相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2014年11月5日提交的、題為“compositionsandmethodforpromotingnervegrowthandregeneration”的第62/075,444號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，其在此通過引用全文并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及生物學(xué)和健康科學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及使用可在羊膜組織和臍帶組織制品中發(fā)現(xiàn)的化合物的組合對細胞的生理學(xué)和病理學(xué)過程進行調(diào)節(jié)的組合物和方法。

背景技術(shù)：

角膜是身體中受神經(jīng)支配最致密的組織，神經(jīng)密度為皮膚的300-600倍。這些神經(jīng)在調(diào)節(jié)角膜上皮維持、淚液產(chǎn)生和感覺功能中起重要作用。最近，已經(jīng)收集到的數(shù)據(jù)顯示出角膜神經(jīng)密度的損失與干眼癥的嚴重程度之間的相關(guān)性，提示可以對基底下角膜神經(jīng)進行監(jiān)測以作為一種衡量干眼癥的嚴重程度和改善的方式。因此，一種非侵入式成像工具——體內(nèi)共聚焦顯微術(shù)(ivcm)已被用于監(jiān)測神經(jīng)并對其密度、寬度、分支樣式、串珠數(shù)(numberofbeads)、曲折度、反射率和/或取向進行定量。以前的研究還使用ivcm來檢測干眼患者的眼表面上皮、免疫細胞和炎癥細胞、角膜細胞和基質(zhì)的變化。最值得注意的是，與健康對照相比，干眼患者的上皮樹突狀細胞密度顯著增加，并且這些角膜形態(tài)特征與角膜敏感性有直接關(guān)系。總而言之，這些結(jié)果表明，ivcm是一個強大的平臺，其可用于檢測角膜的變化并監(jiān)測ded治療的臨床療效。

隨著眼瞼的每一次眨動，淚液分布到整個被稱為角膜的眼睛前表面。淚液提供潤滑，減少眼睛感染的危險，清除眼中的異物，并保持眼睛表面光滑透明。眼睛中過多的淚液流入在眼瞼內(nèi)角落中的小引流管內(nèi)，該小引流管在鼻的后方排出。

干眼可能是由于淚液產(chǎn)生和排出的不當平衡所導(dǎo)致的。

淚液由眼瞼中和眼瞼附近的若干個腺體產(chǎn)生。淚液產(chǎn)生往往隨年齡增長、各種醫(yī)學(xué)狀況或因某些藥物的副作用而減少。環(huán)境條件如風(fēng)和干燥氣候也可通過增加淚液蒸發(fā)而影響淚液體積。當淚液產(chǎn)生的正常量減少或淚液從眼睛中蒸發(fā)過快時，可能會發(fā)生干眼的癥狀。

淚液由三層組成：油、水和粘液。每種組分均起到保護和滋養(yǎng)眼睛前表面的功能。光滑的油層有助于防止水層的蒸發(fā)，而粘蛋白層起到將淚液均勻地鋪展在眼睛表面上的功能。如果淚液由于三個淚液層中任一個的缺陷而迅速蒸發(fā)或不均勻分布在角膜上，則可能會發(fā)生干眼的癥狀。

最常見的干眼形式是由于淚液的水層的量不足。這種被稱為干燥性角結(jié)膜炎(kcs)的病況也被稱為干眼綜合征。

患有干眼的人可能由于角膜的神經(jīng)損失或神經(jīng)損傷而具有眼睛刺激、砂礫感、刺癢或灼熱感、眼睛中感覺有東西、流淚過多以及視力模糊的癥狀。晚期干眼可能會損傷眼睛的前表面并損害視力。

目前針對干眼的治療旨在恢復(fù)或維持眼睛中的正常淚液量，以使干燥及相關(guān)不適減至最小，并保持眼睛健康。需要能夠在罹患干眼的患者中增加角膜感覺、增加神經(jīng)生長或再生并減少炎癥反應(yīng)的治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在第一個實施方案中，本申請描述了一種用于促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生或其組合的組合物，其包含以下至少一種：a)治療有效量的羊膜組織；以及b)治療有效量的臍帶組織。存在其他的實施方案，其中所述羊膜組織和所述臍帶組織可分別以羊膜組織與臍帶組織之比在約0.000:100.000w/w％至約100.000:0.000w/w％之間的任何比例存在。存在其他的實施方案，其中所述組合物包含活細胞。存在其他的實施方案，其中所述組合物被配制成選自固體、軟膏(ointment)、乳膏、漿液、可注射溶液、微粉(micronizedpowder)、凍干固體和液體的劑型。存在其他的實施方案，其中所述劑型可被包裝在選自袋、罐、瓶、管、安瓿和預(yù)填充注射器的容器中。存在其他的實施方案，其中在初始獲得之后，所述羊膜組織和所述臍帶組織的天然生物活性基本保持至少15天。存在其他的實施方案，其中所述組合物增加角膜感覺。存在其他的實施方案，其中所述組合物在與外源活細胞接觸時是抗炎的。存在其他的實施方案，其中所述組合物在與內(nèi)源活細胞接觸時是抗炎的。存在其他的實施方案，其中基本上所有的紅細胞都已經(jīng)從所述羊膜組織和所述臍帶組織中去除。存在其他的實施方案，其中基本上所有的絨毛膜組織都已經(jīng)從所述羊膜組織和所述臍帶組織中去除。存在其他的實施方案，其中至少一些絨毛膜組織保留在所述羊膜組織和所述臍帶組織中。存在其他的實施方案，其中所述組合物還包含羊水。存在其他的實施方案，其中所述組合物被冷凍保存、凍干、脫水或這些的組合。存在其他的實施方案，其中所述組合物進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，該載體或稀釋劑選自：阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、?；悄懰帷⒘字Ｄ憠A、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、纖維素和纖維素綴合物、糖硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠、甘油單酯、甘油二酯、預(yù)膠化淀粉、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧干燥的乳糖、可壓縮的糖、羥丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素、蔗糖、糖粉；一水合硫酸氫鈣、二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)；水解的谷物固體、直鏈淀粉；粉末狀纖維素、碳酸鈣；甘氨酸、高嶺土、肌醇和膨潤土。存在其他的實施方案，其中所述組合物進一步包含至少一種其他類型的細胞，該細胞選自：角膜緣上皮干細胞、角膜細胞、角膜緣基質(zhì)龕細胞(limbalstromalnichecell)、人臍靜脈內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)干細胞、脂肪來源的干細胞、內(nèi)皮干細胞和牙髓干細胞。存在其他的實施方案，其中所述組合物為勻漿。

在另一個實施方案中，本申請描述了一種用于制備根據(jù)本申請的組合物的方法，其包括：a.)獲得治療有效量的選自新鮮羊膜組織、冷凍羊膜組織及其組合的羊膜組織；b.)獲得治療有效量的選自新鮮臍帶組織、冷凍臍帶組織及其組合的臍帶組織；c.)將治療有效量的羊膜組織與治療有效量的臍帶組織以羊膜組織與臍帶組織之比分別在約0.000:100.000w/w％至約100.000:0.000w/w％之間的任何比例混合。存在其他的實施方案，其中所述混合采用選自組織研磨機、超聲波儀、面包打漿機、冷凍器/碾磨機、攪拌器、研缽和研杵、尺以及手術(shù)刀的工具實現(xiàn)。存在其他的實施方案，其中所述方法進一步包括：d.)將所述組合物包裝在選自袋、罐、瓶、管和安瓿的容器中。存在其他的實施方案，其中在初始獲得之后，所述分離的羊膜組織和所述臍帶組織的天然生物活性基本保持至少15天。存在其他的實施方案，其中所述臍帶從人、非人靈長類動物、?；蜇i獲得。存在其他的實施方案，其中所述羊膜組織和所述臍帶組織的組合物在與外源活細胞接觸時促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生、促進抗炎反應(yīng)或其組合。存在其他的實施方案，其中所述羊膜組織和所述臍帶組織的組合物在與內(nèi)源活細胞接觸時促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生、促進抗炎反應(yīng)或其組合。存在其他的實施方案，其中所述羊膜組織和所述臍帶組織與基本上所有的絨毛膜組織分離。存在其他的實施方案，其中所述羊膜組織和所述臍帶組織與臍靜脈和臍動脈以及至少一部分臍帶膠質(zhì)(wharton'sjelly)分離。存在其他的實施方案，其中所述方法進一步包括通過冷凍或干燥所述臍帶來抑制在所述羊膜組織和所述臍帶組織上發(fā)現(xiàn)的基本所有細胞的代謝活性。存在其他的實施方案，其中所述方法進一步包括在去除臍帶膠質(zhì)、臍靜脈和臍動脈之前將血液從所述臍帶中排空。存在其他的實施方案，其中所述方法進一步包括從所述羊膜組織和所述臍帶組織中去除基本所有的紅細胞。存在其他的實施方案，其中所述方法進一步包括將所述羊膜組織和所述臍帶組織凍干、冷凍保存或最終滅菌。

在另一個實施方案中，本申請描述了一種用于治療干眼的方法，其中所述方法包括：向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)本申請的組合物。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于促進組織感覺增加的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于誘使患者更頻繁地眨眼和流淚以防止干眼的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于在接觸的組織中促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生或組合的用途。存在其他的實施方案，其中神經(jīng)生長的增加在約10％至約100％之間。存在其他的實施方案，其中神經(jīng)再生的增加在約10％至約100％之間。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于減少接觸的組織中的炎癥反應(yīng)的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于增加罹患干眼病的患者的淚膜破裂時間(tearbreakuptime)的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于增加罹患干眼病的患者的淚液摩爾滲透壓濃度的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于減少罹患干眼病的患者的角膜應(yīng)變(straining)的用途。

在另一實施方案中，本申請描述了根據(jù)本申請的組合物用于提高罹患干眼病的患者的希爾默試驗(schirmer’stest)評分的用途。

附圖簡述

圖1–罹患干眼的時間長度。

圖2–之前的干眼治療形式。

圖3–治療后的患者反應(yīng)。

圖4–與治療相關(guān)的疼痛緩解。

圖5–在治療前和用本申請的組合物治療一個月之后，患者眼睛的體內(nèi)共聚焦顯微術(shù)。

具體實施方式

胎盤是在妊娠期間圍繞胎兒的臨時器官。胎盤允許氣體和營養(yǎng)物的輸送，并且還提供其他代謝和內(nèi)分泌功能。胎盤由幾種組織類型組成。臍帶(uc)將胎盤與胎兒連接，并向胎兒輸送氧氣。臍帶有兩條動脈和一條靜脈。臍帶膠質(zhì)是一種專門的凝膠狀結(jié)締組織材料，位于臍帶內(nèi)并保護和隔離臍動脈和靜脈。羊膜囊的最外層被稱為“絨毛膜”。大部分胎盤盤(placentaldisc)由絨毛膜絨毛組成，絨毛膜絨毛是絨毛膜絨毛樹的延伸。通過這些結(jié)構(gòu)發(fā)生胎兒營養(yǎng)交換。羊膜(am)是充滿羊水的無血管膜囊。該膜是羊膜腔中圍繞胎兒的最內(nèi)層膜。該組織由上皮層和緊鄰其下的(subadjacent)無血管基質(zhì)層組成。

臍帶(uc)和羊膜(am)富含干細胞，因此所得的ucam組合物將會滿足干眼治療領(lǐng)域中未得到滿足的需要。

雖然與本文所述的那些相似或等同的組合物、材料和方法可用于實施或檢驗本發(fā)明，但本文描述了合適的制品、方法和材料。本文提及的所有出版物均通過引用以其全文并入本文。在沖突的情況下，以包括定義在內(nèi)的本說明書為準。另外，下文討論的具體實施方案僅是說明性的，而并非旨在限制。

某些定義

如本文所用的，與制劑、組合物或成分相關(guān)的術(shù)語“可接受的”是指對所治療的受試者的總體健康沒有持續(xù)有害的影響。

如本文所用的，術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指所施用的藥劑或化合物的充足量，該量將會在一定程度上減輕所治療的疾病或狀況的一種或多種癥狀。結(jié)果可以是疾病的指征、癥狀或病因的減少和/或緩和，或生物系統(tǒng)的任何其他期望的改變。例如，用于治療用途的“有效量”是提供疾病癥狀的臨床顯著減少而沒有不必要的不良副作用所需的包含如本文公開的化合物的組合物的量。在任何個別情況下，可以使用諸如劑量遞增研究的技術(shù)來確定合適的“有效量”。術(shù)語“治療有效量”包括例如預(yù)防有效量。本文公開的化合物的“有效量”是有效實現(xiàn)期望的效果或治療改善而沒有不必要的不良副作用的量。應(yīng)理解，由于組合物代謝，受試者的年齡、體重、總體狀況，所治療的狀況，所治療狀況的嚴重程度和處方醫(yī)師的判斷的變化，“有效量”或“治療有效量”可根據(jù)受試者的不同而變化。

如本文所用的，術(shù)語“增強”是指增加或延長期望效果的效力或持續(xù)時間。因此，就增強治療劑的效果而言，術(shù)語“增強”是指在效力或持續(xù)時間上增加或延長其他治療劑對系統(tǒng)的作用的能力。如本文所用的，“增強有效量”是指足以增強另一種治療劑在期望系統(tǒng)中的效果的量。

術(shù)語“藥劑盒”和“制品”作為同義詞使用。

如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性質(zhì)并且相對無毒的物質(zhì)，如載體或稀釋劑，即，該物質(zhì)可施用于個體而不引起不希望的生物效應(yīng)，或者不以有害的方式與包含它的組合物的任意組分相互作用。

如本文所用的，術(shù)語“藥物組合”是指由多于一種活性成分的混合或組合產(chǎn)生的產(chǎn)物，并且包括這些活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指活性成分例如本文所述ucam組合物和助劑以單個實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語“非固定組合”是指活性成分例如本文所述ucam組合物和助劑作為單獨的實體同時、并發(fā)或無具體間隔時間限制地相繼施用于患者，其中這樣的施用在患者體內(nèi)提供這兩種化合物的有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如，三種或更多種活性成分的施用。

如本文所用的，術(shù)語“蛋白質(zhì)”可以是全長多肽，或多肽的片段或節(jié)段，并且可包括全長多肽的至少約8個氨基酸、通常至少10個氨基酸、更通常至少20個氨基酸、經(jīng)常至少30個氨基酸、更經(jīng)常至少50個氨基酸或更多個氨基酸的一段氨基酸殘基。

如本文所用的，術(shù)語“受試者”用于指動物，優(yōu)選指哺乳動物，包括人類或非人類。術(shù)語患者和受試者可互換使用。

如本文所用的，術(shù)語“治療”或“處理”包括減輕、緩和或改善疾病或病況癥狀，預(yù)防額外癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因，抑制疾病或病況例如阻止疾病或病況的發(fā)展，緩解疾病或病況，導(dǎo)致疾病或病況的消退，緩解由疾病或病況引起的狀況，或者預(yù)防性和/或治療性地阻止疾病或病況的癥狀。

討論

在一個實施方案中，本發(fā)明描述了可用于促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生及其組合的組合物。這些組合物包含羊膜組織、臍帶組織或其組合中的至少一種，羊膜組織與臍帶組織之比分別為約0.000:100.000w/w％至約100.000:0.000w/w％的任何比例。該羊膜組織和臍帶組織可作為長度、寬度和厚度為約0.1mm至約10.0cm的任意大小的顆粒存在于該組合物中。

在特定實施方案中，本發(fā)明描述了一種組合物，其中該組合物包含固定于裝置或支持體上的ucam組織或單獨am組織或單獨uc組織，該裝置或支持體可以為例如待擬合以覆蓋角膜表面的一部分、角膜表面或整個眼表面的適配體(conformer)的形狀。該支持體可以是環(huán)形的。附著有羊膜的支持體可用作臨時貼片以在接觸的組織中增加角膜感覺、增加神經(jīng)支配和/或減少炎癥反應(yīng)，由此恢復(fù)舒適感和視力。

在另一實施方案中，本發(fā)明描述了用于制備可用于促進神經(jīng)生長、促進神經(jīng)再生及其組合的組合物的方法。這些組合物包含羊膜組織、臍帶組織或其組合中的至少一種，羊膜組織與臍帶組織之比分別為約0.000:100.000w/w％至約100.000:0.000w/w％的任何比例。該羊膜組織和臍帶組織可作為長度、寬度和厚度為約0.1mm至約3.0cm的任意大小的顆粒存在于該組合物中。

結(jié)果

本發(fā)明的組合物對干眼治療是有用的。包含固定于環(huán)形支持體(為待擬合以覆蓋角膜表面的適配體的形狀)上的am組織的本發(fā)明組合物在臨床研究中使用，以確定本發(fā)明的組合物在治療干眼時的效力。

進行了用來確定本發(fā)明組合物的效力的臨床研究。該臨床研究招募了罹患干眼的患者，并在用本發(fā)明的組合物治療后，對他們進行了調(diào)查以確定結(jié)果。一百六十(160)名患者完成了該治療調(diào)查。

百分之六十八(68)的患者為女性，而百分之三十二(32)的患者為女性，并且百分之六十六(66)的患者的年齡超過55歲。患者從以下類別中選擇他們罹患干眼的時長：0-2年；3-5年；6-10年；以及10+年。百分之七十五(75)的患者已罹患干眼三年或更長。(圖1)。另外，患者從以下類別中選擇在之前的三十(30)天他們用何種治療形式來治療其干眼：滴眼劑/人工淚液；抗生素滴眼劑；甾體滴眼劑；其他。(圖2)。百分之九十三(93)的患者表示，他們在用組合物治療之后感覺更好。(圖3)。另外，百分之八十九(89)的患者表示，與干眼相關(guān)的疼痛得到減輕。(圖4)。

進行了第二臨床研究以確定本發(fā)明組合物的效力，其中招募了二十(20)名年齡為21歲或以上、罹患中度至重度ded的男性或女性患者。用本發(fā)明的制劑以及不含防腐劑的人工淚液治療患者的一只眼睛；而對照眼睛僅接受不含防腐劑的人工淚液。在三(3)個月的隨訪期間，采用ivcm對患者進行評價。ivcm是一種檢查人和動物活體的角膜的非侵入式方法。它對于評價角膜神經(jīng)特別有價值，因為角膜神經(jīng)在調(diào)節(jié)上皮完整性、增殖和傷口愈合中起重要作用。罹患干眼的患者表現(xiàn)出角膜神經(jīng)支配的喪失，而ivcm的使用將允許在治療過程中進行評價。ivcm還可用來評價干眼患者中的眼表面上皮、免疫細胞和炎癥細胞、樹突狀細胞、角膜細胞和基質(zhì)。

在一名患者(圖5)中觀察到，一(1)個月后在一個ivcm畫面中可見的神經(jīng)總數(shù)已從4根增加至17根，總神經(jīng)長度已從509μm增加至2,179μm，并且神經(jīng)密度已從3,181μm/mm²增加至13,618μm/mm²。

組合物

本文描述了在哺乳動物細胞和完整的哺乳動物組織中發(fā)揮多種在生理學(xué)上有意義的作用的組合物。該組合物包含羊膜組織和臍帶組織中的至少一種。

本文所述組合物的任一種或所有組分均可由人羊膜材料制備，該人羊膜材料包括人羊膜膠質(zhì)制品和提取物(如本文所述的)，人羊膜制品和提取物(如本文所述的)，以及人羊膜基質(zhì)制品和提取物(如本文所述的)或包括人臍帶膠質(zhì)制品和提取物(如本文所述的)在內(nèi)的人臍帶材料(如本文所述的)。

這兩種組分可抑制tgfβ啟動子活性；增加巨噬細胞凋亡；減少人血管內(nèi)皮細胞的增殖，減少人血管內(nèi)皮細胞的遷移，并增加人血管內(nèi)皮細胞的凋亡；降低人成纖維細胞的活力；減少炎癥；并防止暴露于儲存和損傷的上皮細胞的凋亡。

這些組分可從任何合適的來源獲得。例如，這些組分中的至少一種可從人組織如羊膜、羊膜膠質(zhì)、羊膜基質(zhì)、羊水或其組合獲得。這些組分中的至少一種可從商業(yè)來源獲得。這些組分中的至少一種可從轉(zhuǎn)基因生物體分離。該蛋白質(zhì)序列可與人蛋白質(zhì)序列具有至少90％、93％、95％、97％、99％或99.5％的相似性。該組分可以是純化、基本上純化、部分純化或未純化的。由于每一種組分均存在于羊膜組織中，因此該組分還可由哺乳動物羊膜組織制備。

人胎盤材料例如可從諸如bio-tissue,inc.(miami,fla.)和baptisthospital(miami,fla.)(經(jīng)irb批準)等來源獲得。該組織通常以新鮮或冷凍狀態(tài)獲得?？上礈煸摻M織以去除過量的儲存緩沖液、血液或污染物。例如，可使用短暫離心步驟或通過其他手段去除過量的液體?？墒褂美缫旱蚱渌鋮s手段將該組織冷凍，以有利于后續(xù)的均質(zhì)化。ucam組織的來源可以是人類。然而，可使用ucam組織的其他來源，如牛或豬ucam組織。

可通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何工具，例如組織研磨機、超聲波儀(sonicator)、面包打漿機、冷凍器/碾磨機、攪拌器、研缽/研杵、roto-定子(roto-stator)、廚房切碎機、磨碎器(grater)、尺和手術(shù)刀，從新鮮或冷凍的組織制備在0.001:99.999w/w％至99.999:0.001w/w％之間的任意比例的羊膜組織與臍帶組織的混合物，以產(chǎn)生長度、寬度或厚度的尺寸在約0.1mm至約3.0cm范圍內(nèi)的組織。任選地，可對所得到的組織進行均質(zhì)化以產(chǎn)生大小一致的組織。所得組織可以濕用，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何手段例如離心或凍干來部分脫水或基本脫水。所得組合物可立即使用，或儲存在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型的容器(諸如，例如，袋、罐、瓶、管、安瓿和預(yù)填充注射器)中供后續(xù)使用。最后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法例如γ輻射對該組合物進行滅菌。

胎盤可用于制備所述組合物。ucam制品可包含從完整胎盤提取的組分或部分。若需要，可在過程中的任何時間將ucam制品的某些組分從該制品中分離。如果需要，可以干燥該制品。

可在工藝之前將組織冷凍。該冷凍步驟可通過任何合適的冷卻工藝進行。例如，可使用液氮將組織驟凍?；蛘?，可將材料放置在異丙醇/干冰浴中，或者可在其他冷卻劑中驟凍?？墒褂蒙逃玫目焖倮鋬龉に?。此外，可將材料放置在冷凍器中，并允許更加緩慢地平衡至儲存溫度，而不是進行驟凍?？蓪⒔M織在任何期望的溫度下儲存。例如，-20℃或-80℃或其他溫度均可用于儲存。

在冷凍時制備組織(而不是在冷凍之前制備組織)是一種用于制備該組織的可選方法。或者，可使用新鮮、部分解凍或解凍的組織。然后，可采用合適的裝置如手術(shù)刀將該組織(新鮮、冷凍或解凍的)切成所需大小的片，并采用均質(zhì)化裝置如實驗室攪拌器在合適的溶液中進行均質(zhì)化。示例性溶液包括但不限于磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)、dmem、nacl溶液和水。溶液的ph可根據(jù)需要進行調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，ph在約5.5或6.0至約8.5的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，在ph在約6.3、約6.6或約7.0至約7.4、約7.6或約7.8之間的溶液中制備冷凍的組織。

ucam制品可以是液體、懸浮液或凍干的形式。可添加抗微生物劑如抗生素或抗真菌劑。在使用前，可將該材料包裝并儲存在例如室溫下，或例如-20℃或-80℃下。

在一些實施方案中，該制品作為干制劑存在。干制劑可儲存在較小的容積中，并且可以不需要相同的低溫儲存要求來防止制劑隨時間降解。干制劑可以儲存并在使用前重建。例如，可通過制備如本文所述的冷凍碎塊化ucam組織，然后去除該組合物中的至少一部分水來制備干制劑?？赏ㄟ^任何合適的手段將過量的水從制品中去除。去除水的示例性方法通過使用采用可商購的凍干器或冷凍干燥器的凍干法進行。合適的設(shè)備可見于例如virtis,gardiner,n.y.；ftssystems,stoneridge,n.y.；和speedvac(savantinstrumentsinc.,farmingdale,n.y.)。去除的水量可為約5％、10％、20％、30％至約60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一些實施方案中，去除基本所有過量的水。然后可將凍干的組合物儲存。儲存溫度可在小于約-196℃、-80℃、-50℃或-20℃至超過約23℃之間不等。若需要，可在儲存之前對組合物進行表征(重量、蛋白質(zhì)含量等)。

凍干的組合物可在使用前在合適的溶液或緩沖液中重建。示例性的溶液包括但不限于pbs、dmem和bss。溶液的ph可根據(jù)需要進行調(diào)節(jié)。ucam的濃度可根據(jù)需要變化。在一些程序中，濃度更大的制品是有用的，而在其他程序中，具有低濃度ucam的溶液是有用的?？蓪㈩~外的化合物添加至該組合物中?？商砑又林亟ǖ闹苿┲械氖纠曰衔锇ǖ幌抻趐h調(diào)節(jié)劑、緩沖液、膠原、透明質(zhì)酸(ha)、抗生素、表面活性劑、穩(wěn)定劑、蛋白質(zhì)等。還可將凍干的ucam組合物添加至制備的乳膏、軟膏或洗劑中，以得到所需的濃度。

以下程序代表了用于制備本文描述和使用的ucam組合物的示例性方法。

保存的人ucam的制備

在選擇性剖宮產(chǎn)時收集人胎盤(heiligenhaus等人,investophthalmolvissci.42:1969-1974,2001；lee和tseng,amjophthalmol.123:303-312,1997；prabhasawat等人,ophthalmology,104:974-985,1997；tseng等人,archophthalmol.116:431-441,1998)。將ucam平鋪在硝酸纖維素紙(hybondn+,amersham,england)上，上皮表面朝上。將ucam樣品在-80℃下儲存在dmem/甘油1:2(v/v)中直至使用。

ucam組合物

例如，可通過與遞送媒介物合并以產(chǎn)生組合物，如溶液、滴劑、懸浮液、糊劑、噴霧劑、軟膏、油、乳液、氣霧劑、涂覆的繃帶、貼劑、乳膏、洗劑、凝膠等，將ucam組合物配制用于作為非固體劑型施用。所使用的制劑將取決于具體的應(yīng)用。凝膠對施用該組合物是有用的，因為其允許活性成分在引入部位更好地保留，從而允許活性成分在被清除前發(fā)揮其作用更長的一段時間。示例性的藥學(xué)上可接受的載體或媒介物和稀釋劑以及藥物制劑的描述在本文中提供，并且還可見于本領(lǐng)域的標準文本——remington'spharmaceuticalsciences，以及usp/nf。

可使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式配制組合物，該載體包括有利于將活性化合物加工成可藥用制品的輔劑和賦形劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本領(lǐng)域中認為合適的任何公知的技術(shù)、載體和賦形劑均可使用。本文所述的藥物組合物的概述可見于例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa.1975；liberman,h.a.和lachman,l編著,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版.(lippincottwilliams&wilkins；1999)，這些文獻通過引用以其全文并入本文。

在某些實施方案中，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。另外，如在聯(lián)合療法中，本文所述的ucam組合物可以作為組合物施用，在該組合物中本文所述ucam組合物與其他活性成分混合。在一些實施方案中，該組合物可包含其他藥物或藥劑、載體、佐劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，該組合物還可含有其他治療有效的物質(zhì)。

如本文所用的，組合物是指本文所述ucam組合物與其他化學(xué)組分如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。該組合物有利于向生物體施用化合物。在實施本文提供的治療或使用方法時，將治療有效量的本文所述ucam組合物施用于患有待治療的疾病、病癥或病況的哺乳動物。在一些實施方案中，該哺乳動物為人類。根據(jù)疾病的嚴重程度、受試者的年齡和相對健康狀況、所用的化合物的效力及其他因素，治療有效量可能變化很大。該化合物可單獨使用，或作為混合物的組分與一種或多種治療劑聯(lián)合使用。

眼用制劑

除非預(yù)期的使用目的受到不利影響，否則本發(fā)明的眼用制劑可進一步包含一種或多種其他治療活性劑。具體的治療活性劑包括但不限于：抗細菌抗生素、合成抗細菌劑、抗真菌抗生素、合成抗真菌劑、抗腫瘤劑、甾體抗炎劑、非甾體抗炎劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、青光眼治療劑、抗病毒劑以及抗霉菌劑。進一步考慮的是治療活性劑的任何衍生物，其可以包括但不限于：由本發(fā)明的藥劑衍生并且可代替藥劑本身使用的類似物、鹽、酯、胺、酰胺、醇和酸。

抗細菌抗生素的實例包括但不限于：氨基糖苷類(例如，阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素類、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、壯觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素(amikacin,apramycin,arbekacin,bambermycins,butirosin,dibekacin,dihydrostreptomycin,fortimicin(s),gentamicin,isepamicin,kanamycin,micronomicin,neomycin,neomycinundecylenate,netilmicin,paromomycin,ribostamycin,sisomicin,spectinomycin,streptomycin,tobramycin,trospectomycin))，酰胺醇類(amphenicols)(例如，疊氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素(azidamfenicol,chloramphenicol,florfenicol,thiamphenicol))，安沙霉素類(例如，利福米特、利福平、利福霉素sv、利福噴丁、利福昔明(rifamide,rifampin,rifamycinsv,rifapentine,rifaximin))，β-內(nèi)酰胺類(例如，碳頭孢烯類(例如，氯碳頭孢(loracarbef))，碳青霉烯類(例如，比阿培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南(biapenem,imipenem,meropenem,panipenem))，頭孢菌素類(例如，頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢卡品匹伏酯、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟酯、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、pivcefalexin(efaclor,cefadroxil,cefamandole,cefatrizine,cefazedone,cefazolin,cefcapenepivoxil,cefclidin,cefdinir,cefditoren,cefepime,cefetamet,cefixime,cefmenoxime,cefodizime,cefonicid,cefoperazone,ceforanide,cefotaxime,cefotiam,cefozopran,cefpimizole,cefpiramide,cefpirome,cefpodoximeproxetil,cefprozil,cefroxadine,cefsulodin,ceftazidime,cefteram,ceftezole,ceftibuten,ceftizoxime,ceftriaxone,cefuroxime,cefuzonam,cephacetrilesodium,cephalexin,cephaloglycin,cephaloridine,cephalosporin,cephalothin,cephapirinsodium,cephradine,pivcefalexin))，頭霉素類(例如，頭孢拉宗、頭孢美唑、cefininox、頭孢替坦、頭孢西丁(cefbuperazone,cefmetazole,cefininox,cefotetan,cefoxitin))，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(例如，氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南(aztreonam,carumonam,tigemonam))，氧頭孢烯類(氟氧頭孢、拉氧頭孢(flomoxef,moxalactam))，青霉素類(例如，阿德諾西林、匹美西林、阿莫西林、氨芐青霉素、阿帕西林、阿撲西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、芐青霉素酸、芐青霉素鈉、羧芐西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧西林鈉、美洛西林、萘夫西林鈉、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、苯乙芐胺青霉素g、芐星青霉素g、二苯甲胺青霉素g、青霉素g鈣、海巴明青霉素g、青霉素g鉀、普魯卡因青霉素g、青霉素n、青霉素o、青霉素v、芐星青霉素v、海巴明青霉素v、青哌環(huán)素、非奈西林鉀、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐西林、舒他西林、酞氨芐西林、替莫西林、替卡西林(amdinocillin,amdinocillinpivoxil,amoxicillin,ampicillin,apalcillin,aspoxicillin,azidocillin,azlocillin,bacampicillin,benzylpenicillinicacid,benzylpenicillinsodium,carbenicillin,carindacillin,clometocillin,cloxacillin,cyclacillin,dicloxacillin,epicillin,fenbenicillin,floxacillin,hetacillin,lenampicillin,metampicillin,methicillinsodium,mezlocillin,nafcillinsodium,oxacillin,penamecillin,penethamatehydriodide,penicillingbenethamine,penicillingbenzathine,penicillingbenzhydrylamine,penicillingcalcium,penicillinghydrabamine,penicillingpotassium,penicillingprocaine,penicillinn,penicillino,penicillinv,penicillinvbenzathine,penicillinvhydrabamine,penimepicycline,phenethicillinpotassium,piperacillin,pivampicillin,propicillin,quinacillin,sulbenicillin,sultamicillin,talampicillin,temocillin,ticarcillin))，其他(例如，利替培南(ritipenem))，林可胺類(例如，克林霉素、林可霉素(clindamycin,lincomycin))，大環(huán)內(nèi)酯類(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬脂紅霉、無味紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、交沙霉素、柱晶白霉素類、麥迪霉素類、美歐卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素(azithromycin,carbomycin,clarithromycin,dirithromycin,erythromycin,erythromycinacistrate,erythromycinestolate,erythromycinglucoheptonate,erythromycinlactobionate,erythromycinpropionate,erythromycinstearate,josamycin,leucomycins,midecamycins,miokamycin,oleandomycin,primycin,rokitamycin,rosaramicin,roxithromycin,spiramycin,troleandomycin))，多肽類(例如，安福霉素、桿菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩維霉素、夫沙芬凈、短桿菌肽s、短桿菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維吉霉素、桿菌肽鋅(amphomycin,bacitracin,capreomycin,colistin,enduracidin,enviomycin,fusafungine,gramicidins,gramicidin(s),mikamycin,polymyxin,pristinamycin,ristocetin,teicoplanin,thiostrepton,tuberactinomycin,tyrocidine,tyrothricin,vancomycin,viomycin,virginiamycin,zincbacitracin))，四環(huán)素類(例如，阿哌環(huán)素、金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、四環(huán)素(apicycline,chlortetracycline,clomocycline,demeclocycline,doxycycline,guamecycline,lymecycline,meclocycline,methacycline,minocycline,oxytetracycline,penimepicycline,pipacycline,rolitetracycline,sancycline,tetracycline))，及其他(例如，環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、馬鈴薯球蛋白(cycloserine,mupirocin,tuberin))。

合成抗細菌劑的實例包括但不限于：2,4-二氨基嘧啶類(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧芐啶(brodimoprim,tetroxoprim,trimethoprim))，硝基呋喃類(例如，呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋復(fù)林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(furaltadone,furazoliumchloride,nifuradene,nifuratel,nifurfoline,nifurpirinol,nifurprazine,nifurtoinol,nitrofurantoin))，喹諾酮類及類似物(例如，西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星(cinoxacin,ciprofloxacin,clinafloxacin,difloxacin,enoxacin,fleroxacin,flumequine,grepafloxacin,lomefloxacin,miloxacin,nadifloxacin,nalidixicacid,norfloxacin,ofloxacin,oxolinicacid,pazufloxacin,pefloxacin,pipemidicacid,piromidicacid,rosoxacin,rufloxacin,sparfloxacin,temafloxacin,tosufloxacin,trovafloxacin))，磺胺類(例如，乙酰磺胺甲基吡嗪、芐基磺酰胺、氯胺-b、氯胺-t、二氯胺t、n2-甲?；前樊惗奏奏ぁ4-β-d-葡糖基磺酰胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺?；?磺酰苯胺、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水楊酸、n4-磺胺基磺酰胺、磺胺酰脲、n-磺胺?；?3,4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑(acetylsulfamethoxypyrazine,benzylsulfamide,chloramine-b,chloramine-t,dichloraminet,n2-formylsulfisomidine,n4-β-d-glucosylsulfanilamide,mafenide,4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide,noprylsulfamide,phthalylsulfacetamide,phthalylsulfathiazole,salazosulfadimidine,succinylsulfathiazole,sulfabenzamide,sulfacetamide,sulfachlorpyridazine,sulfachrysoidine,sulfacytine,sulfadiazine,sulfadicramide,sulfadimethoxine,sulfadoxine,sulfaethidole,sulfaguanidine,sulfaguanol,sulfalene,sulfaloxicacid,sulfamerazine,sulfameter,sulfamethazine,sulfamethizole,sulfamethomidine,sulfamethoxazole,sulfamethoxypyridazine,sulfametrole,sulfamidocchrysoidine,sulfamoxole,sulfanilamide,4-sulfanilamidosalicylicacid,n4-sulfanilylsulfanilamide,sulfanilylurea,n-sulfanilyl-3,4-xylamide,sulfanitran,sulfaperine,sulfaphenazole,sulfaproxyline,sulfapyrazine,sulfapyridine,sulfasomizole,sulfasymazine,sulfathiazole,sulfathiourea,sulfatolamide,sulfisomidine,sulfisoxazole))，砜類(例如，醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜鈉、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、對磺胺?；S胺、阿地砜鈉、噻唑砜(acedapsone,acediasulfone,acetosulfonesodium,dapsone,diathymosulfone,glucosulfonesodium,solasulfone,succisulfone,sulfanilicacid,p-sulfanilylbenzylamine,sulfoxonesodium,thiazolsulfone))，及其他(例如，氯?？朔?、?？宋鞫ā趼逋衅?、脫水亞甲枸櫞酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、磺基水楊酸烏洛托品、硝羥喹啉、?；抢ā⑾２ǚ?clofoctol,hexedine,methenamine,methenamineanhydromethylene-citrate,methenaminehippurate,methenaminemandelate,methenaminesulfosalicylate,nitroxoline,taurolidine,xibornol))。

抗真菌抗生素的實例包括但不限于：聚烯類(例如，兩性霉素b、克念菌素、內(nèi)皮抑素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、納他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素(amphotericinb,candicidin,dennostatin,filipin,fungichromin,hachimycin,hamycin,lucensomycin,mepartricin,natamycin,nystatin,pecilocin,perimycin))，其他(例如，偶氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素類、十一烯酸新霉素、吡咯尼林、西卡寧、殺結(jié)核菌素、綠毛菌素(azaserine,griseofulvin,oligomycins,neomycinundecylenate,pyrrolnitrin,siccanin,tubercidin,viridin))。

合成抗真菌劑的實例包括但不限于：烯丙胺類(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬(butenafine,naftifine,terbinafine))，咪唑類(例如，聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米噠唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑(bifonazole,butoconazole,chlordantoin,chlormiidazole,clotrimazole,econazole,enilconazole,fenticonazole,flutrimazole,isoconazole,ketoconazole,lanoconazole,miconazole,omoconazole,oxiconazolenitrate,sertaconazole,sulconazole,tioconazole))，硫代氨基甲酸酯類(例如，托西拉酯、托林達酯、托萘酯(tolciclate,tolindate,tolnaftate))，三唑類(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑(fluconazole,itraconazole,saperconazole,terconazole))，其他(例如，吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特、鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸、吡啶硫酮、水楊苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀、芐硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、丙酸鋅(acrisorcin,amorolfine,biphenamine,bromosalicylchloranilide,buclosamide,calciumpropionate,chlorphenesin,ciclopirox,cloxyquin,coparaffinate,diamthazoledihydrochloride,exalamide,flucytosine,halethazole,hexetidine,loflucarban,nifuratel,potassiumiodide,propionicacid,pyrithione,salicylanilide,sodiumpropionate,sulbentine,tenonitrozole,triacetin,ujothion,undecylenicacid,zincpropionate))。

抗腫瘤劑的實例包括但不限于：抗腫瘤抗生素及類似物(例如，阿克拉霉素、放線菌素、安曲霉素、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素c、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素類、更生霉素、柔紅霉素、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊達比星、美諾立爾、絲裂霉素類、霉酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑霉素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、凈司他丁、佐柔比星(aclacinomycins,actinomycinanthramycin,azaserine,bleomycins,cactinomycin,carubicin,carzinophilin,chromomycins,dactinomycin,daunorubicin,6-diazo-5-oxo-l-norleucine,doxorubicin,epirubicin,idarubicin,menogaril,mitomycins,mycophenolicacid,nogalamycin,olivomycines,peplomycin,pirarubicin,plicamycin,porfiromycin,puromycin,streptonigrin,streptozocin,tubercidin,zinostatin,zorubicin))，以葉酸類似物舉例說明的抗代謝物(例如，二甲葉酸、依達曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶羅呤、三甲曲沙(denopterin,edatrexate,methotrexate,piritrexim,pteropterin,trimetrexate))，嘌呤類似物(例如，克拉屈濱、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤(cladribine,fludarabine,6-mercaptopurine,thiamiprine,thioguanine))，嘧啶類似物(例如，安西他濱、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依諾他濱、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、替加氟(ancitabine,azacitidine,6-azauridine,carmofur,cytarabine,doxifluridine,emitefur,enocitabine,floxuridine,fluorouracil,gemcitabine,tagafur))。

甾體抗炎劑的實例包括但不限于：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、25-二乙氨基醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德以及己曲安奈德(21-acetoxypregnenolone,alclometasone,algestone,amcinonide,beclomethasone,betamethasone,budesonide,chloroprednisone,clobetasol,clobetasone,clocortolone,cloprednol,corticosterone,cortisone,cortivazol,deflazacort,desonide,desoximetasone,dexamethasone,diflorasone,diflucortolone,difluprednate,enoxolone,fluazacort,flucloronide,flumethasone,flunisolide,fluocinoloneacetonide,fluocinonide,fluocortinbutyl,fluocortolone,fluorometholone,fluperoloneacetate,fluprednideneacetate,fluprednisolone,flurandrenolide,fluticasonepropionate,formocortal,halcinonide,halobetasolpropionate,halometasone,halopredoneacetate,hydrocortamate,hydrocortisone,loteprednoletabonate,mazipredone,medrysone,meprednisone,methylprednisolone,mometasonefuroate,paramethasone,prednicarbate,prednisolone,prednisolone25-diethylamino-acetate,prednisolonesodiumphosphate,prednisone,prednival,prednylidene,rimexolone,tixocortol,triamcinolone,triamcinoloneacetonide,triamcinolonebenetonide,andtriamcinolonehexacetonide)。

非甾體抗炎劑的實例包括但不限于：氨基芳基羧酸衍生物(例如，恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸(enfenamicacid,etofenamate,flufenamicacid,isonixin,meclofenamicacid,mefenamicacid,niflumicacid,talniflumate,terofenamate,tolfenamicacid))，芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、托哌辛、佐美酸(aceclofenac,acemetacin,alclofenac,amfenac,amtolmetinguacil,bromfenac,bufexamac,cinmetacin,clopirac,diclofenacsodium,etodolac,felbinac,fenclozicacid,fentiazac,glucametacin,ibufenac,indomethacin,isofezolac,isoxepac,lonazolac,metiazinicacid,mofezolac,oxametacine,pirazolac,proglumetacin,sulindac,tiaramide,tolmetin,tropesin,zomepirac))，芳基丁酸衍生物(例如，布馬地宗、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸(bumadizon,butibufen,fenbufen,xenbucin))，芳基羧酸(例如，環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定(clidanac,ketorolac,tinoridine))，芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬(alminoprofen,benoxaprofen,bermoprofen,bucloxicacid,carprofen,fenoprofen,flunoxaprofen,flurbiprofen,ibuprofen,ibuproxam,indoprofen,ketoprofen,loxoprofen,naproxen,oxaprozin,piketoprolen,pirprofen,pranoprofen,protizinicacid,suprofen,tiaprofenicacid,ximoprofen,zaltoprofen))，吡唑類(例如，二苯咪唑、依匹唑(difenamizole,epirizole))，吡唑啉酮類(例如，阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(apazone,benzpiperylon,feprazone,mofebutazone,morazone,oxyphenbutazone,phenylbutazone,pipebuzone,propyphenazone,ramifenazone,suxibuzone,thiazolinobutazone))，水楊酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、乙酰水楊酸賴氨酸、美沙拉秦、水楊嗎啉、水楊酸1-萘酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺o-乙酸、水楊酰硫酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶(acetaminosalol,aspirin,benorylate,bromosaligenin,calciumacetylsalicylate,diflunisal,etersalate,fendosal,gentisicacid,glycolsalicylate,imidazolesalicylate,lysineacetylsalicylate,mesalamine,morpholinesalicylate,1-naphthylsalicylate,olsalazine,parsalmide,phenylacetylsalicylate,phenylsalicylate,salacetamide,salicylamideo-aceticacid,salicylsulfuricacid,salsalate,sulfasalazine))，噻嗪甲酰胺類(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康(ampiroxicam,droxicam,isoxicam,lornoxicam,piroxicam,tenoxicam))，ε-乙酰胺基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、α-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達普以及齊留通(e-acetamidocaproicacid,s-adenosylmethionine,3-amino-4-hydroxybutyricacid,amixetrine,bendazac,benzydamine,.alpha.-bisabolol,bucolome,difenpiramide,ditazol,emorfazone,fepradinol,guaiazulene,nabumetone,nimesulide,oxaceprol,paranyline,perisoxal,proquazone,superoxidedismutase,tenidap,andzileuton)。

抗變態(tài)反應(yīng)劑的實例包括但不限于：曲尼司特、富馬酸酮替芬、非尼拉敏、鹽酸苯海拉明和色甘酸鈉(tranilast,ketotifenfumarate,pheniramine,diphenhydraminehydrochloride,andsodiumcromoglicate)。

青光眼治療劑的實例包括但不限于：鹽酸毛果蕓香堿、拉坦前列素、噻嗎洛爾和異丙基烏諾前列酮(pilocarpinehydrochloride,latanoprost,timolol,andisopropylunoprostone)。

抗病毒劑的實例包括但不限于：碘苷、阿昔洛韋和三氟尿苷(idoxuridine,acyclovir,andtrifluorouridine)。

抗霉菌劑的實例包括但不限于：匹馬菌素、氟康唑、咪康唑、兩性霉素b、氟胞嘧啶和伊曲康唑(pimaricin,fluconazole,miconazole,amphotericinb,flucytosine,anditraconazole)。

眼用組合

除非預(yù)期的使用目的受到不利影響，否則本發(fā)明的眼用制劑可與一種或多種治療活性劑同時施用。具體的治療活性劑包括但不限于：抗細菌抗生素、合成抗細菌劑、抗真菌抗生素、合成抗真菌劑、抗腫瘤劑、甾體抗炎劑、非甾體抗炎劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、青光眼治療劑、抗病毒劑以及抗霉菌劑。進一步考慮的是治療活性劑的任何衍生物，其可以包括但不限于：由本發(fā)明的藥劑衍生并且可代替藥劑本身使用的類似物、鹽、酯、胺、酰胺、醇和酸。

抗細菌抗生素的實例包括但不限于：氨基糖苷類(例如，阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素類、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、壯觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素(amikacin,apramycin,arbekacin,bambermycins,butirosin,dibekacin,dihydrostreptomycin,fortimicin(s),gentamicin,isepamicin,kanamycin,micronomicin,neomycin,neomycinundecylenate,netilmicin,paromomycin,ribostamycin,sisomicin,spectinomycin,streptomycin,tobramycin,trospectomycin))，酰胺醇類(例如，疊氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素(azidamfenicol,chloramphenicol,florfenicol,thiamphenicol))，安沙霉素類(例如，利福米特、利福平、利福霉素sv、利福噴丁、利福昔明(rifamide,rifampin,rifamycinsv,rifapentine,rifaximin))，β-內(nèi)酰胺類(例如，碳頭孢烯類(例如，氯碳頭孢(loracarbef))，碳青霉烯類(例如，比阿培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南(biapenem,imipenem,meropenem,panipenem))，頭孢菌素類(例如，頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢卡品匹伏酯、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟酯、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、pivcefalexin(cefaclor,cefadroxil,cefamandole,cefatrizine,cefazedone,cefazolin,cefcapenepivoxil,cefclidin,cefdinir,cefditoren,cefepime,cefetamet,cefixime,cefmenoxime,cefodizime,cefonicid,cefoperazone,ceforanide,cefotaxime,cefotiam,cefozopran,cefpimizole,cefpiramide,cefpirome,cefpodoximeproxetil,cefprozil,cefroxadine,cefsulodin,ceftazidime,cefteram,ceftezole,ceftibuten,ceftizoxime,ceftriaxone,cefuroxime,cefuzonam,cephacetrilesodium,cephalexin,cephaloglycin,cephaloridine,cephalosporin,cephalothin,cephapirinsodium,cephradine,pivcefalexin))，頭霉素類(例如，頭孢拉宗、頭孢美唑、cefininox、頭孢替坦、頭孢西丁(cefbuperazone,cefmetazole,cefininox,cefotetan,cefoxitin))，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(例如，氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南(aztreonam,carumonam,tigemonam))，氧頭孢烯類(氟氧頭孢、拉氧頭孢(flomoxef,moxalactam))，青霉素類(例如，阿德諾西林、匹美西林、阿莫西林、氨芐青霉素、阿帕西林、阿撲西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、芐青霉素酸、芐青霉素鈉、羧芐西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧西林鈉、美洛西林、萘夫西林鈉、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、苯乙芐胺青霉素g、芐星青霉素g、二苯甲胺青霉素g、青霉素g鈣、海巴明青霉素g、青霉素g鉀、普魯卡因青霉素g、青霉素n、青霉素o、青霉素v、芐星青霉素v、海巴明青霉素v、青哌環(huán)素、非奈西林鉀、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐西林、舒他西林、酞氨芐西林、替莫西林、替卡西林(amdinocillin,amdinocillinpivoxil,amoxicillin,ampicillin,apalcillin,aspoxicillin,azidocillin,azlocillin,bacampicillin,benzylpenicillinicacid,benzylpenicillinsodium,carbenicillin,carindacillin,clometocillin,cloxacillin,cyclacillin,dicloxacillin,epicillin,fenbenicillin,floxacillin,hetacillin,lenampicillin,metampicillin,methicillinsodium,mezlocillin,nafcillinsodium,oxacillin,penamecillin,penethamatehydriodide,penicillingbenethamine,penicillingbenzathine,penicillingbenzhydrylamine,penicillingcalcium,penicillinghydrabamine,penicillingpotassium,penicillingprocaine,penicillinn,penicillino,penicillinv,penicillinvbenzathine,penicillinvhydrabamine,penimepicycline,phenethicillinpotassium,piperacillin,pivampicillin,propicillin,quinacillin,sulbenicillin,sultamicillin,talampicillin,temocillin,ticarcillin))，其他(例如，利替培南(ritipenem))，林可胺類(例如，克林霉素、林可霉素(clindamycin,lincomycin))，大環(huán)內(nèi)酯類(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬脂紅霉、無味紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、交沙霉素、柱晶白霉素類、麥迪霉素類、美歐卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素(azithromycin,carbomycin,clarithromycin,dirithromycin,erythromycin,erythromycinacistrate,erythromycinestolate,erythromycinglucoheptonate,erythromycinlactobionate,erythromycinpropionate,erythromycinstearate,josamycin,leucomycins,midecamycins,miokamycin,oleandomycin,primycin,rokitamycin,rosaramicin,roxithromycin,spiramycin,troleandomycin))，多肽類(例如，安福霉素、桿菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩維霉素、夫沙芬凈、短桿菌肽s、短桿菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維吉霉素、桿菌肽鋅(amphomycin,bacitracin,capreomycin,colistin,enduracidin,enviomycin,fusafungine,gramicidins,gramicidin(s),mikamycin,polymyxin,pristinamycin,ristocetin,teicoplanin,thiostrepton,tuberactinomycin,tyrocidine,tyrothricin,vancomycin,viomycin,virginiamycin,zincbacitracin))，四環(huán)素類(例如，阿哌環(huán)素、金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、四環(huán)素(apicycline,chlortetracycline,clomocycline,demeclocycline,doxycycline,guamecycline,lymecycline,meclocycline,methacycline,minocycline,oxytetracycline,penimepicycline,pipacycline,rolitetracycline,sancycline,tetracycline))，及其他(例如，環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、馬鈴薯球蛋白(cycloserine,mupirocin,tuberin))。

合成抗細菌劑的實例包括但不限于：2,4-二氨基嘧啶類(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧芐啶(brodimoprim,tetroxoprim,trimethoprim))，硝基呋喃類(例如，呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋復(fù)林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(furaltadone,furazoliumchloride,nifuradene,nifuratel,nifurfoline,nifurpirinol,nifurprazine,nifurtoinol,nitrofurantoin))，喹諾酮類及類似物(例如，西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星(cinoxacin,ciprofloxacin,clinafloxacin,difloxacin,enoxacin,fleroxacin,flumequine,grepafloxacin,lomefloxacin,miloxacin,nadifloxacin,nalidixicacid,norfloxacin,ofloxacin,oxolinicacid,pazufloxacin,pefloxacin,pipemidicacid,piromidicacid,rosoxacin,rufloxacin,sparfloxacin,temafloxacin,tosufloxacin,trovafloxacin))，磺胺類(例如，乙?；前芳谆拎?、芐基磺酰胺、氯胺-b、氯胺-t、二氯胺t、n2-甲酰磺胺異二甲嘧啶、n4-β-d-葡糖基磺酰胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺?；?磺酰苯胺、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水楊酸、n4-磺胺基磺酰胺、磺胺酰脲、n-磺胺酰基-3,4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑(acetylsulfamethoxypyrazine,benzylsulfamide,chloramine-b,chloramine-t,dichloraminet,n2-formylsulfisomidine,n4-β-d-glucosylsulfanilamide,mafenide,4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide,noprylsulfamide,phthalylsulfacetamide,phthalylsulfathiazole,salazosulfadimidine,succinylsulfathiazole,sulfabenzamide,sulfacetamide,sulfachlorpyridazine,sulfachrysoidine,sulfacytine,sulfadiazine,sulfadicramide,sulfadimethoxine,sulfadoxine,sulfaethidole,sulfaguanidine,sulfaguanol,sulfalene,sulfaloxicacid,sulfamerazine,sulfameter,sulfamethazine,sulfamethizole,sulfamethomidine,sulfamethoxazole,sulfamethoxypyridazine,sulfametrole,sulfamidocchrysoidine,sulfamoxole,sulfanilamide,4-sulfanilamidosalicylicacid,n4-sulfanilylsulfanilamide,sulfanilylurea,n-sulfanilyl-3,4-xylamide,sulfanitran,sulfaperine,sulfaphenazole,sulfaproxyline,sulfapyrazine,sulfapyridine,sulfasomizole,sulfasymazine,sulfathiazole,sulfathiourea,sulfatolamide,sulfisomidine,sulfisoxazole))，砜類(例如，醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜鈉、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、對磺胺酰基芐胺、阿地砜鈉、噻唑砜(acedapsone,acediasulfone,acetosulfonesodium,dapsone,diathymosulfone,glucosulfonesodium,solasulfone,succisulfone,sulfanilicacid,p-sulfanilylbenzylamine,sulfoxonesodium,thiazolsulfone))，及其他(例如，氯?？朔?、?？宋鞫?、烏洛托品、脫水亞甲枸櫞酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、磺基水楊酸烏洛托品、硝羥喹啉、?；抢?、希波酚(clofoctol,hexedine,methenamine,methenamineanhydromethylene-citrate,methenaminehippurate,methenaminemandelate,methenaminesulfosalicylate,nitroxoline,taurolidine,xibornol))。

抗真菌抗生素的實例包括但不限于：聚烯類(例如，兩性霉素b、克念菌素、內(nèi)皮抑素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、納他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素(amphotericinb,candicidin,dennostatin,filipin,fungichromin,hachimycin,hamycin,lucensomycin,mepartricin,natamycin,nystatin,pecilocin,perimycin))，其他(例如，偶氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素類、十一烯酸新霉素、吡咯尼林、西卡寧、殺結(jié)核菌素、綠毛菌素(azaserine,griseofulvin,oligomycins,neomycinundecylenate,pyrrolnitrin,siccanin,tubercidin,viridin))。

合成抗真菌劑的實例包括但不限于：烯丙胺類(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬(butenafine,naftifine,terbinafine))，咪唑類(例如，聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米噠唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑(bifonazole,butoconazole,chlordantoin,chlormiidazole,clotrimazole,econazole,enilconazole,fenticonazole,flutrimazole,isoconazole,ketoconazole,lanoconazole,miconazole,omoconazole,oxiconazolenitrate,sertaconazole,sulconazole,tioconazole))，硫代氨基甲酸酯類(例如，托西拉酯、托林達酯、托萘酯(tolciclate,tolindate,tolnaftate))，三唑類(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑(fluconazole,itraconazole,saperconazole,terconazole))，其他(例如，吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特、鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸、吡啶硫酮、水楊苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀、芐硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、丙酸鋅(acrisorcin,amorolfine,biphenamine,bromosalicylchloranilide,buclosamide,calciumpropionate,chlorphenesin,ciclopirox,cloxyquin,coparaffinate,diamthazoledihydrochloride,exalamide,flucytosine,halethazole,hexetidine,loflucarban,nifuratel,potassiumiodide,propionicacid,pyrithione,salicylanilide,sodiumpropionate,sulbentine,tenonitrozole,triacetin,ujothion,undecylenicacid,zincpropionate))。

抗腫瘤劑的實例包括但不限于：抗腫瘤抗生素及類似物(例如，阿克拉霉素、放線菌素、安曲霉素、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素c、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素類、更生霉素、柔紅霉素、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊達比星、美諾立爾、絲裂霉素類、霉酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑霉素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、凈司他丁、佐柔比星(aclacinomycins,actinomycinanthramycin,azaserine,bleomycins,cactinomycin,carubicin,carzinophilin,chromomycins,dactinomycin,daunorubicin,6-diazo-5-oxo-l-norleucine,doxorubicin,epirubicin,idarubicin,menogaril,mitomycins,mycophenolicacid,nogalamycin,olivomycines,peplomycin,pirarubicin,plicamycin,porfiromycin,puromycin,streptonigrin,streptozocin,tubercidin,zinostatin,zorubicin))、以葉酸類似物舉例說明的抗代謝物(例如，二甲葉酸、依達曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶羅呤、三甲曲沙(denopterin,edatrexate,methotrexate,piritrexim,pteropterin,trimetrexate))，嘌呤類似物(例如，克拉屈濱、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤(cladribine,fludarabine,6-mercaptopurine,thiamiprine,thioguanine))，嘧啶類似物(例如，安西他濱、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依諾他濱、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、替加氟(ancitabine,azacitidine,6-azauridine,carmofur,cytarabine,doxifluridine,emitefur,enocitabine,floxuridine,fluorouracil,gemcitabine,tagafur))。

甾體抗炎劑的實例包括但不限于：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、25-二乙氨基醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德以及己曲安奈德(21-acetoxypregnenolone,alclometasone,algestone,amcinonide,beclomethasone,betamethasone,budesonide,chloroprednisone,clobetasol,clobetasone,clocortolone,cloprednol,corticosterone,cortisone,cortivazol,deflazacort,desonide,desoximetasone,dexamethasone,diflorasone,diflucortolone,difluprednate,enoxolone,fluazacort,flucloronide,flumethasone,flunisolide,fluocinoloneacetonide,fluocinonide,fluocortinbutyl,fluocortolone,fluorometholone,fluperoloneacetate,fluprednideneacetate,fluprednisolone,flurandrenolide,fluticasonepropionate,formocortal,halcinonide,halobetasolpropionate,halometasone,halopredoneacetate,hydrocortamate,hydrocortisone,loteprednoletabonate,mazipredone,medrysone,meprednisone,methylprednisolone,mometasonefuroate,paramethasone,prednicarbate,prednisolone,prednisolone25-diethylamino-acetate,prednisolonesodiumphosphate,prednisone,prednival,prednylidene,rimexolone,tixocortol,triamcinolone,triamcinoloneacetonide,triamcinolonebenetonide,andtriamcinolonehexacetonide)。

非甾體抗炎劑的實例包括但不限于：氨基芳基羧酸衍生物(例如，恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸(enfenamicacid,etofenamate,flufenamicacid,isonixin,meclofenamicacid,mefenamicacid,niflumicacid,talniflumate,terofenamate,tolfenamicacid))，芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、托哌辛、佐美酸(aceclofenac,acemetacin,alclofenac,amfenac,amtolmetinguacil,bromfenac,bufexamac,cinmetacin,clopirac,diclofenacsodium,etodolac,felbinac,fenclozicacid,fentiazac,glucametacin,ibufenac,indomethacin,isofezolac,isoxepac,lonazolac,metiazinicacid,mofezolac,oxametacine,pirazolac,proglumetacin,sulindac,tiaramide,tolmetin,tropesin,zomepirac))，芳基丁酸衍生物(例如，布馬地宗、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸(bumadizon,butibufen,fenbufen,xenbucin))，芳基羧酸(例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定(clidanac,ketorolac,tinoridine))，芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬(alminoprofen,benoxaprofen,bermoprofen,bucloxicacid,carprofen,fenoprofen,flunoxaprofen,flurbiprofen,ibuprofen,ibuproxam,indoprofen,ketoprofen,loxoprofen,naproxen,oxaprozin,piketoprolen,pirprofen,pranoprofen,protizinicacid,suprofen,tiaprofenicacid,ximoprofen,zaltoprofen))，吡唑類(例如，二苯咪唑、依匹唑(difenamizole,epirizole))，吡唑啉酮類(例如，阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(apazone,benzpiperylon,feprazone,mofebutazone,morazone,oxyphenbutazone,phenylbutazone,pipebuzone,propyphenazone,ramifenazone,suxibuzone,thiazolinobutazone))，水楊酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、乙酰水楊酸賴氨酸、美沙拉秦、水楊嗎啉、水楊酸1-萘酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺o-乙酸、水楊酰硫酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶(acetaminosalol,aspirin,benorylate,bromosaligenin,calciumacetylsalicylate,diflunisal,etersalate,fendosal,gentisicacid,glycolsalicylate,imidazolesalicylate,lysineacetylsalicylate,mesalamine,morpholinesalicylate,1-naphthylsalicylate,olsalazine,parsalmide,phenylacetylsalicylate,phenylsalicylate,salacetamide,salicylamideo-aceticacid,salicylsulfuricacid,salsalate,sulfasalazine))，噻嗪甲酰胺類(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康(ampiroxicam,droxicam,isoxicam,lornoxicam,piroxicam,tenoxicam))、ε-乙酰胺基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、α-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達普以及齊留通(e-acetamidocaproicacid,s-adenosylmethionine,3-amino-4-hydroxybutyricacid,amixetrine,bendazac,benzydamine,.alpha.-bisabolol,bucolome,difenpiramide,ditazol,emorfazone,fepradinol,guaiazulene,nabumetone,nimesulide,oxaceprol,paranyline,perisoxal,proquazone,superoxidedismutase,tenidap,andzileuton)。

抗變態(tài)反應(yīng)劑的實例包括但不限于：曲尼司特、富馬酸酮替芬、非尼拉敏、鹽酸苯海拉明和色甘酸鈉(tranilast,ketotifenfumarate,pheniramine,diphenhydraminehydrochloride,andsodiumcromoglicate)。

青光眼治療劑的實例包括但不限于：鹽酸毛果蕓香堿、拉坦前列素、噻嗎洛爾和異丙基烏諾前列酮(pilocarpinehydrochloride,latanoprost,timolol,andisopropylunoprostone)。

抗病毒劑的實例包括但不限于：碘苷、阿昔洛韋和三氟尿苷(idoxuridine,acyclovir,andtrifluorouridine)。

抗霉菌劑的實例包括但不限于：匹馬菌素、氟康唑、咪康唑、兩性霉素b、氟胞嘧啶和伊曲康唑(pimaricin,fluconazole,miconazole,amphotericinb,flucytosine,anditraconazole)。

粘度/重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)/ph

所述眼用制劑為水性形式或非水性形式時，除上文列出的藥劑外還可含有，但不限于：懸浮劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮、單硬脂酸甘油酯、失水山梨醇酯、羊毛脂醇)和分散劑(例如，表面活性劑如泰洛沙泊和聚山梨酯80，離子聚合物如海藻酸鈉)，以確保該眼用制劑令人滿意地分散在均勻的微粒懸浮液中。

當該眼用制劑為水性懸浮液或溶液、非水性懸浮液或溶液，或凝膠或軟膏的形式時，優(yōu)選使用ph調(diào)節(jié)劑來使得該制劑具有在約4至8之間，更優(yōu)選在約6.8至約7.5之間的ph。優(yōu)選的ph調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉或任何其他眼部可接受的ph調(diào)節(jié)劑。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，包含生理水平的血清電解質(zhì)以及治療有效量的眼部活性抗微生物劑和眼部活性抗炎劑或甾體藥劑的組合以治療眼部疾病、損傷或病癥的局部眼部可接受的制劑可進一步包含眼部可接受的賦形劑，該賦形劑將該制劑的重量摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)為約200至約500mosm/kg，優(yōu)選約250至約400mosm/kg，更優(yōu)選約280至約320mosm/kg。重量摩爾滲透壓濃度賦形劑的實例包括但不限于：右旋糖、氯化鈉、氯化鉀、甘油、各種緩沖液等。

賦形劑

所述制劑可含有各種通常摻入的賦形劑，如緩沖劑(例如，磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖液、氨基酸、乙酸鈉、檸檬酸鈉等)、等滲劑(例如，糖類如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油、濃縮甘油、聚乙二醇和丙二醇，鹽如氯化鈉)、防腐劑或抗菌劑(例如，苯扎氯銨、芐索氯銨、對氧基苯甲酸酯如對氧基苯甲酸甲酯或?qū)ρ趸郊姿嵋阴?、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其鹽、硫柳汞、三氯叔丁醇、其他季胺等)、增溶劑或穩(wěn)定劑(例如，環(huán)糊精及其衍生物，水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆，表面活性劑如聚山梨酯80(吐溫80))、ph調(diào)節(jié)劑(例如，鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨等)、增稠劑(例如，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽)、螯合劑(例如，乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉、縮合磷酸鈉)，等等。標準眼用制劑中所用的化合物的描述可見于例如remington'spharmaceuticalsciences,最新版,mackpublishingco.eastonpa。

考慮到的賦形劑的非限制性實例包括緩沖液、滲透劑、緩和劑、表面活性劑、潤膚劑、張度劑和/或防腐劑組分。

制品

根據(jù)本發(fā)明的用于眼部病況的制劑可與眼部可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合，并通過已知方法配制成各種劑型的組合物或制劑，如注射溶液、滴眼劑和眼用凝膠或乳膏，并且在局部劑型中使用是特別優(yōu)選的，該局部劑型優(yōu)選為溶液或懸浮液形式的滴眼制劑，或眼用凝膠或乳膏。

所述眼用制劑可為例如水性制劑，如水性滴眼劑、水性懸浮滴眼劑、粘性滴眼劑和溶解的滴眼劑，以及非水性制劑，如非水性滴眼劑和非水性懸浮滴眼劑，或眼用凝膠或乳膏。

水性懸浮液形式的滴眼制劑優(yōu)選含有作為緩沖劑的檸檬酸鈉，作為等滲劑的甘油和/或丙二醇，以及作為懸浮劑的聚乙烯吡咯烷酮。

眼用乳膏可采用本身已知的軟膏基質(zhì)，如純化的羊毛脂、凡士林、plastibase、液體石蠟、聚乙二醇等。

在本發(fā)明的另一方面，所述眼用制劑可被并入可為水、凝膠或乳膏基質(zhì)的載體體系中。在本發(fā)明的又一方面，所述載體體系是適用于眼部治療的透明且穩(wěn)定的藥物制品。

眼用插入物

在本發(fā)明的另一方面，將ucam組織或單獨am組織或單獨uc組織固定至裝置或支持體上，該裝置或支持體可為例如待擬合以覆蓋角膜表面的一部分、角膜表面或整個眼表面的適配體的形狀。該支持體可以是環(huán)形的。附著有ucam、am或uc組織的支持體可用作臨時貼片以在接觸的組織中增加角膜感覺、增加神經(jīng)支配和/或減少炎癥反應(yīng)，由此恢復(fù)舒適感和視力。

在本發(fā)明的另一方面，將ucam組織或單獨的am組織或單獨的uc組織固定在裝置或支持體上，該裝置或支持體可為例如待擬合以覆蓋角膜表面的一部分、角膜表面或整個眼表面的適配體的形狀。該支持體可以是環(huán)形的。

首先將ucam組織或單獨am組織或單獨uc組織的制劑應(yīng)用于罹患ded的患者的角膜。其次，可使用附著有ucam、am或uc組織的支持體作為臨時貼片以在接觸的組織中增加角膜感覺、增加神經(jīng)支配和/或減少炎癥反應(yīng)，由此恢復(fù)舒適感和視力。

實施例

實施例1：

獲得羊膜組織并將其平鋪(flatten)到硝酸纖維素紙上，上皮表面朝上。使用外科植皮刀制備約50μm至約100μm厚的羊膜組織片。然后切割該羊膜組織片以適合于被設(shè)計用于覆蓋有需要的患者的角膜的15mm內(nèi)徑的環(huán)支持體。將羊膜組織安裝在該環(huán)支持體中，使得所得的眼部裝置可被放置于需要治療的患者的眼睛中。

雖然已經(jīng)參考本公開內(nèi)容的某些優(yōu)選形式相當詳細地描述了本公開內(nèi)容，但其他形式也是可能的。因此，本申請的精神和范圍不應(yīng)限于本文描述的優(yōu)選形式的描述。

包括摘要和附圖在內(nèi)的說明書中公開的所有特征，以及所公開的任何方法或過程中的所有步驟，都可以以任意組合的方式組合，但這些特征和/或步驟的至少一些相互排斥的組合除外。除非另有明確說明，否則包括摘要和附圖在內(nèi)的說明書中公開的每個特征都可被用于相同、等同或相似目的的替代特征替換。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特征僅僅是通用系列的等同或類似特征的一個實例。除了本文描述的那些之外，基于以上說明書，對本申請的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這樣的修改也旨在落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。