中包括的腫瘤的類型是那些自肺(NSCLC082A和NSCLC095A，TC-1)，乳腺(4T1，EMT6.luc，JC)，結(jié)腸(51BLIM10，CT26，MC38)，黑素瘤(克隆M-3，B16.F10，MEL-BR-1，SM1)，和胰腺(KPR_3070，PAN02X1)衍生的。如圖31中顯示的，IL-17可誘導(dǎo)基因簽名的相對(duì)強(qiáng)度在腫瘤中有變化。例如，B16.F10黑素瘤展現(xiàn)弱基因簽名表達(dá)，而另一種黑素瘤(SM1)具有相對(duì)高的基因簽名表達(dá)。IL-17可誘導(dǎo)基因簽名內(nèi)的個(gè)別基因成分表達(dá)也是可變的。例如，EMT6對(duì)總體基因簽名具有相對(duì)高的S100A8和S100A9貢獻(xiàn)，而JC(另一種乳腺腫瘤)具有相對(duì)高的MMP和TIMP貢獻(xiàn)。正如對(duì)臨床前腫瘤模型看到的，IL-17可誘導(dǎo)基因簽名可以預(yù)測(cè)對(duì)作為單一藥劑或與抗PDL1組合的IL-17結(jié)合拮抗劑響應(yīng)的癌癥。EMT6展示相對(duì)高的IL-17可誘導(dǎo)基因簽名，而且PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑二者的組合的治療在EMT6模型中顯著縮小/降低腫瘤尺寸和生長(zhǎng)速率，如實(shí)施例1中顯示的。接下來，為了建立同位肺腫瘤，對(duì)同基因B6(Cg)–Tyrc-2J/J小鼠經(jīng)尾靜脈注射i.v.接種100,000個(gè)Lewis肺癌(LLC)或B16.10黑素瘤細(xì)胞。在接種B16.F10之后24天或在LLC接種后第24天或第29天收獲肺。對(duì)于抗IL17抗體處理，對(duì)動(dòng)物經(jīng)尾靜脈接種100微升體積HBSS中的1x106個(gè)LLC細(xì)胞?；诔跏糓icroCT掃描對(duì)所有接種小鼠分組。將腫瘤接種后第13天肺中具有可檢測(cè)腫瘤的小鼠隨機(jī)化分入兩組。一組沒有處理。第二組用識(shí)別IL-17A和IL-17F的抗IL-17交叉反應(yīng)性抗體(10mg/kg)和識(shí)別IL-17F的抗IL-17抗體(10mg/kg)處理，IV給藥第一劑，然后IP給藥，一周三次。自接種后第14天啟動(dòng)處理。無實(shí)驗(yàn)(naive)小鼠既不接種LLC細(xì)胞，也不用抗IL-17抗體處理。每周兩次收集測(cè)量和重量。對(duì)展現(xiàn)重量減輕>15％的動(dòng)物每天稱重，而且如果它們體重減輕>20％的話，處以安樂死。對(duì)顯示不利臨床問題的動(dòng)物更加頻繁地觀察，根據(jù)嚴(yán)重性直至每天，而且如果垂死的話，處以安樂死。在1周抗IL-17處理之后，在接種后第21天處死小鼠。在第20天實(shí)施Micro-CT掃描以評(píng)估肺組織體積。自攜帶腫瘤的肺純化RNA并使用用于基因表達(dá)的Fluidigm動(dòng)力學(xué)陣列芯片和BioMark實(shí)時(shí)PCR系統(tǒng)測(cè)定基因表達(dá)。基因表達(dá)探針如下：持家基因ACTB，GAPDH，RPL19；T細(xì)胞標(biāo)志物CD4，CD8a；IL17細(xì)胞因子IL17A，IL17B，IL17C，IL17D，IL17F；IL17受體IL17RA，IL17RC；IL17可誘導(dǎo)基因C3，CCL2，CCL20，CSF2，CSF3，CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL5，CXCL10，CXCR1，CXCR2，ICAM1，IL6，MMP1，MMP2，MMP3，MMP8，MMP9，MMP13，MMP14，MMP25，NCF4，NFKBIZ，S100A8，S100A9，SAA1.2(即檢測(cè)SAA1和SAA2二者的探針)，SAA1，SAA3，SAA4，TIMP1，TIMP2，TIMP3，TIMP4。如圖32A-32W和33A-33T中顯示的，個(gè)別基因(包括IL-17可誘導(dǎo)基因簽名)的表達(dá)在同位B16.F10和LLC肺腫瘤之間有變化?？偟恼f來，LLC肺腫瘤具有比B16.F10更高的IL-17可誘導(dǎo)基因簽名成分的表達(dá)。而且，第29天LLC肺腫瘤中這些基因的相對(duì)表達(dá)水平與第24天相比升高，指示IL-17基因簽名隨腫瘤進(jìn)展變得更加顯著。這些數(shù)據(jù)證明IL-17基因簽名可用于鑒定涉及IL-17途徑且因此適用IL-17結(jié)合拮抗劑的癌癥。圖34A-34W和35A-35T顯示同位LLC肺腫瘤中抗IL-17治療對(duì)IL-17可誘導(dǎo)基因的表達(dá)的影響。在1周治療之后，對(duì)一些基因觀察到基因表達(dá)抑制，值得注意的是NFKBIZ(圖35J)，S100A8(圖35K)和S100A9(圖35L)。這指示抗IL-17抗體治療能調(diào)控有助于腫瘤進(jìn)展的基因的表達(dá)。監(jiān)測(cè)IL-17基因簽名表達(dá)的變化可以充當(dāng)用于在腫瘤學(xué)設(shè)置中評(píng)估IL-17結(jié)合拮抗劑的效果的生物標(biāo)志物工具。通過援引將本文中引用的所有專利，專利申請(qǐng)，文件，和論文完整收入本文。序列表<110>J·格羅根Y·肖P·卡普拉斯S·連諾格羅J·哈克尼E·Y-C·蔣<120>使用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和IL-17結(jié)合拮抗劑治療癌癥的方法<130>146392027140<140>未指派<141>隨本文<150>US62/050,745<151>2014-09-15<160>63<170>FastSEQforWindowsVersion4.0<210>1<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<220><221>變異<222>6<223>Xaa=Asp或Gly<400>1GlyPheThrPheSerXaaSerTrpIleHis1510<210>2<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<220><221>變異<222>4<223>Xaa=Ser或Leu<220><221>變異<222>10<223>Xaa=Thr或Ser<400>2AlaTrpIleXaaProTyrGlyGlySerXaaTyrTyrAlaAspSerVal151015LysGly<210>3<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>3ArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyr15<210>4<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>4GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSer2025<210>5<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>5TrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal1510<210>6<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>6ArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyrLeuGln151015MetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaArg202530<210>7<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>7TrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerAla1510<210>8<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<220><221>變異<222>5<223>Xaa=Asp或Val<220><221>變異<222>6<223>Xaa=Val或Ile<220><221>變異<222>7<223>Xaa=Ser或Asn<220><221>變異<222>9<223>Xaa=Ala或Phe<220><221>變異<222>10<223>Xaa=Val或Leu<400>8ArgAlaSerGlnXaaXaaXaaThrXaaXaaAla1510<210>9<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<220><221>變異<222>4<223>Xaa=Phe或Thr<220><221>變異<222>6<223>Xaa=Tyr或Ala<400>9SerAlaSerXaaLeuXaaSer15<210>10<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<220><221>變異<222>3<223>Xaa=Tyr,Gly,Phe,或Ser<220><221>變異<222>4<223>Xaa=Leu,Tyr,Phe或Trp<220><221>變異<222>5<223>Xaa=Tyr,Asn,Ala,Thr,Gly,Phe或Ile<220><221>變異<222>6<223>Xaa=His,Val,Pro,Thr或Ile<220><221>變異<222>8<223>Xaa=Ala,Trp,Arg,Pro或Thr<400>10GlnGlnXaaXaaXaaXaaProXaaThr15<210>11<211>23<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>11AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCys20<210>12<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>12TrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIleTyr151015<210>13<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>13GlyValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThr151015LeuThrIleSerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCys202530<210>14<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>14PheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArg1510<210>15<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>15GlyPheThrPheSerAspSerTrpIleHis1510<210>16<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>16AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal151015LysGly<210>17<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>17ArgAlaSerGlnAspValSerThrAlaValAla1510<210>18<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>18SerAlaSerPheLeuTyrSer15<210>19<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>19GlnGlnTyrLeuTyrHisProAlaThr15<210>20<211>118<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>20GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerAspSer202530TrpIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerAla115<210>21<211>108<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>21AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnAspValSerThrAla202530ValAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle354045TyrSerAlaSerPheLeuTyrSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrLeuTyrHisProAla859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArg100105<210>22<211>440<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>22GlnValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyValValGlnProGlyArg151015SerLeuArgLeuAspCysLysAlaSerGlyIleThrPheSerAsnSer202530GlyMetHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaValIleTrpTyrAspGlySerLysArgTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnSerLysAsnThrLeuPhe65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaThrAsnAspAspTyrTrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSer100105110SerAlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProCysSer115120125ArgSerThrSerGluSerThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAsp130135140TyrPheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThr145150155160SerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyr165170175SerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrLys180185190ThrTyrThrCysAsnValAspHisLysProSerAsnThrLysValAsp195200205LysArgValGluSerLysTyrGlyProProCysProProCysProAla210215220ProGluPheLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLysPro225230235240LysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysValVal245250255ValAspValSerGlnGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyrVal260265270AspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGluGln275280285PheAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHisGln290295300AspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLysGly305310315320LeuProSerSerIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGlnPro325330335ArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerGlnGluGluMetThr340345350LysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSer355360365AspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyr370375380LysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyr385390395400SerArgLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGluGlyAsnValPhe405410415SerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLys420425430SerLeuSerLeuSerLeuGlyLys435440<210>23<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>23GluIleValLeuThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgAlaThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerValSerSerTyr202530LeuAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyGlnAlaProArgLeuLeuIle354045TyrAspAlaSerAsnArgAlaThrGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGluPro65707580GluAspPheAlaValTyrTyrCysGlnGlnSerSerAsnTrpProArg859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>24<211>118<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>24GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerAspSer202530TrpIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSer115<210>25<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>25TrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer1510<210>26<211>447<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>26GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerAspSer202530TrpIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThr210215220HisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSer225230235240ValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArg245250255ThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspPro260265270GluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAla275280285LysThrLysProArgGluGluGlnTyrAlaSerThrTyrArgValVal290295300SerValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyr305310315320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PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>44AspAlaSerAsnArgAlaThr15<210>45<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>45GlnGlnArgSerAsnTrpProProTyrThr1510<210>46<211>123<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>46GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyArg151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheAspAspTyr202530AlaMetHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045SerGlyIleAsnTrpSerSerGlyGlyIleGlyTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnAlaLysAsnSerLeuTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaLeuTyrTyrCys859095AlaArgAspIleGlyGlyPheGlyGluPheTyrTrpAsnPheGlyLeu100105110TrpGlyArgGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>47<211>108<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>47GluIleValLeuThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgAlaThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerValArgSerTyr202530LeuAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyGlnAlaProArgLeuLeuIle354045TyrAspAlaSerAsnArgAlaThrGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGluPro65707580GluAspPheAlaValTyrTyrCysGlnGlnArgSerAsnTrpProPro859095AlaThrPheGlyGlyGlyThrLysValGluIleLys100105<210>48<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>48AspTyrAlaMetHis15<210>49<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>49GlyIleAsnTrpSerSerGlyGlyIleGlyTyrAlaAspSerValLys151015Gly<210>50<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>50AspIleGlyGlyPheGlyGluPheTyrTrpAsnPheGlyLeu1510<210>51<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>51ArgAlaSerGlnSerValArgSerTyrLeuAla1510<210>52<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>52AspAlaSerAsnArgAlaThr15<210>53<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>53GlnGlnArgSerAsnTrpProProAlaThr1510<210>54<211>127<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>54GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyGlyThrLeuSerSerTyr202530AlaPheSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyGlyIleIleProPhePheGlyThrThrAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValIleIleThrAlaAspGluSerThrAsnThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerGlyLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgAspArgAspTyrTyrGlyLeuGlySerProPheTyrTyrTyr100105110GlyMetAspValTrpGlyGlnGlyThrThrValThrValSerSer115120125<210>55<211>107<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>55GluIleValLeuThrGlnSerProAspPheGlnSerValThrProLys151015GluLysValThrIleThrCysArgAlaSerGlnSerIleGlySerSer202530LeuHisTrpTyrGlnGlnLysProAspGlnSerProLysLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerPheSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleAsnSerLeuGluAla65707580GluAspAlaAlaThrTyrTyrCysHisGlnSerSerSerLeuProTrp859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys100105<210>56<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>56SerTyrAlaPheSer15<210>57<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>57GlyIleIleProPhePheGlyThrThrAsnTyrAlaGlnLysPheGln151015Gly<210>58<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>58AspArgAspTyrTyrGlyLeuGlySerProPheTyrTyrTyrGlyMet151015AspVal<210>59<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>59ArgAlaSerGlnSerIleGlySerSerLeuHis1510<210>60<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>60TyrAlaSerGlnSerPheSer15<210>61<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>61HisGlnSerSerSerLeuProTrpThr15<210>62<211>447<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>62GlnValGlnLeuValGlnSerGlyValGluValLysLysProGlyAla151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530TyrMetTyrTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyGlyIleAsnProSerAsnGlyGlyThrAsnPheAsnGluLysPhe505560LysAsnArgValThrLeuThrThrAspSerSerThrThrThrAlaTyr65707580MetGluLeuLysSerLeuGlnPheAspAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgArgAspTyrArgPheAspMetGlyPheAspTyrTrpGlyGln100105110GlyThrThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerVal115120125PheProLeuAlaProCysSerArgSerThrSerGluSerThrAlaAla130135140LeuGlyCysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSer145150155160TrpAsnSerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaVal165170175LeuGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValPro180185190SerSerSerLeuGlyThrLysThrTyrThrCysAsnValAspHisLys195200205ProSerAsnThrLysValAspLysArgValGluSerLysTyrGlyPro210215220ProCysProProCysProAlaProGluPheLeuGlyGlyProSerVal225230235240PheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThr245250255ProGluValThrCysValValValAspValSerGlnGluAspProGlu260265270ValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLys275280285ThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrTyrArgValValSer290295300ValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLys305310315320CysLysValSerAsnLysGlyLeuProSerSerIleGluLysThrIle325330335SerLysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeuPro340345350ProSerGlnGluGluMetThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeu355360365ValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsn370375380GlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAspSer385390395400AspGlySerPhePheLeuTyrSerArgLeuThrValAspLysSerArg405410415TrpGlnGluGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAlaLeu420425430HisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerLeuGlyLys435440445<210>63<211>218<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成構(gòu)建物<400>63GluIleValLeuThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgAlaThrLeuSerCysArgAlaSerLysGlyValSerThrSer202530GlyTyrSerTyrLeuHisTrpTyrGlnGlnLysProGlyGlnAlaPro354045ArgLeuLeuIleTyrLeuAla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