優(yōu)先權(quán)的要求本申請要求2014年9月8日提交的u.s.s.n.62/047,599；2015年6月3日提交的u.s.s.n.62/170,596；和2015年9月1日提交的u.s.s.n.62/213,015的優(yōu)先權(quán)，其整個(gè)內(nèi)容在此引入以作為參考。
背景技術(shù)：
：：腦興奮性(excitability)被定義為動(dòng)物的喚醒水平，是從昏迷到驚厥范圍內(nèi)的連續(xù)集，并通過各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。通常，神經(jīng)遞質(zhì)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)離子跨越神經(jīng)元膜的傳導(dǎo)性。在靜止時(shí)，神經(jīng)元膜具有約-70mv的電位(或膜電壓)，細(xì)胞內(nèi)部相對于細(xì)胞外部是帶負(fù)電荷的。電位(電壓)是跨越神經(jīng)元半透膜的離子(k+、na+、cl-、有機(jī)陰離子)平衡的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)被存儲(chǔ)在突觸前囊泡中，并且在神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏挠绊懴箩尫?。?dāng)釋放到突觸間隙中時(shí)，興奮性化學(xué)遞質(zhì)(例如，乙酰膽堿)將導(dǎo)致膜的去極化(例如，電位從-70mv變?yōu)?50mv)。該作用由突觸后的煙堿受體介導(dǎo)，所述突觸后的煙堿受體由乙酰膽堿刺激以增加na+離子的膜滲透性。降低的膜電位以突觸后動(dòng)作電位的形式刺激神經(jīng)元興奮性。在gaba受體復(fù)合物(grc)的情況下，對腦興奮性的作用通過gaba(一種神經(jīng)遞質(zhì))介導(dǎo)。gaba對總的腦興奮性具有深遠(yuǎn)的影響，這是因?yàn)槟X中的高達(dá)40％的神經(jīng)元利用gaba作為神經(jīng)遞質(zhì)。gaba通過調(diào)節(jié)氯離子跨越神經(jīng)元膜的傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)各神經(jīng)元的興奮性。gaba與其在grc上的識別位點(diǎn)相互作用，以促進(jìn)氯離子沿著grc的電化學(xué)梯度流入到細(xì)胞中。該陰離子水平在細(xì)胞內(nèi)的增加導(dǎo)致跨膜電位的超極化，使神經(jīng)元對于興奮性輸入不太敏感(即，神經(jīng)元興奮性的降低)。換句話說，神經(jīng)元中的氯離子濃度越高，腦興奮性和喚醒水平就越低。神經(jīng)活性類固醇可內(nèi)源性地出現(xiàn)。最有效的內(nèi)源性神經(jīng)活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮和3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮和脫氧皮質(zhì)酮的代謝物。這些類固醇代謝物改變腦興奮性的能力在1986年被認(rèn)識到(majewska,m.d.等,science232:1004-1007(1986)；harrison,n.l.等,jpharmacol.exp.ther.241:346-353(1987))。卵巢激素孕酮及其代謝物已被證明對腦興奮性有深遠(yuǎn)的影響(backstrom,t.等,actaobstet.gynecol.scand.suppl.130:19-24(1985)；pfaff,d.w和mcewen,b.s.,science219:808-814(1983)；gyermek等,jmedchem.11:117(1968)；lambert,j.等,trendspharmacol.sci.8:224-227(1987))。孕酮及其代謝物的水平隨著月經(jīng)周期的階段而改變。已有許多文獻(xiàn)證明，孕酮及其代謝物的水平在月經(jīng)開始之前降低。每月一次重現(xiàn)的在月經(jīng)開始之前的一些身體癥狀也已被許多文獻(xiàn)證明。已變成與經(jīng)前綜合征(pms)有關(guān)的這些癥狀包括應(yīng)激、焦慮和偏頭痛(dalton,k.,premenstrualsyndromeandprogesteronetherapy,第二版,chicagoyearbook,chicago(1984))?；加衟ms的受試者具有每月一次重現(xiàn)的在經(jīng)期前存在且在經(jīng)期后不存在的癥狀。還與低的孕酮水平有關(guān)的綜合征是產(chǎn)后抑郁癥(pnd或ppd)。在分娩之后，孕酮水平立即急劇降低，導(dǎo)致pnd的發(fā)作。pnd的癥狀的范圍為，從輕度抑郁癥到需要住院治療的精神病。pnd也與重度焦慮和易怒(irritability)有關(guān)。與pnd有關(guān)的抑郁癥不能通過經(jīng)典的抗抑郁藥治療，且經(jīng)歷pnd的女性顯示pms的增加的發(fā)生率(dalton,k.,premenstrualsyndromeandprogesteronetherapy,第二版,chicagoyearbook,chicago(1984))。此外，幾條證據(jù)表明，通過小腦-丘腦皮層途徑的小腦功能障礙在特發(fā)性震顫(et)中起關(guān)鍵作用(mcauley2000；pinto2003；elble2009；schnitzler2009；deuschl2009)。丘腦切開術(shù)以及對丘腦腹中間核和丘腦底核的深部腦刺激改善了et(rajput2014；deuschl2011；zappia2013)。已經(jīng)鑒定了顯微鏡小腦病理學(xué)，包括神經(jīng)膠質(zhì)增生、purkinje細(xì)胞損失和purkinje細(xì)胞軸突中增加的魚雷樣病變(torpedoes)(腫脹)(louis2007，2009；axelrad2008；shill2008)。使用正電子發(fā)射斷層掃描(pet)的激活研究表明，在休息時(shí)和當(dāng)單側(cè)臂伸展引起震顫時(shí)，小腦中的局部腦血流量異常增加(boechker1994，wills1996)。死后分析顯示，來自et患者的小腦齒狀核中g(shù)abaa受體減少35％，gabab受體減少22-31％(paris-robidas2012)。越來越多的證據(jù)證明神經(jīng)活性類固醇在情感失調(diào)中的作用。證據(jù)證明了，使用神經(jīng)活性類固醇(例如，孕酮及其代謝產(chǎn)物；別孕烯醇酮(allopregnanolone)，阿法多龍(alphadalone)，加奈索酮，阿法沙龍(alphaxalone))以治療和預(yù)防震顫(例如，特發(fā)性震顫)、抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)和焦慮障礙。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的特征尤其在于一種方法，該方法包括向受試者給藥神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍，例如以治療cns-相關(guān)的障礙如震顫、抑郁癥、焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇被配制為用于腸胃外遞送(例如，靜脈內(nèi)遞送(iv))。本發(fā)明的特征為治療受試者的方法，該受試者患有cns障礙，例如，震顫，例如，特發(fā)性震顫；抑郁癥，例如，產(chǎn)后抑郁癥；和焦慮障礙，該方法包括向受試者給藥本文所述的組合物，例如，神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)和任選的環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)。本發(fā)明的特征還尤其在于組合物，其包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍；和任選的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有本文所述的運(yùn)動(dòng)障礙(例如，震顫)的人受試者的方法，該方法包括給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有震顫的人受試者的方法，該方法包括給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該方法不導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法在沒有鎮(zhèn)靜劑作用的情況下提供治療效果。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/100228、美國專利號：5,232,917、us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法可用于治療震顫，例如小腦性震顫或意向性震顫、肌張力異常性顫抖、特發(fā)性震顫、直立性震顫、帕金森病震顫、生理性震顫、心因性震顫、或紅核震顫。在一些實(shí)施方案中，所述震顫為特發(fā)性震顫。在一些實(shí)施方案中，所述給藥通過腸胃外進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥通過靜脈內(nèi)進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥為靜脈內(nèi)推注。在一些實(shí)施方案中，所述給藥為靜脈內(nèi)連續(xù)輸注。在一些實(shí)施方案中，所述給藥口服進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥包括給藥一個(gè)或多個(gè)治療周期，其中一個(gè)治療周期包括：給藥第一劑量的神經(jīng)活性類固醇，給藥第二劑量的神經(jīng)活性類固醇，和給藥第三劑量的神經(jīng)活性類固醇，所述神經(jīng)活性類固醇的劑量足以治療所述受試者。在一些實(shí)施方案中，所述給藥(或給藥過程)包括給藥多于一個(gè)治療周期(例如，兩個(gè)治療周期，三個(gè)治療周期)。在一些實(shí)施方案中，在第一治療周期后(例如，緊接其之后，少于60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、2分鐘、或1分鐘之后)有休息期。在一些實(shí)施方案中，第二治療周期之前有休息期。在一些實(shí)施方案中，休息期在第一治療周期之后且在第二治療周期之前。在一些實(shí)施方案中，休息期持續(xù)6至8天(例如，7天)。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療周期包括第一(滴定)劑量、第二(維持)劑量和第三(逐漸減少)劑量。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，每單位時(shí)間遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一(滴定)劑量期間變化。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量比第二階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量的開始和第一階梯劑量使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。例如，可通過增加在一段時(shí)間給藥至受試者的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的量而將第一(滴定)劑量給藥至受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間可為約15分鐘至約6小時(shí)(例如，約60分鐘至約4小時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間為足夠受試者適應(yīng)神經(jīng)活性類固醇的作用的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一(滴定)劑量為約20至100μg/kg/hr，例如，約20至約40μg/kg/hr，約45至約65μg/kg/hr，約80至約100μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量為20至40μg/kg/hr(例如，約30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量為45至65μg/kg/hr(例如，約60μg/kg/hr，)。在一些實(shí)施方案中，第三階梯劑量為80至100μg/kg/hr(例如，約90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)2至6小時(shí)(例如，4小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)1、2、3、4、5或6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)被給藥相等的持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一(滴定)劑量隨后是第二(維持)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二(維持)劑量在第一(滴定)劑量之后2小時(shí)內(nèi)給藥，例如，1小時(shí)、30分鐘、15分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二(維持)劑量為約70至175μg/kg/hr，例如，約90至約150μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，第二(維持)劑量包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥單一(恒定)的神經(jīng)活性類固醇劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一階梯劑量期間變化。在一些實(shí)施方案中，相比于比第二階梯劑量，第一階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量的開始和第一階梯劑量使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。例如，第三(逐漸減少)劑量可通過經(jīng)一段時(shí)間減少被給藥至受試者的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的量給藥至受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間可為約15分鐘至約6小時(shí)(例如，約60分鐘至約4小時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方案中，第三(逐漸減少)劑量為約20至100μg/kg/hr，例如，約20至約40μg/kg/hr，約45至約65μg/kg/hr，約80至約100μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量為80至100μg/kg/hr(例如，約90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量為45至65μg/kg/hr(例如，約60μg/kg/hr，)。在一些實(shí)施方案中，第三階梯劑量為20至40μg/kg/hr(例如，約30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)2至6小時(shí)(例如，4小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)1、2、3、4、5或6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)被給藥相等的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療周期包括第一(滴定)劑量和第二(維持)劑量。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一(滴定)劑量期間變化。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量比第二階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量的開始和第一階梯劑量使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。例如，第一(滴定)劑量可通過在一段時(shí)間內(nèi)增加被給藥至受試者的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的量而被給藥至受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間可為約15分鐘至約6小時(shí)(例如，約60分鐘至約4小時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間為足夠受試者適應(yīng)神經(jīng)活性類固醇的作用的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一(滴定)劑量為約20至100μg/kg/hr，例如，約20至約40μg/kg/hr，約45至約65μg/kg/hr，約80至約100μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，該第一(滴定)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量為20至40μg/kg/hr(例如，約30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量為45至65μg/kg/hr(例如，約60μg/kg/hr，)。在一些實(shí)施方案中，第三階梯劑量為80至100μg/kg/hr(例如，約90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)2至6小時(shí)(例如，4小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)1、2、3、4、5或6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)給藥持續(xù)相等的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一(滴定)劑量隨后是第二(維持)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二(維持)劑量在第一(滴定)劑量之后2小時(shí)內(nèi)給藥，例如，在1小時(shí)、30分鐘、15分鐘或更少時(shí)間內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二(維持)劑量為約70至175μg/kg/hr，例如，約90至約150μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，第二(維持)劑量包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥單一(恒定)的神經(jīng)活性類固醇劑量。在一些實(shí)施方案中，該治療周期不包括第三(逐漸減少)劑量。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療周期包括維持劑量和逐漸減少的劑量(例如，維持劑量在逐漸減少的劑量之前給藥)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該維持劑量為約70至175μg/kg/hr，例如，約90至約150μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，該維持劑量包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥單一(恒定)的神經(jīng)活性類固醇劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一階梯劑量期間變化。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量比第二階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在第一階梯劑量的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量在給藥第一階梯劑量結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量的開始和第一階梯劑量使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。例如，第三(逐漸減少)劑量可通過經(jīng)一段時(shí)間減少被給藥至受試者的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的量而被給藥至受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一段時(shí)間可為約15分鐘至約6小時(shí)(例如，約60分鐘至約4小時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方案中，第三(逐漸減少)劑量為約20至100μg/kg/hr，例如，約20至約40μg/kg/hr，約45至約65μg/kg/hr，約80至約100μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，所述第三(逐漸減少)劑量包括給藥多個(gè)階梯劑量(例如，第一、第二和第三階梯劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一階梯劑量為80至100μg/kg/hr(例如，約90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第二階梯劑量為45至65μg/kg/hr(例如，約60μg/kg/hr，)。在一些實(shí)施方案中，第三階梯劑量為20至40μg/kg/hr(例如，約30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)2至6小時(shí)(例如，4小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)持續(xù)1、2、3、4、5或6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一、第二和第三階梯劑量的每一個(gè)被給藥相等的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療周期包括維持劑量(例如，單一輸注)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二(維持)劑量為約70至175μg/kg/hr，例如，約90至約150μg/kg/hr。在一些實(shí)施方案中，第二(維持)劑量包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥單一(恒定)的神經(jīng)活性類固醇劑量。在一些實(shí)施方案中，第二(維持)劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，為第一(滴定)劑量的1至2倍。在一些實(shí)施方案中，第三(逐漸減少)劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，為第一(滴定)劑量的2至4倍。在一些實(shí)施方案中，所述第一(滴定)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為10至100nm、25至75nm、40至60、或50nm。在一些實(shí)施方案中、所述第二(維持)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為20至200nm、50至150nm、80至120、或100nm。在一些實(shí)施方案中、所述第三(逐漸減少)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為30至300nm、100至200nm、120至180、或150nm。在一些實(shí)施方案中、所述第一(滴定)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為50+/-10nm、50+/-5nm、50+/-2nm、或50nm。在一些實(shí)施方案中、所述第二(維持)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為100+/-20nm、100+/-10nm、100+/-5nm、或100nm。在一些實(shí)施方案中、所述第三(逐漸減少)劑量產(chǎn)生的血漿濃度為150+/-30nm、150+/-20nm、150+/-10nm、或150nm。在一些實(shí)施方案中，所述第一(滴定)劑量經(jīng)一段時(shí)間給藥，所述一段時(shí)間不長于6、5、4或3小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第一(滴定)劑量經(jīng)一段時(shí)間給藥，所述一段時(shí)間持續(xù)至少2、3或4小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第二(維持)劑量的給藥在給藥所述第一(滴定)劑量之后立即進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，第三(逐漸減少)劑量的給藥在給藥所述第二(維持)劑量之后立即進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，給藥持續(xù)期持續(xù)至少12、24、48、72、96小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，給藥持續(xù)約40、50、60、或70小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述給藥連續(xù)進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥(或治療過程)包括給藥一個(gè)或多個(gè)治療周期，其中一個(gè)治療過程包括本文所述的一個(gè)或多個(gè)治療周期。例如，治療過程可包括包含維持劑量的治療周期(例如，單一輸注)。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療過程包括以下治療周期，其包含維持劑量和逐漸減少的劑量(例如，維持劑量在逐漸減少的劑量之前給藥)。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療過程包括以下治療周期，其包含第一(滴定)劑量和第二(維持)劑量。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療過程包括以下治療周期，其包含第一(滴定)劑量、第二(維持)劑量和第三(逐漸減少)劑量。在一些實(shí)施方案中，該治療過程包括以下治療周期，其包含給藥第一神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該治療過程包括以下治療周期，其包含給藥第二神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該治療過程包括包含給藥第一神經(jīng)活性類固醇的治療周期，和包含給藥第二神經(jīng)活性類固醇的治療周期。在一些實(shí)施方案中，所述給藥包括靜脈內(nèi)輸注。例如，在一些實(shí)施方案中，一個(gè)治療周期包括：提供神經(jīng)活性類固醇的單次輸注。在一些實(shí)施方案中，所述給藥(或治療過程)包括給予一個(gè)或多個(gè)治療周期，一個(gè)治療周期包括：給予神經(jīng)活性類固醇的第一次輸注；和給予神經(jīng)活性類固醇的第二次輸注；所述神經(jīng)活性類固醇的輸注足以治療所述受試者。在一些實(shí)施方案中，給予第二次輸注緊接在給予第一次輸注后進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，高于第一次輸注。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，為第一次輸注的至少1至2倍。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，低于第一次輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量，例如，以μg/kg/小時(shí)測量，比第一次輸注至少低1至2倍。在一些實(shí)施方案中，該方法包括給藥多次輸注。在一些實(shí)施方案中，該方法包括給藥第一和第二次輸注。在一些實(shí)施方案中，所述給藥第二次輸注在第一次輸注的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥結(jié)束之后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注的開始以及第一次輸注使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一次輸注期間變化。在一些實(shí)施方案中，第一次輸注比第二次輸注在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第一次輸注包括給藥多個(gè)階梯劑量，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第二次輸注期間變化。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注比第一次輸注在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注包括給藥多個(gè)階梯劑量，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為35至75歲。在一些實(shí)施方案中，對于‘上肢震顫’測試中的至少一個(gè)選自以下的操作，所述受試者具有的tetras效能分量表評分為2或更大：朝前水平伸出的姿勢、側(cè)“翼擊打”姿勢或手指-鼻-手指測試。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已被診斷為特發(fā)性震顫。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已患有震顫達(dá)至少2年。在一些實(shí)施方案中，該方法提供對震顫的急性治療(例如，在少于1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))提供癥狀的緩解。在一些實(shí)施方案中，該方法例如，相比于提供該方法之前的震顫幅度，將震顫幅度減少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％(通過tetras或加速度測量術(shù)測量)。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少震顫的癥狀；迅速起作用以減少震顫的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到震顫的癥狀緩解)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果持續(xù)(例如，有效治療震顫的癥狀且該功效保持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后維持該功效。在一些實(shí)施方案中，該治療效果不引起不良事件(例如，在治療期間或在治療后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月或更久的期間內(nèi)例如不引起嚴(yán)重或中度不良事件)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括用多個(gè)劑量或治療周期的治療過程(例如，第一劑量或治療周期為腸胃外劑量如靜脈內(nèi)(i.v.)劑量，且第二劑量或治療周期為口服劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一和第二劑量或治療周期包括給藥相同的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一劑量或治療周期包括給藥第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如別孕烯醇酮)且第二劑量或治療周期包括給藥不同于第一化合物的第二化合物。在一些實(shí)施方案中，該方法包括評估(例如，診斷、判斷預(yù)后和確定治療過程)患有震顫(例如，本文所述的)的受試者的步驟，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少震顫(例如，震顫的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)確定相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，震顫(例如，震顫的癥狀)在該受試者中是否減少，從而評估受試者。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括：給藥第一劑量，其中給藥所述第一劑量導(dǎo)致神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為50至300nm的神經(jīng)活性類固醇；包括至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天的休息期；和給藥第二劑量，其中所述第二劑量的給藥導(dǎo)致神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為50至300nm的神經(jīng)活性類固醇；其中，總體上，這些給藥以足以治療所述受試者的量提供。在一些實(shí)施方案中，該方法不引起鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法在沒有鎮(zhèn)靜劑作用的情況下提供治療效果。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括：給藥第一劑量，其中所述第一劑量的給藥持續(xù)至少1天且導(dǎo)致神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為100至200nm的神經(jīng)活性類固醇；包括至少5天、6天或7天的休息期；和給藥第二劑量，其中所述第二劑量的給藥持續(xù)至少1天且產(chǎn)生的神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為100至200nm神經(jīng)活性類固醇；其中，總體上，這些給藥以足以治療所述受試者的量提供。在一些實(shí)施方案中，該方法不引起鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法在沒有鎮(zhèn)靜劑作用的情況下提供治療效果。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括：給藥第一劑量，其中所述第一劑量的給藥持續(xù)1天且產(chǎn)生的神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為150nm神經(jīng)活性類固醇；包括7天的休息期；和給藥第二劑量，其中所述第二劑量的給藥持續(xù)1天且產(chǎn)生的神經(jīng)活性類固醇的血漿水平為150nm神經(jīng)活性類固醇；其中，總體上，這些給藥以足以治療所述受試者的量提供。在一些實(shí)施方案中，該方法不引起鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法在沒有鎮(zhèn)靜劑作用的情況下提供治療效果。在一些實(shí)施方案中，第二劑量的給藥在第一劑量的給藥開始或結(jié)束之后不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天開始。在一些實(shí)施方案中，第二劑量在第一劑量的給藥開始或結(jié)束之后1至14天、3至12天、5至10天、或7天開始。在一些實(shí)施方案中，第二劑量在第一劑量給藥結(jié)束之后不超過14、12、10、9、8、7、6、5、3、2、或1天開始。在一些實(shí)施方案中，第二劑量的開始和第一劑量使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，所述第三劑量的血漿濃度在預(yù)選的時(shí)間測量，例如，在所述第三劑量開始之后10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、2天、3天、4天。在一些實(shí)施方案中，所述第三劑量產(chǎn)生的血漿濃度為150nm，例如，在預(yù)選的時(shí)間測量，例如，在所述第三劑量開始之后10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、2、3、4天測量。在一個(gè)方面，本文提供了在人受試者(例如，如本文所述的受試者，例如，受試者被鑒定為處于患有本文所述的疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)的受試者)中預(yù)防性治療本文所述的疾病或障礙(例如，震顫(例如，特發(fā)性震顫))的方法，該方法包括給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該方法不引起鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。在一些實(shí)施方案中，該方法在沒有鎮(zhèn)靜劑作用的情況下提供治療效果。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少震顫的癥狀；迅速起作用以減少震顫的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，在6天、5天、4天、3天、2天、1天、或12小時(shí)內(nèi))感覺到震顫的癥狀緩解)。在一些實(shí)施方案中，維持該治療效果(例如，有效治療震顫的癥狀且該功效保持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，所述功效在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后保持。在一個(gè)方面，本文提供了治療患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少震顫(例如，震顫的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)如果該信息指示，相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，震顫(例如，震顫的癥狀)在該受試者中減少，則向該受試者給藥治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)，從而治療該受試者。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟a)給藥的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟a)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)所述的神經(jīng)活性類固醇為不同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)所述的神經(jīng)活性類固醇為相同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮(estrol)。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/10022,8、美國專利號：5,232,917、us8,575,375和us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的人受試者中選擇用于治療震顫(例如，特發(fā)性震顫)的治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在受試者中減少震顫(例如，震顫的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)如果該信息指示，相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，震顫(例如，震顫的癥狀)在該受試者中減少，則選擇該治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟a)給藥的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟a)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)所述的神經(jīng)活性類固醇為不同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)所述的神經(jīng)活性類固醇為相同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/100228、美國專利號：5,232,917、us8,575,375和us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了評估(例如，診斷、判斷預(yù)后和確定治療過程)患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少震顫(例如，震顫的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)確定相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，在受試者中震顫(例如，震顫的癥狀)是否減少，從而評估該受試者。在一些實(shí)施方案中，例如，在給藥神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之后約1、2、3、4、5或6天；約1、2或3周；約1、2或3個(gè)月接受該信息。在一些實(shí)施方案中，在接受信息之前該受試者已被給藥該神經(jīng)活性類固醇達(dá)少于約3個(gè)月的時(shí)間(例如，少于約2或1個(gè)月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)。在一些實(shí)施方案中，該受試者已通過靜脈內(nèi)輸注被給藥該神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)。在一些實(shí)施方案中，該治療化合物通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，該治療化合物作為固體組合物(例如，固體劑型)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)評價(jià)顯示該治療有效時(shí)(例如，使用上述方法)，該方法包括向該受試者給藥第二神經(jīng)活性類固醇(例如，其中所述第二神經(jīng)活性類固醇不同于第一神經(jīng)活性類固醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為與第一神經(jīng)活性類固醇不同的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為與第一神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)相同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為以下公開的化合物：wipo公開號：wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/100228、美國專利號5,232,917、us8,575,375或us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了評估(例如，診斷、判斷預(yù)后或確定治療過程)患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的方法，包括以下步驟：a)向該受試者給藥治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)；和b)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少震顫(例如，震顫的癥狀)的治療效果相關(guān)，從而評估受試者。在一些實(shí)施方案中，該信息通過對該受試者或源自受試者的樣品成像而獲得。在一些實(shí)施方案中，該信息通過fmri獲得。在一些實(shí)施方案中，該信息通過spect獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該評價(jià)顯示該治療有效時(shí)(例如，使用上述方法)，該方法包括向該受試者給藥第二神經(jīng)活性類固醇(例如，其中所述第二神經(jīng)活性類固醇不同于第一神經(jīng)活性類固醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為與第一神經(jīng)活性類固醇不同的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為與第一神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)相同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為以下公開的化合物：wipo公開號：wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/100228、美國專利號5,232,917、us8,575,375或us8,759,330。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的人受試者的方法，該方法包括給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀；迅速起作用以減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到本文所述的抑郁癥或焦慮障礙的癥狀的緩解)。在一些實(shí)施方案中，維持該治療效果(例如，有效治療抑郁癥或焦慮障礙的癥狀且該功效維持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后維持該功效。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號wo2013/188792、wo2013/056181、wo2015/010054、wo2014/169832、wo2014/169836、wo2014/169833、wo2014/169831、wo2015/027227、wo2014/100228、美國專利號5,232,917、us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為臨床抑郁(也稱為嚴(yán)重抑郁癥、重度抑郁癥、嚴(yán)重抑郁、單相抑郁、單相障礙或復(fù)發(fā)性抑郁)、分娩后或產(chǎn)后抑郁、非典型抑郁、憂郁型抑郁、精神病性嚴(yán)重抑郁癥(pmd)、緊張型抑郁、季節(jié)性情緒失調(diào)癥(sad)、心境惡劣、雙重抑郁、抑郁性人格障礙(dpd)、復(fù)發(fā)性短暫抑郁(rbd)、輕度抑郁障礙、雙相性精神障礙或躁狂抑郁性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、因慢性醫(yī)學(xué)病狀引起的抑郁、耐治療性抑郁、難治性抑郁、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為嚴(yán)重抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中該抑郁癥為圍產(chǎn)期抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，所述給藥通過腸胃外進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥通過靜脈內(nèi)進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述給藥口服進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，受試者為女性。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為成人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為18至45歲。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有(例如，已診斷為)產(chǎn)后抑郁癥(例如，嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁癥)。在一些實(shí)施方案中，該受試者已在產(chǎn)后期間經(jīng)歷嚴(yán)重抑郁發(fā)作。在一些實(shí)施方案中，所述期間在分娩嬰兒后的前4周內(nèi)開始。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已被鑒定為處于抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)的風(fēng)險(xiǎn)，例如通過本文所述的評價(jià)方法鑒定。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在其晚期妊娠階段。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有圍產(chǎn)期抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，所述受試者相對于參照標(biāo)準(zhǔn)(例如，相對于隨后不患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥、圍產(chǎn)期抑郁癥)的受試者中別孕烯醇酮的水平)具有減少的別孕烯醇酮水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括給藥第二神經(jīng)活性類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為不同于第一神經(jīng)活性類固醇的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的人受試者的方法，該方法包括向該受試者給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)。在一些實(shí)施方案中，所述給藥為靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述給藥為口服給藥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該方法提供維持治療或預(yù)防性治療。在一些實(shí)施方案中，該方法提供抑郁癥的急性治療(例如，在72小時(shí)、48小時(shí)、24小時(shí)、12小時(shí)或更短時(shí)間內(nèi))。在一些實(shí)施方案中，該方法提供抑郁癥的急性治療(例如，在少于1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))提供癥狀的緩解)。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀；迅速起作用以減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到本文所述的抑郁癥或焦慮障礙的癥狀的緩解)。在一些實(shí)施方案中，維持該治療效果(例如，有效治療抑郁癥或焦慮障礙的癥狀且該功效維持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后維持該功效。在一些實(shí)施方案中，該治療效果不引起不良事件(例如，在治療期間或在治療后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月或更久例如不引起嚴(yán)重或中度不良事件)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括具有多個(gè)劑量或治療周期的治療過程(例如，第一劑量或治療周期為腸胃外劑量如靜脈內(nèi)(i.v.)劑量，且第二劑量或治療周期為口服劑量)。在一些實(shí)施方案中，第一和第二劑量或治療周期包括相同的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一劑量或治療周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物，如別孕烯醇酮)，且第二劑量或治療周期包括不同于第一化合物的第二化合物。在一些實(shí)施方案中，該方法在4天、3天、2天、1天；96小時(shí)、84小時(shí)、48小時(shí)、24小時(shí)、20小時(shí)、16小時(shí)、12小時(shí)、10小時(shí)、8小時(shí)或更少時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過hamilton抑郁癥評分(ham-d)的減少來測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為在治療期結(jié)束時(shí)(例如，給藥后12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)；24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)或更久)ham-d評分從基線的減少。在一些實(shí)施方案中，ham-d評分從基線的減少為從嚴(yán)重(例如，ham-d評分為24或更大)至無癥狀(例如，ham-d評分為7或更小)。在一些實(shí)施方案中，該基線評分為約10至52(例如，大于10、15或20；10至52，12至52，15至52，17至52，20至52，22至52)。在一些實(shí)施方案中，該基線評分為至少10、15或20。在一些實(shí)施方案中，在治療期結(jié)束時(shí)的ham-d評分為約0至10(例如，少于10；0至10，0至6，0至4，0至3，0至2，1.8)。在一些實(shí)施方案中，在治療期結(jié)束時(shí)的ham-d評分為少于10、7、5或3。在一些實(shí)施方案中，ham-d評分的減少為，自約20至30的基線評分(例如，22至28，23至27，24至27，25至27，26至27)減少至在治療期結(jié)束時(shí)約0至10的ham-d評分(例如，少于10；0至10，0至6，0至4，0至3，0至2，1.8)。在一些實(shí)施方案中，基線ham-d評分至在治療期結(jié)束時(shí)的ham-d評分的減少為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50、或100倍)。在一些實(shí)施方案中，基線ham-d評分至在治療期結(jié)束時(shí)的ham-d評分的減少百分比為至少50％(例如，60％、70％、80％、90％)。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過ham-d的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過edinburgh產(chǎn)后抑郁癥量表(epds)的減少來測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為通過epds測量的改善。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過epds的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過臨床總體印象-改善量表(cgi)的減少來測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為cgi評分為2或更少。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過cgi的減少測量。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過廣泛性焦慮癥7-項(xiàng)量表(gad-7)的減少來測量)。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過gad-7的減少測量。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在所述給藥的3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少時(shí)間內(nèi)基本上緩解了至少一種癥狀。在一些實(shí)施方案中，該受試者基本上緩解至少一種癥狀達(dá)1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個(gè)月或更久。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀是悲傷、疲勞、睡眠和飲食習(xí)慣的改變、性欲降低、哭泣發(fā)作、焦慮或易怒。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀為自殺。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀為受損的認(rèn)知功能。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，該受試者為女性。在一些實(shí)施方案中，所述女性不哺乳。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為成人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為18至45歲。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有(例如，已被診斷為)產(chǎn)后抑郁癥(例如，嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁癥)。在一些實(shí)施方案中，該受試者已在產(chǎn)后期間經(jīng)歷嚴(yán)重抑郁發(fā)作。在一些實(shí)施方案中，所述期間在分娩嬰兒后的前4周內(nèi)開始。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已被鑒定為處于抑郁癥(例如，嚴(yán)重抑郁癥，產(chǎn)后抑郁癥)的風(fēng)險(xiǎn)中，例如通過本文所述的評價(jià)方法鑒定。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在其晚期妊娠階段。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有圍產(chǎn)期抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，所述輸注歷經(jīng)至少1、2、3、4、5、6或7天。在一些實(shí)施方案中，所述輸注歷經(jīng)1、2、3、4、5、6或7天的過程。在一些實(shí)施方案中，所述輸注為推注(例如，單一劑量，單一輸注)。在一些實(shí)施方案中，所述輸注為多次推注(例如，多次推注，例如，多于一次推注，例如，2、3、4、5或更多次推注。在一些實(shí)施方案中，所述多次推注在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月或更久時(shí)間內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述輸注為間歇輸注(例如，以不規(guī)則間隔進(jìn)行的輸注)。在一些實(shí)施方案中，所述給藥通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述輸注歷經(jīng)至少1、2、3、4、5、6或7天。在一些實(shí)施方案中，所述輸注歷經(jīng)1、2、3、4、5、6或7天的過程。在一些實(shí)施方案中，所述給藥包括給藥多次輸注。在一些實(shí)施方案中，所述給藥包括給藥第一、第二和第三輸注。在一些實(shí)施方案中，所述第二次輸注的給藥在第一次輸注的給藥開始或結(jié)束之后不超過90分鐘、60分鐘、30分鐘、10分鐘或5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥開始或結(jié)束之后0至90分鐘、0至60分鐘、0至30分鐘、0至10分鐘、或0至5分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥結(jié)束之后不超過60分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注在第一次輸注的給藥結(jié)束時(shí)開始。在一些實(shí)施方案中，第二次輸注的開始以及第一次輸注使用相同的遞送裝置進(jìn)行，例如，使用相同的插管或貯器。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一次輸注期間變化。在一些實(shí)施方案中，第一次(遞增)輸注比第二次(維持)輸注在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第一次(遞增)輸注包括給藥多個(gè)階梯劑量，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更大量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第三次輸注的給藥達(dá)以下的一段時(shí)間：5至20小時(shí)，8至16小時(shí)，10至15小時(shí)，或10至13小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一次輸注的給藥達(dá)12+/-2小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一次輸注的給藥達(dá)12小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量在第一次輸注期間變化。在一些實(shí)施方案中，所述遞增劑量的給藥包括給藥連續(xù)增加量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述遞增劑量的給藥包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥連續(xù)增加量的神經(jīng)活性類固醇。在這些實(shí)施方案的一些方面，所述給藥包括第一、第二和第三階梯劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：5-50μg/kg/小時(shí)(例如，21.5μg/kg/小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：5-50μg/kg/小時(shí)，10-40μg/kg/小時(shí)，20-30μg/kg/小時(shí)，20μg/kg/小時(shí)，21μg/kg/小時(shí)，22μg/kg/小時(shí)，或21.5μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：10-100μg/kg/小時(shí)(例如，43μg/kg/小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，所述第二階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：10-100μg/kg/小時(shí)，20-70μg/kg/小時(shí)，30-50μg/kg/小時(shí)，42μg/kg/小時(shí)，43μg/kg/小時(shí)，或44μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第三階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：25-150μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第三階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：25-150μg/kg/小時(shí)，40-100μg/kg/小時(shí)，60-70μg/kg/小時(shí)，63μg/kg/小時(shí)，64μg/kg/小時(shí)，65μg/kg/小時(shí)，或64.5μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量為第二次/維持輸注的10至40％(例如，25％)；所述第二階梯劑量為第二次/維持輸注的30至70％(例如，50％)；和所述第三階梯劑量為第二次/維持輸注的60至90％(例如，75％)。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的10至40％(例如，25％)；所述第二階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的30至70％(例如，50％)；且所述第三階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的60至90％(例如，75％)。在一些實(shí)施方案中，第三次(遞減/逐漸減少)輸注比第二次(維持)輸注在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第三次(遞減/逐漸減少)輸注包括給藥多個(gè)階梯劑量，其中每個(gè)隨后的階梯劑量相比在其之前的階梯劑量在單位時(shí)間內(nèi)遞送更少量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述第三次輸注的給藥達(dá)以下的一段時(shí)間：5至20小時(shí)，8至16小時(shí)，10至15小時(shí)，或10至13小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第三次輸注的給藥達(dá)12+/-2小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第三次輸注的給藥達(dá)12小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述逐漸減少的劑量的給藥包括給藥連續(xù)減量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述逐漸減少的劑量的給藥包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥連續(xù)減量的神經(jīng)活性類固醇。在這些實(shí)施方案的一些方面，所述給藥包括第一、第二和第三階梯劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：15-150μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：15-150μg/kg/小時(shí)，40-100μg/kg/小時(shí)，60-70μg/kg/小時(shí)，63μg/kg/小時(shí)，64μg/kg/小時(shí)，65μg/kg/小時(shí)，或64.5μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：10-100μg/kg/小時(shí)(例如，43μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：10-100μg/kg/小時(shí)，20-70μg/kg/小時(shí)，30-50μg/kg/小時(shí)，42μg/kg/小時(shí)，43μg/kg/小時(shí)，或44μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第三階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：5-50μg/kg/小時(shí)(例如，21.5μg/kg/小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，所述第三階梯劑量以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥：5-50μg/kg/小時(shí)，10-40μg/kg/小時(shí)，20-30μg/kg/小時(shí)，20μg/kg/小時(shí)，21μg/kg/小時(shí)，22μg/kg/小時(shí)，或21.5μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量為第二次/維持輸注的60至90％(例如，75％)；所述第二階梯劑量為第二次/維持輸注的30至70％(例如，50％)；和所述第三階梯劑量為第二次/維持輸注的10至40％(例如，25％)。在一些實(shí)施方案中，所述第一階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的60至90％(例如，75％)；所述第二階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的30至70％(例如，50％)；且所述第三階梯劑量中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量為所述第二次/維持輸注中在單位時(shí)間內(nèi)遞送的神經(jīng)活性類固醇的量的10至40％(例如，25％)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括給藥第二次/維持輸注，其量為50-150μg/kg/小時(shí)(例如，86μg/kg/小時(shí))的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，第二次/維持輸注為50-150μg/kg/小時(shí)、60-100μg/kg/小時(shí)、70-90μg/kg/小時(shí)、85μg/kg/小時(shí)、86μg/kg/小時(shí)、或87μg/kg/小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二次/維持輸注的給藥達(dá)以下的一段時(shí)間：5至80小時(shí)，10至70小時(shí)，20至50小時(shí)，或30至40小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二次/維持輸注的給藥達(dá)36+/-5小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二次/維持輸注的給藥達(dá)36小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，所述第二次/維持輸注的血漿濃度在預(yù)選的時(shí)間內(nèi)測量，例如，在所述第二次/維持輸注開始后10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、2天、3天、4天測量。在一些實(shí)施方案中，所述第二次/維持輸注產(chǎn)生的血漿濃度為150nm，例如，在預(yù)選的時(shí)間測量，例如，在所述第二次/維持輸注開始后10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、2天、3天、4天。在一些實(shí)施方案中，在整個(gè)第二次/維持輸注期間所述第二次/維持輸注以單位時(shí)間內(nèi)相同的神經(jīng)活性類固醇量給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括給藥第二神經(jīng)活性類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥(例如，如上述實(shí)施方案所述)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為不同于第一神經(jīng)活性類固醇的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥(口服)。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的人受試者的方法，該方法包括：給藥神經(jīng)活性類固醇的第一次輸注，其中所述第一次/遞增輸注的給藥達(dá)8-16小時(shí)(例如，12小時(shí))；給藥神經(jīng)活性類固醇的第二次/維持輸注，其中所述第二次/維持輸注的給藥達(dá)24-48小時(shí)(例如，36小時(shí))；和給藥神經(jīng)活性類固醇的第三次輸注，其中所述第三次/逐漸減少的輸注的給藥達(dá)8-16小時(shí)(例如，12小時(shí))；所述神經(jīng)活性類固醇的劑量足以治療所述受試者。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀；迅速起作用以減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到本文所述的抑郁癥或焦慮障礙的癥狀的緩解)。在一些實(shí)施方案中，維持該治療效果(例如，有效治療抑郁癥或焦慮障礙的癥狀且該功效維持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后維持該功效。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為治療患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的人受試者的方法，該方法包括：給藥神經(jīng)活性類固醇的第一次輸注，所述第一次/遞增輸注包括以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥連續(xù)增加量的神經(jīng)活性類固醇：5-100μg/kg/小時(shí)、10-80μg/kg/小時(shí)、或15-70μg/kg/小時(shí)；給藥神經(jīng)活性類固醇的第二次/維持輸注，所述第二次/維持輸注包括在單位時(shí)間內(nèi)給藥以下量的神經(jīng)活性類固醇：50-100μg/kg/小時(shí)、70-100μg/kg/小時(shí)、或86μg/kg/小時(shí)；和給藥神經(jīng)活性類固醇的第三次輸注，所述第三次/逐漸減少的輸注包括以以下單位時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活性類固醇的量給藥連續(xù)減量的神經(jīng)活性類固醇：5-100μg/kg/小時(shí)、10-80μg/kg/小時(shí)、或15-70μg/kg/小時(shí)；所述神經(jīng)活性類固醇的劑量足以治療所述受試者。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該方法提供功效的迅速發(fā)生(例如，迅速減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀；迅速起作用以減少抑郁癥或焦慮障礙的癥狀，例如，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到本文所述的抑郁癥或焦慮障礙的癥狀的緩解)。在一些實(shí)施方案中，維持該治療效果(例如，有效治療抑郁癥或焦慮障礙的癥狀且該功效維持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，或6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程(例如，單一劑量、多個(gè)劑量、或治療周期)后維持該功效。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過hamilton抑郁癥評分(ham-d)的減少來測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為，在治療期結(jié)束時(shí)(例如，給藥后12、24、48小時(shí)；24、48、72、96小時(shí)或更久)ham-d評分由基線減少。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過ham-d的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過edinburgh產(chǎn)后抑郁癥量表(epds)的減少測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為epds測量的改善。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過epds的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)提供治療效果(例如，通過臨床總體印象-改善量表(cgi)的減少測量)。在一些實(shí)施方案中，該治療效果為cgi評分為2或更少。在一些實(shí)施方案中，治療效果的評估(例如，評價(jià))通過cgi的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為臨床抑郁(也稱為嚴(yán)重抑郁癥、重度抑郁癥、嚴(yán)重抑郁、單相抑郁、單相障礙或復(fù)發(fā)性抑郁)、分娩后或產(chǎn)后抑郁、非典型抑郁、憂郁型抑郁、精神病性嚴(yán)重抑郁癥(pmd)、緊張型抑郁、季節(jié)性情緒失調(diào)癥(sad)、心境惡劣(dysthymia)、雙重抑郁、抑郁性人格障礙(dpd)、復(fù)發(fā)性短暫抑郁(rbd)、輕度抑郁障礙、雙相性精神障礙或躁狂抑郁性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、因慢性醫(yī)學(xué)病狀引起的抑郁、耐治療性抑郁、難治性抑郁、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為嚴(yán)重抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該抑郁癥為圍產(chǎn)期抑郁癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括給藥第二神經(jīng)活性類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為不同于第一神經(jīng)活性類固醇的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為以下公開的化合物：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375或us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了治療患有抑郁癥或焦慮障礙的受試者的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)如果該信息指示，相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)在該受試者中減少，則向該受試者給藥治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)，從而治療該受試者。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟a)給藥的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，給藥步驟(例如，步驟b的給藥步驟)為口服給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)中所述的神經(jīng)活性類固醇為不同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的治療效果相關(guān)的信息通過ham-d、epds、cgi或gad-7的減少來測量。在一個(gè)方面，本文提供了在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的人受試者中選擇用于治療抑郁癥或焦慮障礙的治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在受試者中減少抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)如果該信息指示，相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)在該受試者中減少，則選擇該治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟a)給藥的治療化合物為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，步驟b)的神經(jīng)活性類固醇通過腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，所述給藥步驟(例如，步驟b的給藥步驟)為口服給藥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物與部分a)中所述的神經(jīng)活性類固醇為不同的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)步驟b)給藥的治療化合物選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的治療效果相關(guān)的信息通過ham-d、epds、cgi或gad-7的減少來測量。在一個(gè)方面，本文提供了評估(例如，診斷、判斷預(yù)后和確定治療過程)患有抑郁癥或焦慮障礙的受試者的方法，包括以下步驟：a)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)的治療效果相關(guān)；和b)確定相比于接受神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之前的受試者，抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)在該受試者中是否減少，從而評估該受試者。在一些實(shí)施方案中，該信息在例如，給藥神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)之后約1、2、3、4、5或6天；約1、2或3周；約1、2或3個(gè)月時(shí)接受。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，在接受信息之前，該受試者已被給藥該神經(jīng)活性類固醇達(dá)少于約3個(gè)月(例如，少于約2或1個(gè)月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)。在一些實(shí)施方案中，通過靜脈內(nèi)輸注向該受試者給藥該神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)。在一些實(shí)施方案中，該治療化合物通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，該治療化合物作為固體組合物(例如，固體劑型)給藥。在一些實(shí)施方案中，與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的治療效果相關(guān)的信息通過ham-d、epds、cgi或gad-7的減少來測量。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該評價(jià)顯示該治療有效時(shí)(例如，使用上述方法)，該方法包括向該受試者給藥第二神經(jīng)活性類固醇(例如，其中所述第二神經(jīng)活性類固醇不同于第一神經(jīng)活性類固醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為不同于第一神經(jīng)活性類固醇的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為以下公開的化合物：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375或us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了評估(例如，診斷、判斷預(yù)后或確定治療過程)患有抑郁癥或焦慮障礙的受試者的方法，包括以下步驟：a)向該受試者給藥治療化合物(例如，神經(jīng)活性類固醇)；和b)接受信息，該信息與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)在用神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)治療的受試者中減少抑郁癥或焦慮障礙(例如，抑郁癥或焦慮障礙的癥狀)的治療效果相關(guān)，從而評估受試者。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的治療效果相關(guān)的信息通過ham-d、epds、cgi或gad-7的減少來測量。在一些實(shí)施方案中，該信息通過隊(duì)該受試者或源自受試者的樣品成像而獲得。在一些實(shí)施方案中，該信息通過fmri獲得。在一些實(shí)施方案中，該信息通過spect獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該評價(jià)顯示該治療有效時(shí)(例如，使用上述方法)，該方法包括向該受試者給藥第二神經(jīng)活性類固醇(例如，其中所述第二神經(jīng)活性類固醇不同于第一神經(jīng)活性類固醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一神經(jīng)活性類固醇被腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為不同于第一神經(jīng)活性類固醇的神經(jīng)活性類固醇(例如，為除了別孕烯醇酮之外的神經(jīng)活性類固醇)。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇通過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，第二神經(jīng)活性類固醇為以下公開的化合物：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375或us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了治療患有神經(jīng)內(nèi)分泌疾病(或神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙)的受試者的方法，包括：向該受試者靜脈內(nèi)給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)，其中該給藥通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，血漿中別孕烯醇酮的濃度大于正常受試者(例如，不患有神經(jīng)內(nèi)分泌疾病(或神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙)中的濃度。在一些實(shí)施方案中，血漿中別孕烯醇酮的濃度為10nm或更少。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一個(gè)方面，本文提供了治療神經(jīng)內(nèi)分泌疾病(或神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙)的癥狀的方法，包括：向該受試者靜脈內(nèi)給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)，其中給藥通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，癥狀減少的量級或速率與沒有接受該治療的受試者中所觀察到的不同。在一個(gè)方面，本文提供了增加受試者中別孕烯醇酮水平的方法(例如，相比于具有正常水平別孕烯醇酮的受試者，具有低水平別孕烯醇酮的受試者)，包括：向該受試者靜脈內(nèi)給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)，其中給藥通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行。在一個(gè)方面，本文提供了在人受試者(例如，如本文所述，例如，鑒定為處于患有本文所述的疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者)中預(yù)防性治療本文所述的疾病或障礙(例如，抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙)的方法，該方法包括給藥治療有效量的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇選自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龍、阿法沙龍和別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，所述受試者被鑒定為處于患有本文所述的疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已被鑒定為處于抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)中，例如通過本文所述的評價(jià)方法所鑒定。在一些實(shí)施方案中，所述受試者的鑒定是基于與神經(jīng)活性類固醇(例如，別孕烯醇酮)的治療效果相關(guān)的信息。在一些實(shí)施方案中，所述信息通過ham-d、epds、cgi或gad-7的減少所測量。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在其晚期妊娠階段。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有圍產(chǎn)期抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，所述受試者相對于參照標(biāo)準(zhǔn)(例如，相對于隨后不患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥，圍產(chǎn)期抑郁癥)的受試者中別孕烯醇酮的水平)具有減少的別孕烯醇酮水平。在一個(gè)方面，該神經(jīng)活性類固醇被提供于包含環(huán)糊精的組合物中，所述環(huán)糊精例如為β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，captisol。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：0.1至10mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/ml的神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：1.25mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：2.5mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：3.75mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：5mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含1-30％、2-18％、10-15％重量的環(huán)糊精。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含有1％、2.5％、5％、10％、12％、13％、15％、30％重量的環(huán)糊精。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含12％重量環(huán)糊精。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含1-30％、2-18％、10-15％重量的環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含1％、2.5％、5％、10％、12％、13％、15％、30％重量的環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中的量為每體積組合物含12％重量環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：5mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中存在的量為每體積組合物含12％重量環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：3.75mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中存在的量為每體積組合物含12％重量環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：2.5mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精在組合物中存在的量為每體積組合物含12％重量環(huán)糊精且該神經(jīng)活性類固醇以以下濃度提供：1.25mg/ml神經(jīng)活性類固醇。在另一方面，本發(fā)明的特征為組合物，該組合物包含神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)；和環(huán)糊精(例如，神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)；和任選的環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)的復(fù)合物，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，復(fù)合物。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕酮衍生物，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為加奈索酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為阿法沙龍。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號：wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精為磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精為公開于以下的β-環(huán)糊精：美國專利5,874,418；6,046,177；或7,635,733，其被并入本文作為參考。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為孕酮衍生物，例如，別孕烯醇酮，且所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮且所述環(huán)糊精為磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為加奈索酮，且所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為加奈索酮且所述環(huán)糊精為磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為阿法沙龍，且所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為阿法沙龍且所述環(huán)糊精為磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制以用于腸胃外給藥：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的神經(jīng)活性類固醇的濃度為0.25-30mg/ml，0.5-30mg/ml；1-30mg/ml；5-30mg/ml，10-30mg/ml；15-30mg/ml，0.25-20mg/ml；0.5-20mg/ml；1-20mg/ml，0.5-20mg/ml；1-20mg/ml，5-20mg/ml，10-20mg/ml，0.25-15mg/ml，0.5-15mg/ml；0.5-10mg/ml；1-15mg/ml，1-10mg/ml；1-5mg/ml；5-15mg/ml；5-10mg/ml；10-15mg/ml；1-10mg/ml；2-8mg/ml；2-7mg/ml；3-5mg/ml；5-15mg/ml；7-12mg/ml；7-10mg/ml；8-9mg/ml；3-5mg/ml；或3-4mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的神經(jīng)活性類固醇的濃度為0.25mg/ml，0.5mg/ml；1.0mg/ml；1.5mg/ml；2.0mg/ml；2.5mg/ml；3.0mg/ml；3.5mg/ml；4.0mg/ml；4.5mg/ml；5.0mg/ml，5.5mg/ml，6.0mg/ml，6.5mg/ml，7.0mg/ml，7.5mg/ml，8.0mg/ml，8.5mg/ml，9.0mg/ml，9.5mg/ml，10mg/ml，15mg/ml，20mg/ml，25mg.ml，或30mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的神經(jīng)活性類固醇的濃度為1.5mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的神經(jīng)活性類固醇的濃度為5mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的神經(jīng)活性類固醇的濃度為15mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)的濃度為25-400mg/ml；25-300mg/ml；25-200mg/ml；25-100mg/ml；25-50mg/ml；50-400mg/ml；50-300mg/ml；60-400mg/ml；60-300mg/ml；150-400mg/ml；150-300mg/ml；200-300mg/ml；200-400mg/ml；30-100mg/ml；300-400mg/ml；30-100mg/ml；45-75mg/ml；50-70mg/ml；55-65mg/ml；或50-60mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)的濃度為25mg/ml；30mg/ml；35mg/ml；40mg/ml；45mg/ml；50mg/ml；55mg/ml；60mg/ml；65mg/ml；70mg/ml；75mg/ml；80mg/ml；85mg/ml；90mg/ml；95mg/ml；100mg/ml；150mg/ml；200mg/ml；250mg/ml；300mg/ml；350mg/ml；或400mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含的環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)的濃度為60mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％的環(huán)糊精(例如，)。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含6％的環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含15％的環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含30％的環(huán)糊精。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，其濃度為0.25-30mg/ml、0.5-30mg/ml、1-30mg/ml、5-30mg/ml、10-30mg/ml、15-30mg/ml、0.25-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、5-20mg/ml、10-20mg/ml、0.25-15mg/ml、0.5-15mg/ml、0.5-10mg/ml、1-15mg/ml、1-10mg/ml、1-5mg/ml、5-15mg/ml、5-10mg/ml、10-15mg/ml、1-10mg/ml、2-8mg/ml、2-7mg/ml、3-5mg/ml、5-15mg/ml、7-12mg/ml、7-10mg/ml、8-9mg/ml、3-5mg/ml、或3-4mg/ml；和環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)，濃度為25-400mg/ml、25-300mg/ml、25-200mg/ml、25-100mg/ml、25-50mg/ml、50-400mg/ml、50-300mg/ml、60-400mg/ml、60-300mg/ml、150-400mg/ml、150-300mg/ml、200-300mg/ml、200-400mg/ml、30-100mg/ml、300-400mg/ml、30-100mg/ml、45-75mg/ml、50-70mg/ml、55-65mg/ml、或50-60mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25-30mg/ml、0.5-30mg/ml、1-30mg/ml、5-30mg/ml、10-30mg/ml、15-30mg/ml、0.25-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、5-20mg/ml、10-20mg/ml、0.25-15mg/ml、0.5-15mg/ml、0.5-10mg/ml、1-15mg/ml、1-10mg/ml、1-5mg/ml、5-15mg/ml、5-10mg/ml、10-15mg/ml、1-10mg/ml、2-8mg/ml、2-7mg/ml、3-5mg/ml、5-15mg/ml、7-12mg/ml、7-10mg/ml、8-9mg/ml、3-5mg/ml、或3-4mg/ml；和環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)，濃度為25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml，95mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、或400mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25-30mg/ml、0.5-30mg/ml、1-30mg/ml、5-30mg/ml、10-30mg/ml、15-30mg/ml、0.25-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、5-20mg/ml、10-20mg/ml、0.25-15mg/ml、0.5-15mg/ml、0.5-10mg/ml、1-15mg/ml、1-10mg/ml、1-5mg/ml、5-15mg/ml、5-10mg/ml、10-15mg/ml、1-10mg/ml、2-8mg/ml、2-7mg/ml、3-5mg/ml、5-15mg/ml、7-12mg/ml、7-10mg/ml、8-9mg/ml、3-5mg/ml、或3-4mg/ml；和環(huán)糊精(例如，)，濃度為2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25-30mg/ml、0.5-30mg/ml、1-30mg/ml、5-30mg/ml、10-30mg/ml、15-30mg/ml、0.25-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、0.5-20mg/ml、1-20mg/ml、5-20mg/ml、10-20mg/ml、0.25-15mg/ml、0.5-15mg/ml、0.5-10mg/ml、1-15mg/ml、1-10mg/ml、1-5mg/ml、5-15mg/ml、5-10mg/ml、10-15mg/ml、1-10mg/ml、2-8mg/ml、2-7mg/ml、3-5mg/ml、5-15mg/ml、7-12mg/ml、7-10mg/ml、8-9mg/ml、3-5mg/ml、或3-4mg/ml；和環(huán)糊精(例如，)，濃度為2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg.ml、或30mg/ml；和環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)，濃度為25-400mg/ml、25-300mg/ml、25-200mg/ml、25-100mg/ml、25-50mg/ml、50-400mg/ml、50-300mg/ml、60-400mg/ml、60-300mg/ml、150-400mg/ml、150-300mg/ml、200-300mg/ml、200-400mg/ml、30-100mg/ml、300-400mg/ml、30-100mg/ml、45-75mg/ml、50-70mg/ml、55-65mg/ml、或50-60mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg.ml、或30mg/ml；和以下濃度的環(huán)糊精(例如，)：25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml，95mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、或400mg/ml。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg.ml、或30mg/ml；和環(huán)糊精(例如，)，濃度為2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，濃度為0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、或30mg/ml；和環(huán)糊精(例如，)，濃度為2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，其濃度為1.5mg/ml；和濃度為6％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為10mg/ml；和濃度為6％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為15mg/ml；和濃度為6％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為1.5mg/ml；和濃度為15％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為10mg/ml；和濃度為15％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為15mg/ml；和濃度為15％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為1.5mg/ml；和濃度為30％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為10mg/ml；和濃度為30％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，所述組合物包含：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍，濃度為15mg/ml；和濃度為30％的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和該水性組合物ph為3-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、4.5-7.5、或5.5-7.5。在一些實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和該水性組合物ph為約3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、或9。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分的復(fù)合物被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和該水性組合物ph為約6。在一方面，本發(fā)明的特征為組合物，該組合物包含以下成分的復(fù)合物：神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，其中所述組合物包含少于100ppm的磷酸鹽，并且所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)由于藥物降解劑而具有少于0.2a.u.的吸收度，其通過uv/vis分光光度法在245nm至270nm的波長測定，所針對的水溶液為，每ml溶液在具有1cm路徑長度的室中包含300mg所述環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)由于成色劑而具有的吸收度少于0.2a.u.，其通過uv/vis分光光度法在320nm至350nm的波長測定，所針對的水溶液為，每ml溶液在具有1cm路徑長度的室中包含500mg的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)還包含：少于20ppm的磺基烷化劑；少于0.5％wt.的未衍生化的環(huán)糊精；少于1％wt.的堿金屬鹵化物鹽；和少于0.25％wt.的水解的磺基烷化劑。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)由于藥物降解劑而具有少于0.2a.u.的吸收度，其通過uv/vis分光光度法在245nm至270nm波長測定，所針對的水溶液為，每ml溶液在具有1cm路徑長度的室中包含500mg所述環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)還包含：少于50ppm的磷酸鹽；少于10ppm的磺基烷化劑；少于0.2％wt.的未衍生化的環(huán)糊精；少于0.5％wt.的堿金屬鹵化物鹽；和少于0.1％wt.的水解的磺基烷化劑；且其中所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)由于成色劑而具有少于0.2a.u.的吸收度，其通過u/vis分光光度法在320nm至350nm的波長測定，所針對的水溶液為：每ml溶液在具有1cm路徑長度的室中包含500mg所述環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)還包含：少于10ppm的磷酸鹽；少于2ppm的磺基烷化劑；少于0.1％wt.的未衍生化的環(huán)糊精；少于0.2％wt.的堿金屬鹵化物鹽；和少于0.08％wt.的水解的磺基烷化劑；且其中所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)由于成色劑而具有少于0.1a.u.的吸收度，其通過uv/vis分光光度法在320nm至350nm的波長測定，所針對的水溶液為：每ml溶液在具有1cm路徑長度的室中包含500mg所述環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精(例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)還包含：少于5ppm的磷酸鹽；少于0.1％wt.的堿金屬鹵化物鹽；和少于0.05％wt.的水解的磺基烷化劑。在一些實(shí)施方案中，以下成分被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，該水性組合物ph為3-10，4-9，4-8，4-7，4-6，4-5，5-9，5-8，5-7，5-6，4.5-7.5，或5.5-7.5。在一些實(shí)施方案中，以下成分被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，該水性組合物ph為約3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，或9。在一個(gè)實(shí)施方案中，以下成分被配制為水性組合物：孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，該水性組合物ph為約6。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為試劑盒，其包含以下的一種或多種：神經(jīng)活性類固醇的制劑，例如，多個(gè)神經(jīng)活性類固醇的制劑，其濃度適合以第一、第二和第三劑量使用；和用于治療患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)的受試者的說明書。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為試劑盒，其包含以下的一種或多種：神經(jīng)活性類固醇的制劑，例如，多個(gè)神經(jīng)活性類固醇的制劑，其濃度適合以第一、第二和第三輸注使用；和用于治療患有抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)或焦慮障礙的受試者的說明書。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為調(diào)節(jié)稀釋劑和或神經(jīng)活性類固醇流入或流出遞送裝置(例如，導(dǎo)管、貯器)的量的方法，該方法包括改變(例如，降低)神經(jīng)活性類固醇流入遞送裝置的流速，以對以下中的兩個(gè)或多個(gè)進(jìn)行連續(xù)釋放：第一劑量、第二劑量、以及第三劑量中的一個(gè)或多個(gè)階梯劑量。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有焦慮障礙。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有產(chǎn)后抑郁癥。定義化學(xué)定義以下更具體地描述具體官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語的定義。化學(xué)元素是根據(jù)handbookofchemistryandphysics,75版內(nèi)頁的cas版本元素周期表所定義，且總體來說具體官能團(tuán)也根據(jù)其中所述而定義。此外，在thomassorrell，organicchemistry，universitysciencebooks，sausalito，1999；smith和march，march’sadvancedorganicchemistry，第5版，(johnwiley&sons，inc.，newyork，2001)；larock，comprehensiveorganictransformations，(vchpublishers，inc.，newyork，1989)；和carruthers，somemodernmethodsoforganicsynthesis，第3版，(cambridgeuniversitypress，cambridge，1987)中描述了有機(jī)化學(xué)的一般原則以及具體官能團(tuán)和反應(yīng)。此處所述的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，并因此可以不同異構(gòu)體形式存在，如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。例如，此處所述的化合物可為單獨(dú)對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的形式，或可為立體異構(gòu)體混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一種或多種立體異構(gòu)體的混合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將異構(gòu)體從混合物中分離，包括手性高效液相色譜(hplc)以及形成并結(jié)晶手性鹽；或者可通過不對稱合成制備優(yōu)選的異構(gòu)體。例如參見：jacques等人，enantiomers，racematesandresolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wilen等人，tetrahedron33:2725(1977)；eliel，stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill，ny，1962)；以及wilen，tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel，ed.，univ.ofnotredamepress，notredame，in1972)。本發(fā)明還包括此處所述的作為單獨(dú)異構(gòu)體的化合物，其基本不含其它異構(gòu)體，或者包括作為不同異構(gòu)體混合物的化合物。如本文所用，純的對映異構(gòu)體化合物基本上沒有該化合物的其它對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體(即，對映異構(gòu)體過量)。換句話說，“s”形式的化合物基本上沒有“r”形式的化合物，因此，為“r”形式的對映異構(gòu)體過量。術(shù)語“對映異構(gòu)體純的”或“純的對映異構(gòu)體”表示該化合物包含多于75％重量、多于80％重量、多于85％重量、多于90％重量、多于91％重量、多于92％重量、多于93％重量、多于94％重量、多于95％重量、多于96％重量、多于97％重量、多于98％重量、多于98.5％重量、多于99％重量、多于99.2％重量、多于99.5％重量、多于99.6％重量、多于99.7％重量、多于99.8％重量或多于99.9％重量的對映異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，該重量是基于化合物所有對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的總重量。在本文提供的組合物中，對映異構(gòu)體純的化合物可與其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含對映異構(gòu)體純的r-化合物的藥物組合物可包含，例如，約90％賦形劑和約10％對映異構(gòu)體純的r-化合物。在一些實(shí)施方案中，基于化合物的總重量，該組合物中的該對映異構(gòu)體純的r-化合物可，例如，包含至少約95％重量r-化合物和至多約5％重量s-化合物。例如，包含對映異構(gòu)體純的s-化合物的藥物組合物可包含，例如，約90％賦形劑和約10％對映異構(gòu)體純的s-化合物。在一些實(shí)施方案中，基于化合物的總重量，該組合物中的該對映異構(gòu)體純的s-化合物可，例如包含至少約95％重量s-化合物和至多約5％重量r-化合物。在一些實(shí)施方案中，該活性成分可與少量賦形劑或載體一起配制或不與它們一起配制。本文所述的化合物也可包括一個(gè)或多個(gè)同位素的取代。例如，h可為任何同位素形式，包括1h、2h(d或氘)和3h(t或氚)；c可為任何同位素形式，包括12c、13c和14c；o可為任何同位素形式，包括16o和18o；等。冠詞“一個(gè)(a)”和“一種(an)”可在此處用來指該冠詞的一個(gè)語法對象或超過一個(gè)(即至少一個(gè))語法對象。通過舉例的形式，“類似物”是指一個(gè)或超過一個(gè)類似物。如本文所述，術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指抑制或增強(qiáng)gaba受體功能?！罢{(diào)節(jié)劑”(例如，調(diào)節(jié)化合物)可為，例如，gaba受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑、或部分拮抗劑。“藥學(xué)上可接受的”是指被聯(lián)邦或州政府的監(jiān)管機(jī)構(gòu)或美國之外的國家的相應(yīng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)的，或列在美國藥典或其它公認(rèn)的藥典中以用于動(dòng)物的，且更具體地，用于人。“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的鹽。具體地，這樣的鹽是無毒的，可為有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。特別地，這樣的鹽包括：(1)酸加成鹽，其由無機(jī)酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者由有機(jī)酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子替代時(shí)，或者與有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等配位時(shí)形成的鹽。僅作為實(shí)例，鹽進(jìn)一步包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；和當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，進(jìn)一步包括無毒的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的陽離子”是指酸性官能團(tuán)的可接受的陽離子反離子。這樣的陽離子例如為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子等(參見例如berge,等人,j.pharm.sci.(1977)66(1)：1–79)?！叭軇┗铩笔侵概c溶劑或水締合(也稱為“水合物”)的化合物形式，通常通過溶劑分解反應(yīng)形成。該物理締合包括氫鍵合。常規(guī)溶劑包括水、乙醇、乙酸等。本發(fā)明的化合物可制備為例如晶體形式，且可被溶劑化或水合。合適的溶劑化物包括藥學(xué)上可接受的溶劑化物，如水合物，且進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量的溶劑化物和非化學(xué)計(jì)量的溶劑化物二者。在一些情況下，該溶劑化物能夠分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物二者。代表性溶劑化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”：還將理解，具有相同分子式但在其原子鍵合的性質(zhì)或次序或者其原子的空間排列方面不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。在其原子的空間排列方面不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映異構(gòu)體”，且彼此是不可重疊的鏡像的那些稱為“對映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有非對稱中心，例如，其鍵合至四個(gè)不同的基團(tuán)時(shí)，可存在一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可以其非對稱中心的絕對構(gòu)型為特征，并通過cahn和prelog的r-和s-排序規(guī)則、或者通過分子旋轉(zhuǎn)偏振光的平面的方式來描述，且被稱為右旋的或左旋的(即，分別稱為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可作為單獨(dú)的對映異構(gòu)體或其混合物存在。包含相等比例的對映異構(gòu)體的混合物稱為“外消旋混合物”?！盎プ儺悩?gòu)體”是指這樣的化合物，其為具體化合物結(jié)構(gòu)的可互換形式且在氫原子和電子的移位方面改變的化合物。因此，兩種結(jié)構(gòu)可通過π電子和原子(通常為h)的移動(dòng)處于平衡狀態(tài)。例如，烯醇和酮為互變異構(gòu)體，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^用酸或堿的處理快速地互變?；プ儺悩?gòu)的另一實(shí)例是苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同樣地通過用酸或堿的處理形成?；プ儺悩?gòu)形式可與達(dá)到感興趣的化合物的最佳的化學(xué)反應(yīng)性和生物學(xué)活性有關(guān)。意欲給藥的“受試者”包括但不限于人(即任何年齡組的男性或女性，如兒童受試者(如嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人類動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(如靈長類動(dòng)物(如短尾猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒類動(dòng)物、貓和/或狗)。在一些實(shí)施方案中，受試者為人類。在一些實(shí)施方案中，受試者為非人類動(dòng)物。術(shù)語“人類”、“患者”和“受試者”在此處可互換使用。疾病、障礙和病癥在此處可互換使用。如此處所用且除非另作說明，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”表示當(dāng)受試者患有具體疾病、障礙或病癥時(shí)發(fā)生的行動(dòng)，其降低了疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重性，或阻礙或延緩了疾病、障礙或病癥的發(fā)展(“治療性治療”)，也表示在受試者開始患有具體疾病、障礙或病癥之前的行動(dòng)(“預(yù)防性治療”)。如本文所述，且除非另有所述，“治療周期”包括給藥第一劑量的神經(jīng)活性類固醇、給藥第二劑量的神經(jīng)活性類固醇、和給藥第三劑量的神經(jīng)活性類固醇，所述神經(jīng)活性類固醇的劑量足以治療所述受試者。通常，化合物的“有效量”是指足以引發(fā)期望的生物響應(yīng)的量，例如，以治療cns-相關(guān)疾病，例如，本文所述的疾病(例如，震顫(例如，特發(fā)性震顫)；抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)；或焦慮障礙)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解，本發(fā)明化合物的有效量可根據(jù)以下因素改變：期望的生物學(xué)終點(diǎn)、化合物的藥代動(dòng)力學(xué)、治療的疾病、給藥方式以及受試者的年齡、體重、健康和狀況。有效量涵蓋治療性和預(yù)防性治療。如此處所用且除非另作說明，化合物的“治療有效量”為在疾病、障礙或病癥的治療中足以提供治療效果或足以延緩或減少與疾病、障礙或病癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的量?；衔锏闹委熡行Я渴侵府?dāng)治療劑單獨(dú)使用或與其它療法結(jié)合使用時(shí)，在疾病、障礙或病癥的治療中提供治療效果的量。術(shù)語“治療有效量”可包括改善了總體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或起因、或者增加了另一治療劑的療效的量。如此處所用且除非另作說明，化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病、障礙或病癥或與疾病、障礙或病癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀、或避免其復(fù)發(fā)的量?；衔锏念A(yù)防有效量是指當(dāng)治療劑單獨(dú)使用或與其它試劑結(jié)合使用時(shí)，在疾病、障礙或病癥的預(yù)防中提供預(yù)防效果的量。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包括改善了總體的預(yù)防或者增加了另一預(yù)防劑的預(yù)防效果的量。附圖簡述圖1描繪了研究使用別孕烯醇酮治療特發(fā)性震顫的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。圖2描繪了研究在特發(fā)性震顫中使用別孕烯醇酮的臨床實(shí)驗(yàn)的給藥方案。圖3描繪了研究在產(chǎn)后抑郁癥中使用別孕烯醇酮的研究設(shè)計(jì)。圖4描繪了研究在產(chǎn)后抑郁癥中使用別孕烯醇酮的臨床實(shí)驗(yàn)的給藥方案。圖5描繪了兩個(gè)進(jìn)行臨床研究的受試者的基線和最終的hamilton評定量表。圖6描繪了兩個(gè)進(jìn)行臨床研究的受試者的基線和最終的臨床印象-改善。圖7描繪了在12小時(shí)后和在完成研究時(shí)兩個(gè)進(jìn)行臨床研究的受試者的嚴(yán)重性、改善和功效。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的詳述使用和治療方法如本文中一般性描述的，本發(fā)明涉及可充當(dāng)例如gaba調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)活性類固醇。在某些實(shí)施方案中，預(yù)期這些化合物可用作治療劑，以用于治療本文中所述的病癥，例如，震顫(例如，特發(fā)性震顫)；抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁)；焦慮障礙，所述治療包括對受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。在某些實(shí)施方案中，通過靜脈內(nèi)給藥來施用化合物。早期研究(參見，例如，gee等人，europeanjournalofpharmacology，136:419-423(1987))證明，一些3α-羥基化的類固醇作為gaba受體復(fù)合物(grc)的調(diào)節(jié)劑的效力，比已報(bào)道的其它物質(zhì)高出更多數(shù)量級(參見，例如，majewska等人，science232:1004-1007(1986)；harrison等人，jpharmacol.exp.ther.241:346-353(1987))。majewska等人和harrison等人認(rèn)為，3α-羥基化的-5-還原的類固醇僅能夠?qū)崿F(xiàn)低得多的功效水平。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)已證明，這些類固醇的高效能容許它們在經(jīng)由grc的腦興奮性的調(diào)節(jié)中是治療上有用的(參見，例如，gee等,europeanjournalofpharmacology,136:419-423(1987)；wieland等,psychopharmacology118(l):65-71(1995))。在一些實(shí)施方案中，本文公開的化合物，例如，本文所述的神經(jīng)活性類固醇如別孕烯醇酮，可作為激素或甾體替代治療在受試者中給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的受試者在用本文所述的化合物治療之前已經(jīng)歷甾體或激素水平減少。例如，受試者分娩嬰兒后通常經(jīng)歷別孕烯醇酮減少在。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者在經(jīng)歷甾體或激素水平減少后可給藥本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)。在一個(gè)實(shí)施方案中，激素或甾體水平至少減少至2分之一(例如，至少減少至3、4、5、10或100分之一)。多種合成類固醇還已制備成神經(jīng)活性類固醇。參見，例如，美國專利no.5,232,917，其公開了神經(jīng)活性類固醇化合物，以治療有益的方式用于治療：應(yīng)激、焦慮癥、失眠癥、發(fā)作性疾病和心境障礙，它們響應(yīng)于grc活性劑，例如，抑郁癥。此外，先前已證明，這些類固醇在grc上的獨(dú)特位點(diǎn)處相互作用，所述獨(dú)特位點(diǎn)不同于其它已知的相互作用位點(diǎn)(例如，巴比妥酸鹽、苯并二氮雜和gaba)，在所述其它已知的相互作用位點(diǎn)中，先前已經(jīng)引發(fā)對應(yīng)激、焦慮癥、睡眠、心境障礙和發(fā)作性疾病的治療有益效果(參見，例如，gee,k.w.andyamamura,h.i.,“benzodiazepinesandbarbiturates:drugsforthetreatmentofanxiety,insomniaandseizuredisorders”,incentralnervoussystemdisorders,horvell,ed.,marcel-dekker,newyork(1985),pp.123-147；lloyd,k.g..andmorselli,p.l.,“psychopharmacologyofgabaergicdrugs”,inpsychopharmacology:thethirdgenerationofprogress,h.y.meltzer,ed.,ravenpress,n.y.(1987),pp.183-195；和gee等,europeanjournalofpharmacology,136:419-423(1987))。由于這些化合物的持續(xù)時(shí)間、效力和口服活性(以及其它給藥形式)，它們是合乎需要的。本文所描述的本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)gaba功能，并因此在受試者中用作治療和預(yù)防cns相關(guān)病癥的神經(jīng)活性類固醇。本文使用的調(diào)節(jié)是指抑制或增強(qiáng)gaba受體功能。相應(yīng)地，本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物在哺乳動(dòng)物(包括人和非人哺乳動(dòng)物)中用作治療劑以預(yù)防和/或治療cns病癥。由此，如前所述，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括并延伸至所列舉的治療方法、用于這種方法的化合物，以及該化合物用于制備這種方法所使用的藥物的用途。與gaba調(diào)節(jié)相關(guān)的示例性的cns病癥包括但不局限于：睡眠障礙[例如，失眠]、心境障礙[例如，抑郁癥如pnd或圍產(chǎn)期抑郁癥、心境惡劣障礙(例如，輕度抑郁癥)、雙相性精神障礙(例如，i型和/或ii型)、焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥(gad)、社會(huì)焦慮障礙)、應(yīng)激、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(ptsd)、強(qiáng)迫性精神障礙(例如，強(qiáng)制性障礙(ocd))]、精神分裂癥譜系障礙[例如，精神分裂癥、情感分裂性精神障礙]、驚厥性障礙[例如，癲癇(例如，癲癇持續(xù)狀態(tài)(se))、癲癇發(fā)作]、記憶障礙和/或認(rèn)知障礙[例如，注意力障礙(例如，注意缺陷障礙伴多動(dòng)(adhd))、癡呆(例如，阿爾茨海默型癡呆、路易體型癡呆(lewisbodytypedementia)、血管型癡呆]、運(yùn)動(dòng)障礙[例如，亨廷頓病、帕金森病]、人格障礙[例如，反社會(huì)性人格障礙、強(qiáng)迫強(qiáng)制型人格障礙]、自閉癥譜系障礙(asd)[例如，自閉癥、單病因的自閉癥，例如突觸機(jī)能障礙(synaptophathy)，例如，雷特綜合征、脆性x染色體綜合征、安格爾曼綜合征]、疼痛[例如，神經(jīng)性疼痛、損傷相關(guān)的疼痛綜合征、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性腦損傷(tbi)、血管疾病[例如，中風(fēng)、缺血、血管畸形]、精神活性物質(zhì)濫用障礙和/或戒斷綜合征[例如，對阿片制劑、可卡因和/或?yàn)⒕砂a]]和耳鳴。在又一個(gè)方面，提供了本發(fā)明的化合物與其它藥理學(xué)活性劑的組合。本發(fā)明提供的化合物可以以單一活性劑形式給藥，或它們可以與其它藥劑一起組合給藥。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何技術(shù)，包括，例如，分開、相繼、同時(shí)和交替方式給藥，可以進(jìn)行組合給藥。在另一方面，提供了治療或預(yù)防對腦興奮性有關(guān)的病癥敏感或者受其折磨的受試者的腦興奮性的方法，該方法包括：給藥受試者有效量的本發(fā)明的化合物。在另一方面，提供了治療或預(yù)防受試者震顫的方法，包括向需要該治療的受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中所述震顫為特發(fā)性震顫。在另一方面，提供了治療或預(yù)防受試者心境障礙的方法，包括向需要該治療的受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中所述心境障礙為抑郁癥。在一些實(shí)施方案中，所述心境障礙為產(chǎn)后抑郁癥。在另一方面，提供了改善或預(yù)防受試者的pms、pnd或圍產(chǎn)期抑郁癥的方法，包括向需要該治療的受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物。在又一個(gè)方面，提供了治療或預(yù)防受試者的應(yīng)激或焦慮癥的方法，該方法包括：給藥需要這種治療的受試者有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。在又一個(gè)方面，提供了減輕或防止受試者失眠的方法，該方法包括：給藥需要這種治療的受試者有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。在又一方面，提供了誘發(fā)睡眠和基本上保持在正常睡眠中發(fā)現(xiàn)的rem睡眠水平的方法，其中未誘發(fā)實(shí)質(zhì)的反彈性失眠，所述方法包括：給藥有效量的本發(fā)明的化合物。在又一個(gè)方面，提供了通過給藥受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物來增強(qiáng)認(rèn)知能力或治療記憶障礙的方法。在一些實(shí)施方案中，所述障礙是阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，所述障礙是雷特綜合征。在又一個(gè)方面，提供了通過給藥受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物來治療注意力障礙的方法。在一些實(shí)施方案中，所述注意力障礙是adhd。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括急性治療本文所述的疾病。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法在少于1周內(nèi)(例如，在6天，5天，4天，3天，2天，1天，或12小時(shí)內(nèi))提供本文所述的癥狀的緩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給藥本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)后，所述受試者經(jīng)歷所述化合物功效的快速發(fā)生。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者在1周內(nèi)(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小時(shí)內(nèi))感覺到緩解本文所述的疾病癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法在用本文所述的化合物治療后提供持續(xù)功效。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者用本文所述的化合物治療，其中所述治療能有效治療本文所述的疾病癥狀且該功效保持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，或6個(gè)月)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述功效在本文所述的化合物(例如，別孕烯醇酮)的單次治療過程后維持。本文所述的治療過程為給藥至受試者以向受試者提供疾病癥狀的功效的治療方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療過程為單一劑量。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)治療過程包括多個(gè)劑量的本文所述的化合物。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)治療過程包括本文所述的化合物的治療周期。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法可包括具有多個(gè)劑量或治療周期的治療過程，例如，其中第一劑量或治療周期為腸胃外劑量如靜脈內(nèi)劑量，且第二劑量或治療周期為口服劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一和第二劑量或治療周期包括相同的本文所述的化合物。在另一實(shí)施方案中，第一劑量或治療周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如別孕烯醇酮)且第二劑量或治療周期包括不同于第一化合物的第二化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法提供有效治療而不引起嚴(yán)重不良事件。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法提供有效治療而不引起中度或嚴(yán)重不良事件。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法提供有效治療而不引起不良事件。在一些實(shí)施方案中，長期給藥受試者所述化合物。在一些實(shí)施方案中，口服、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥受試者所述化合物。神經(jīng)內(nèi)分泌障礙和功能障礙本文提供可用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌障礙及功能障礙的方法。如本文所用，“神經(jīng)內(nèi)分泌障礙”或“神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙”是指由直接與大腦相關(guān)的人體激素產(chǎn)生不平衡所引起的多種病狀。神經(jīng)內(nèi)分泌障礙包括神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)間的相互作用。因?yàn)榍鹉X下部及垂體腺體為調(diào)節(jié)激素產(chǎn)生的兩個(gè)大腦區(qū)域，所以例如創(chuàng)傷性腦損傷引起的對丘腦下部或垂體腺的破壞可影響激素產(chǎn)生及大腦其他神經(jīng)內(nèi)分泌功能。神經(jīng)內(nèi)分泌障礙的癥狀包括(但不限于)行為、情感及睡眠相關(guān)的癥狀、與生殖功能相關(guān)的癥狀及身體癥狀；包括(但不限于)疲乏、記憶力差、焦慮、抑郁、重量增加或減輕、情感不穩(wěn)定、注意力不集中、注意困難、失去性欲、不育、閉經(jīng)、肌肉損失、腹部體脂肪增加、血壓低、心跳速率降低、掉發(fā)、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚干燥。神經(jīng)退行性疾病和障礙本文所述的方法可用于治療神經(jīng)退行性疾病和障礙。術(shù)語“神經(jīng)退行性疾病”包括與神經(jīng)元的漸進(jìn)性的結(jié)構(gòu)或功能的喪失或神經(jīng)元的死亡有關(guān)的疾病和障礙。神經(jīng)退行性疾病和障礙包括但不限于：阿爾茨海默病(包括輕度、中度或重度的認(rèn)知損害的相關(guān)癥狀)；肌萎縮性側(cè)索硬化(als)；缺氧性的和缺血性的損傷；運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥(包括：情感分裂性精神障礙或用于治療精神分裂癥譜系障礙的藥物所引起的癲癇發(fā)作的治療和預(yù)防所造成的)；良性健忘；腦水腫；小腦性共濟(jì)失調(diào)，包括mcleod神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多綜合征(mls)；封閉性的顱腦損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如，脊髓損傷和顱腦損傷)；癡呆，包括多梗塞性癡呆和老年癡呆；意識障礙；唐氏綜合征；藥物誘導(dǎo)或藥物治療誘導(dǎo)的震顫性麻痹(例如，抗精神病藥誘導(dǎo)的急性靜坐不能、急性肌張力障礙、震顫性麻痹或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征或藥物誘導(dǎo)的姿勢性震顫)；癲癇；脆性x染色體綜合征；gillesdelatourette綜合征；頭部創(chuàng)傷；聽力損傷和喪失；亨廷頓舞蹈癥；lennox綜合征；左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙；智力遲鈍；運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)不能癥和運(yùn)動(dòng)不能(僵硬)綜合征(包括基底神經(jīng)節(jié)鈣化、皮質(zhì)基底核退化、多系統(tǒng)萎縮、震顫性麻痹-als癡呆復(fù)合體、帕金森氏癥、腦炎后震顫麻痹和漸進(jìn)性核上性麻痹)；與肌原纖維僵直或無力相關(guān)的肌肉痙攣和病癥，包括舞蹈病(例如，良性遺傳性的舞蹈病、藥物誘導(dǎo)的舞蹈病、偏側(cè)顫搐、亨廷頓舞蹈癥、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、sydenham舞蹈病和癥狀性舞蹈病)、運(yùn)動(dòng)障礙(包括抽搐，例如，復(fù)雜型抽搐、簡單抽搐和癥狀性抽搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣和局灶性肌陣攣)、震顫(例如，休息性震顫、姿勢性震顫和意向震顫)和肌張力障礙(包括軸性肌張力障礙、張力障礙性指痙攣、偏癱性肌張力障礙、突發(fā)性的肌張力障礙和局灶性肌張力障礙，例如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙和間歇性的言語障礙和斜頸)；神經(jīng)元損傷，包括眼睛的視覺損傷、視網(wǎng)膜病或黃斑變性；大腦中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘癥、低氧癥、缺氧癥、出生時(shí)的窒息和心跳停止之后的神經(jīng)損傷；帕金森氏癥；癲癇發(fā)作；癲癇持續(xù)狀態(tài)；中風(fēng)；耳鳴；小管硬化癥和病毒感染誘導(dǎo)的神經(jīng)變性(例如，愛滋病(aids)和腦病所引起的神經(jīng)變性)。神經(jīng)退行性疾病還包括但不限于：大腦中風(fēng)、血栓栓塞中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘癥、低氧癥、缺氧癥、出生時(shí)的窒息和心跳停止之后的神經(jīng)損傷。治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法還包括：治療或預(yù)防神經(jīng)變性病癥特有的神經(jīng)元功能的喪失。運(yùn)動(dòng)障礙本文中也描述用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法。如本文所用，“運(yùn)動(dòng)障礙”是指與過動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙及肌肉控制相關(guān)異常相關(guān)的多種疾病及病癥。例示性運(yùn)動(dòng)障礙包括(但不限于)帕金森病及帕金森綜合征(具體由運(yùn)動(dòng)徐緩定義)、肌張力障礙、舞蹈癥及亨廷頓氏病、共濟(jì)失調(diào)、震顫(例如特發(fā)性震顫)、肌陣攣及驚嚇、抽搐及tourette綜合征、腿不寧綜合征、僵直人綜合征及步態(tài)障礙。震顫本文所述的方法可用于治療震顫，例如小腦性震顫或意向性震顫、肌張力異常性顫抖、特發(fā)性震顫、直立性震顫、帕金森病震顫、生理性震顫、心因性震顫、或紅核震顫。震顫分別包括遺傳性、退行性和特發(fā)性疾病，如wilson疾病、帕金森病和特發(fā)性震顫；代謝疾病(例如，甲狀腺-甲狀旁腺-肝疾病和低血糖)；周圍神經(jīng)病(與charcot-marie-tooth、roussy-levy、糖尿病、復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征相關(guān))；毒素(煙堿、汞、鉛、co、錳、砷、甲苯)；藥物誘導(dǎo)的(麻醉劑、三環(huán)類、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴(kuò)張劑、茶堿、咖啡因、甾體、丙戊酸鹽、胺碘酮、甲狀腺激素、長春新堿)；和心因性疾病。臨床震顫可分類為生理震顫、增強(qiáng)的生理震顫、特發(fā)性震顫綜合征(包括經(jīng)典特發(fā)性震顫、原發(fā)性直立性震顫、和任務(wù)和位置特異性震顫)、肌張力異常性顫抖、帕金森病震顫、小腦性震顫、holmes震顫(即、紅核震顫)、軟腭震顫、神經(jīng)病性震顫、毒素或藥物誘導(dǎo)的震顫和心因性震顫。震顫是不自主的(有時(shí)是節(jié)奏性的)肌肉收縮和放松，其可以涉及一個(gè)或多個(gè)身體部位(例如，手、手臂、眼、臉、頭、聲帶、軀干、腿)的振動(dòng)或顫搐。小腦性震顫或意向性震顫是在有目的的運(yùn)動(dòng)之后發(fā)生的肢體的緩慢，廣泛的震顫。小腦性震顫是由例如腫瘤、中風(fēng)、疾病(例如，多發(fā)性硬化、遺傳性變性性病癥)引起的小腦中的損傷或?qū)π∧X的損傷引起的。肌張力異常性顫抖發(fā)生在受張力失常(一種運(yùn)動(dòng)障礙，其中持續(xù)的無意識肌肉收縮導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)和重復(fù)運(yùn)動(dòng)和/或疼痛和異常的姿勢或位置的)影響的個(gè)體中。肌張力異常性顫抖可能影響身體內(nèi)的任何肌肉。肌張力異常性顫抖不規(guī)則地發(fā)生，并且經(jīng)?？梢酝ㄟ^完全休息來緩解。特發(fā)性震顫或良性特發(fā)性震顫是最常見的震顫類型。特發(fā)性震顫可以是輕度的，并且一些是非進(jìn)展性的，并且可以是緩慢進(jìn)展的，從身體的一側(cè)開始，但在3年內(nèi)影響兩側(cè)。手最常受影響，但頭部，聲音，舌，腿和軀干也可能累及。震顫頻率可能隨著人的年齡下降，但嚴(yán)重程度可能會(huì)增加。加重的情緒，壓力，發(fā)燒，身體疲憊或低血糖可引發(fā)震顫和/或增加其嚴(yán)重性。癥狀通常隨時(shí)間進(jìn)展且在發(fā)生后可為明顯和持續(xù)的。直立性顫抖(orthostatictremor)的特征在于快速(例如，大于12hz)節(jié)律性肌肉收縮，其在站立后立即在腿和軀干中發(fā)生。在大腿和腿部感覺到痙攣，并且當(dāng)被要求站在一個(gè)地點(diǎn)時(shí)，患者可能無法控制地?fù)u晃。直立性顫抖可發(fā)生在患有特發(fā)性震顫的患者中。帕金森病震顫(parkinsoniantremor)是由對大腦內(nèi)控制運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)的損傷引起的。帕金森病震顫通常是帕金森病的前兆，并且通常被視為手的“滾丸”動(dòng)作，也可能影響下巴，唇，腿和軀干。帕金森病震顫的發(fā)作通常在60歲后開始。運(yùn)動(dòng)在一個(gè)肢體或身體的一側(cè)開始，并且可以進(jìn)展到包括另一側(cè)。生理性震顫可發(fā)生在正常個(gè)體中并且沒有臨床意義。它可以在所有自愿的肌肉群中看到。生理性震顫可由某些藥物，酒精戒斷或包括活動(dòng)過度的甲狀腺和低血糖的醫(yī)學(xué)狀況引起。震顫通常具有約10hz的頻率。心理性震顫或歇斯底里震顫可發(fā)生在休息或姿勢或動(dòng)力運(yùn)動(dòng)期間?；加行睦硇哉痤澋幕颊呖赡芫哂修D(zhuǎn)變障礙或另一種精神疾病。紅核性震顫(rubraltremor)的特征在于粗略的慢震顫，其可以在靜息，姿勢和在意圖的情況下存在。震顫與影響中腦中的紅核的狀況，經(jīng)典的不尋常中風(fēng)相關(guān)。帕金森病影響腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞。癥狀包括肌肉僵直、震顫、言語和步態(tài)的變化。帕金森綜合征的特征是震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和姿勢不穩(wěn)定。帕金森綜合征與帕金森病有一些共同癥狀，但是為癥狀復(fù)合體，而不是進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。肌張力障礙是一種運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于持續(xù)或間歇性肌肉收縮，引起異常，經(jīng)常為重復(fù)的運(yùn)動(dòng)或姿勢。肌張力障礙運(yùn)動(dòng)可以被圖案化、扭曲，并且可能是震顫的。肌張力障礙通常由自發(fā)性動(dòng)作引起或惡化，并與溢出肌肉活動(dòng)相關(guān)。舞蹈病是一種神經(jīng)障礙，其特征是通常影響肩膀、臀部和臉部的急性不自主運(yùn)動(dòng)。亨廷頓舞蹈病是導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞消退的遺傳疾病。癥狀包括不受控制的動(dòng)作、笨拙和平衡問題。亨廷頓氏病可以阻礙走路、談話和吞咽。共濟(jì)失調(diào)是指失去對身體運(yùn)動(dòng)的完全控制，并可能影響手指、手、手臂、腿部、身體、言語和眼睛運(yùn)動(dòng)。肌陣攣和startle是對突發(fā)和意想不到的刺激的反應(yīng)，可以是聲學(xué)、觸覺、視覺或前庭。抽搐是一種非自主的運(yùn)動(dòng)，通常會(huì)突然發(fā)作，簡短、重復(fù)、但無節(jié)奏，通常模仿正常行為，通常發(fā)生在正?；顒?dòng)的背景之外。抽搐可以分為運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性，運(yùn)動(dòng)性抽搐與運(yùn)動(dòng)相關(guān)，而發(fā)聲性抽搐與聲音相關(guān)。抽搐可以被描述為簡單或復(fù)雜的。例如，簡單的運(yùn)動(dòng)性抽搐僅涉及限于特定身體部位的幾個(gè)肌肉。tourette綜合征是一種遺傳性神經(jīng)精神障礙，發(fā)病于兒童期，其特征是多發(fā)運(yùn)動(dòng)抽搐和至少一種發(fā)聲性抽搐。不寧腿綜合征是一種神經(jīng)性感覺運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于靜止時(shí)移動(dòng)腿部的壓倒性沖動(dòng)。僵人綜合征是一種進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，其特征是無意識的疼痛痙攣和肌肉的僵硬，通常涉及下背部和腿部。僵硬的步態(tài)與夸張的腰椎前凸過度通常是結(jié)果。通常觀察到具有椎旁軸向肌肉持續(xù)運(yùn)動(dòng)單位活動(dòng)的emg記錄的特征性異常。變體包括“僵硬肢體綜合征”，產(chǎn)生通常影響遠(yuǎn)端腿部和腳部的局部僵硬。步態(tài)障礙是指由神經(jīng)肌肉、關(guān)節(jié)炎或其他身體變化引起的步行方式或風(fēng)格的異常。步態(tài)根據(jù)負(fù)責(zé)異常運(yùn)動(dòng)的系統(tǒng)進(jìn)行分類，包括偏癱步態(tài)，雙足步態(tài)，神經(jīng)性步態(tài)，肌病步態(tài)，帕金森步態(tài)，舞蹈病樣步態(tài)，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和感覺步態(tài)。心境障礙本文還提供了治療心境障礙的方法，受損心境障礙例如臨床抑郁、分娩后或產(chǎn)后抑郁、圍產(chǎn)期抑郁癥、非典型抑郁、憂郁型抑郁、精神病性嚴(yán)重抑郁癥、緊張型抑郁、季節(jié)性情緒失調(diào)癥、心境惡劣、雙重抑郁、抑郁性人格障礙、復(fù)發(fā)性短暫抑郁、輕度抑郁障礙、雙相性精神障礙或躁狂抑郁性障礙、因慢性醫(yī)學(xué)病狀引起的抑郁、耐治療性抑郁、難治性抑郁、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為。臨床抑郁癥也稱為重性抑郁癥，重性抑郁障礙(mdd)，重度抑郁癥，單相抑郁癥，單相障礙和復(fù)發(fā)性抑郁癥，并且是指以普遍持續(xù)的低情緒為特征的精神障礙，伴有低自尊心和在正常的愉快的活動(dòng)中的興趣或快樂的喪失。有些臨床抑郁癥患者睡眠困難，體重減輕，一般感到焦慮和煩躁。臨床抑郁癥影響個(gè)人的感覺，思考和行為，并可能導(dǎo)致各種情緒和身體問題。患有臨床抑郁癥的個(gè)體可能難以進(jìn)行日?；顒?dòng)，并使個(gè)體感覺如同生命不值得活一樣。分娩后抑郁(pnd)也稱為產(chǎn)后抑郁癥(ppd)，并且是指一種在分娩后影響女性的臨床抑郁癥。癥狀可以包括悲傷，疲勞，睡眠和飲食習(xí)慣的改變，性欲減退，哭泣發(fā)作，焦慮和易怒。在一些實(shí)施方案中，pnd是治療抗性抑郁癥(例如，如本文所述的治療抗性抑郁癥)。在一些實(shí)施方案中，pnd是難治性抑郁癥(例如，如本文所述的難治性抑郁癥)。在一些實(shí)施方案中，患有pnd的受試者在懷孕期也經(jīng)歷抑郁癥，或抑郁癥的癥狀。這種抑郁癥在本文稱為)圍產(chǎn)期抑郁癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)歷圍產(chǎn)期抑郁癥的受試者經(jīng)歷pnd的風(fēng)險(xiǎn)增加。非典型抑郁(ad)的特征在于情緒反應(yīng)性(例如，矛盾的興趣缺失(paradoxicalanhedonia))和積極性，顯著的體重增加或食欲增加?；加衋d的患者還可能具有過度的睡眠或嗜睡(睡眠過度)，肢體重度的感覺和作為對感知的人際間排斥的超敏性的結(jié)果的顯著的社會(huì)障礙。憂郁性抑郁癥(melancholicdepression)的特征在于在大多數(shù)或所有活動(dòng)中喪失快樂(興趣缺失)，對愉悅刺激反應(yīng)失敗，抑郁情緒比悲傷或損失情緒更明顯，過度體重減輕或過度內(nèi)疚。精神性重性抑郁癥(pmd)或精神病性抑郁癥是指重性抑郁發(fā)作，特別是憂郁癥性質(zhì)，其中個(gè)體經(jīng)歷精神病癥狀，例如妄想和幻覺。緊張性抑郁癥是指涉及運(yùn)動(dòng)行為和其它癥狀紊亂的重性抑郁癥。個(gè)體可能變得沉默和木僵，并且是不動(dòng)的或展示無意義或奇怪的運(yùn)動(dòng)。季節(jié)性情感障礙(sad)是指一種季節(jié)性抑郁癥類型，其中個(gè)體在秋季或冬季有抑郁發(fā)作的季節(jié)性模式。心境惡劣是指與單相抑郁相關(guān)的狀況，其中相同的身體和認(rèn)知問題是明顯的。它們不那么嚴(yán)重，往往更持久(例如，至少2年)。雙重抑郁(doubledepression)指持續(xù)至少2年的相當(dāng)抑郁的情緒(惡劣心境)，并且由重度抑郁癥的時(shí)期分隔。抑郁性人格障礙(dpd)是指具有抑郁特征的人格障礙。復(fù)發(fā)性短暫性抑郁(rbd)是指個(gè)體具有約每月一次的抑郁發(fā)作的狀況，每次發(fā)作持續(xù)2周或更少，通常小于2-3天。輕度抑郁癥或輕微抑郁是指其中存在至少2種癥狀2周的抑郁癥。雙相障礙或雙相性精神障礙(manicdepressivedisorder)引起極度情緒波動(dòng)，包括情緒高(躁狂或輕躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期間，個(gè)體可能感覺或行為異常愉快，精力充沛或易怒。他們經(jīng)常做出很少考慮的決定，很少考慮到結(jié)果。睡眠的需要通常減少。在抑郁癥期間，可能會(huì)哭泣，與他人很少眼睛接觸，以及對生活的負(fù)面觀點(diǎn)。20年來，患有該疾病的人中自殺的風(fēng)險(xiǎn)較高，達(dá)6％以上，而自身傷害發(fā)生在30-40％中。其它精神健康問題如焦慮癥和物質(zhì)使用障礙通常與雙相型障礙有關(guān)。由慢性醫(yī)學(xué)狀況引起的抑郁癥是指由慢性醫(yī)學(xué)狀況如癌癥或慢性疼痛，化療，慢性壓力引起的抑郁癥。治療抗性抑郁癥是指已經(jīng)對個(gè)體治療抑郁癥但是癥狀沒有改善的狀況。例如，抗抑郁藥或心理咨詢(心理治療)不能緩解患有治療抗性抑郁癥的個(gè)體的抑郁癥狀。在一些情況下，具有治療抗性抑郁癥的個(gè)體的癥狀改善，但復(fù)發(fā)。難治性抑郁癥發(fā)生在對標(biāo)準(zhǔn)藥理治療包括三環(huán)抗抑郁藥，maoi，ssri，以及雙重和三重?cái)z取抑制劑和/或抗焦慮藥，以及非藥理治療(例如，心理治療，電驚厥治療，迷走神經(jīng)刺激和/或經(jīng)顱磁刺激)有抗性的患有抑郁癥的患者中。自殺性，自殺意念，自殺行為是指個(gè)人自殺的傾向。自殺意念涉及對自殺的想法或不尋常的關(guān)注。自殺意念的范圍極大變化，從例如短暫的想法到廣泛的想法，詳細(xì)的計(jì)劃，角色扮演，不完全的嘗試。癥狀包括談?wù)撟詺ⅲ@得自殺的手段，退出社交聯(lián)系，關(guān)注死亡，感覺陷入困境或無望的情況，增加使用酒精或毒品，做風(fēng)險(xiǎn)或自我毀滅的事情，告別別人就像他們不會(huì)再見面一樣。抑郁的癥狀包括持續(xù)的焦慮或悲傷的感覺、無助的感覺、無望、悲觀主義、無價(jià)值、低能量、不安、睡眠困難、失眠、易怒、疲勞、運(yùn)動(dòng)挑戰(zhàn),對興趣活動(dòng)或愛好的興趣喪失、喪失集中力、喪失活力、自尊心差、缺乏積極的想法或計(jì)劃、過度睡眠、進(jìn)食過量、食欲下降、失眠、自我傷害、自殺想法和自殺企圖。癥狀的存在、嚴(yán)重性、頻率和持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)具體情況而變化。抑郁癥的癥狀和其緩解可由內(nèi)科醫(yī)生或心理學(xué)家(例如，通過精神狀態(tài)檢查)確定。焦慮障礙本文提供了治療焦慮障礙的方法。焦慮癥是一總稱，包括若干不同形式的異常和病態(tài)恐懼以及焦慮?，F(xiàn)行的精神病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠辨別多種焦慮癥。廣泛性焦慮癥是常見的慢性病癥，其特征為：焦慮狀態(tài)持久，不能集中于任何一個(gè)目標(biāo)或情況?；加袕V泛性焦慮癥的患者感受到非特定性的持久性恐懼和煩惱，并且變得過度地關(guān)心日常事物。廣泛性焦慮癥是最常見的焦慮癥，影響年長的成人。在恐慌病癥中，遭受強(qiáng)烈恐怖和顧慮的暫時(shí)性發(fā)病的人，通常顯現(xiàn)發(fā)抖、晃動(dòng)、意識模糊、眩暈、惡心、呼吸困難。apa將這些恐慌發(fā)作定義為突然出現(xiàn)的恐懼或不適，在十分鐘以內(nèi)達(dá)到最高峰，可以持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，并且可以通過緊張、恐懼或甚至鍛煉而引發(fā)；不過，具體病因并不總是很明顯。除了復(fù)發(fā)性的意外恐慌發(fā)作之外，恐慌病癥的診斷還要求所述發(fā)病具有長期結(jié)果：對發(fā)病的可能性煩惱、對將來的發(fā)病持久恐懼或與發(fā)病相關(guān)的行為出現(xiàn)顯著變化。相應(yīng)地，遭受恐慌病癥的人感受到的癥狀甚至超出特定恐慌急性發(fā)作的范圍。通常，恐慌患者注意到心跳的正常變化，使得他們認(rèn)為他們的心臟有毛病，或他們即將出現(xiàn)另一次恐慌發(fā)作。在一些情況下，在恐慌發(fā)作期間，人體機(jī)能的意識增高(警覺過度)，其中，任何可察覺的生理變化被認(rèn)為是可能危及生命的疾病(即，極端臆想癥)。強(qiáng)迫性的強(qiáng)制性障礙是焦慮癥的一種類型，主要以重復(fù)性的強(qiáng)迫觀念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和強(qiáng)迫癥(迫切進(jìn)行具體行動(dòng)或習(xí)慣)為特征。可以在某種程度上把ocd思維模式比作迷信，它涉及一種相信事實(shí)上不存在的因果關(guān)系。通常，過程完全不合邏輯；例如，可能采用特定行走模式的強(qiáng)迫癥，以減輕威脅傷害的強(qiáng)迫觀念。在很多情況下，強(qiáng)迫癥完全莫名其妙，簡單地強(qiáng)迫完成神經(jīng)所引發(fā)的習(xí)慣。在少數(shù)情況下，ocd患者可能只有強(qiáng)迫觀念感受，沒有明顯的強(qiáng)迫癥；更少數(shù)的患者只有感受到強(qiáng)迫癥。焦慮癥的單一最大類型是恐懼癥，它包括具體刺激或情況所引發(fā)的恐懼和焦慮的所有病例。患者從遇到他們恐懼的目標(biāo)開始，典型地預(yù)測恐怖結(jié)果，所述目標(biāo)可以是從動(dòng)物到位置到體液的任何東西。創(chuàng)傷后精神緊張性障礙或ptsd是起因于外傷性經(jīng)歷的焦慮癥。外傷后的應(yīng)激可以起因于極端情況，例如，格斗、強(qiáng)奸、挾為人質(zhì)或甚至嚴(yán)重事故。它還可以起因于長期接觸嚴(yán)重的緊張性刺激，例如，能夠忍受單一作戰(zhàn)但不能應(yīng)付連續(xù)作戰(zhàn)的士兵。共同癥狀包括幻覺重現(xiàn)、逃避行為和壓抑。神經(jīng)活性類固醇神經(jīng)活性類固醇(或神經(jīng)類固醇)是通過與神經(jīng)遞質(zhì)門控離子通道相互作用而迅速改變神經(jīng)元興奮性的天然、合成或半合成類固醇。神經(jīng)活性類固醇的作用是結(jié)合到膜結(jié)合的受體如用于抑制和(或)興奮神經(jīng)遞質(zhì)的那些，包括gabaa、nmda和σ受體。類固醇可根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理活性分類為功能組并包括雌激素、孕激素和雄激素。特別感興趣的是孕激素(本申請中稱為“黃體激素(progestin)”或“孕激素(progestogen)”)和它們的衍生物和生物活性代謝產(chǎn)物。這個(gè)大家族成員包括公開在remington'spharmaceuticalsciences、gennaro等人、mackpublishingco.(第18版，1990)、990-993中的類固醇激素。就像所有其他類型的類固醇一樣，立體異構(gòu)對于性激素而言是很重要的?？梢允褂帽旧暾堉兴玫母鞣N孕激素(即孕酮)和它們的衍生物(包括合成和天然產(chǎn)物)，以及孕激素代謝產(chǎn)物如孕酮。本申請中所使用的術(shù)語“孕酮”表示孕激素家族的成員并包括21碳類固醇激素。孕酮也稱d4-孕烯-3,20-二酮；δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本申請中所使用的“合成孕激素”是結(jié)構(gòu)與孕酮結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子，其是通過合成方式獲得，并且保留了孕酮的生物活性。代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮環(huán)的17-位處進(jìn)行取代來引入羥基、乙酰基、羥基乙?；⒅咀寤?、硝基或雜環(huán)基，改性以產(chǎn)生17α-oh酯(即己酸17α-羥基孕酮)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基來改性(即乙酸甲羥基孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸氯地孕酮)，并且其保持了孕酮的生物活性。所述孕激素衍生物包括5-脫氫孕酮，6-脫氫-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)(地屈孕酮(dydrogesterone))，別孕烯醇酮(allopregnanolone)(別孕烷-3α或3β-醇-20-酮)，雙醋炔諾醇(ethynodioldiacetate)，己酸羥孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)(孕-4-烯-3,20-二酮，17-(1-氧代己基)氧基)；左炔諾孕酮(levonorgestrel)，炔諾酮(norethindrone)，乙酸炔諾酮(norethindroneacetate)(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-,(17α)-)；異炔諾酮，甲基炔諾酮，孕烯醇酮(pregnenolone)，加奈索酮(也稱為ccd-1042或inn)，和乙酸甲地孕酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為加奈索酮。有用的孕激素還可以包括別孕酮-3α或3β,20α或20β-二醇(參見merckindex258-261)；別孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮；別孕烷-3β,17α-二醇-20-酮；3,20-別孕烷二酮，別孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇；別孕烷-3β,17α,20β,21-四醇；別孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮，別孕烷-3β,17α或20β-三醇；別孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮；別孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮；別孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮；別孕烷-3α或3β-醇-20-酮；孕烷二醇；3,20-孕烷二酮；孕烷-3α-醇-20-酮；4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮；4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物還包括與無毒有機(jī)酸如乙酸、苯甲酸、馬來酸、蘋果酸、己酸和檸檬酸形成的酯，以及無機(jī)鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。其他合適的孕激素包括阿法沙龍(也稱為inn，alfaxolone，和阿法沙龍)、阿法多龍(也稱為阿法多龍)、羥孕二酮(hydroxydione)和米那索龍(minaxolone)。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為阿法沙龍。其它合適的神經(jīng)活性類固醇公開于wipo公開號wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330，對于其中描述的神經(jīng)活性類固醇，將它們通過引用在此引入。在具體的實(shí)施方案中，類固醇是一系列鎮(zhèn)靜催眠的3α-羥基環(huán)a-還原的孕烷類固醇中的一種或多種，其包括孕酮和去氧皮質(zhì)酮的主要代謝產(chǎn)物，分別為3α-羥基-5α-孕烷-20-酮(別孕烯醇酮)和3α,21-二羥基-5α-孕烷-20-酮(別四氫doc(allotetrahydrodoc))。這些3α-羥基類固醇不會(huì)與經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)類固醇受體相互作用，而是會(huì)以立體選擇性并以高親和性結(jié)合到腦中的主要抑制神經(jīng)遞質(zhì)，即γ-氨基-丁酸(gaba)的受體上。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇為孕酮，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍或其它孕酮類似物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮或其衍生物。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。示例性衍生物包括，但不限于，(20r)-17β-(1-羥基-2,3-丁間二烯基)-5α-雄烷-3α-醇(hbao)。其它衍生物描述于wo2012/127176。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為加奈索酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為阿法沙龍。如本文所述，本文所述的神經(jīng)活性類固醇，例如，“別孕烯醇酮”、“加奈索酮”和“阿法沙龍,”也包括藥學(xué)上可接受、藥理學(xué)上活性的衍生物，包括單獨(dú)的對映異構(gòu)體(右旋和左旋對映異構(gòu)體)以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，對映體混合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，和活性代謝產(chǎn)物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，除非另有說明。應(yīng)當(dāng)理解，在某些情況下，可能需要根據(jù)所述神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍的外消旋混合物的相對活性來調(diào)整對映異構(gòu)體、衍生物和代謝產(chǎn)物的劑量。神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)的親脂性會(huì)使得其在配制用于體內(nèi)給藥時(shí)與眾不同。如上所述，神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)可以用基質(zhì)如環(huán)糊精來配制，從而改進(jìn)溶解度?？商娲鼗蚋郊拥兀梢詫⑸窠?jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍)進(jìn)行改性以求提高溶解度。例如，可以將極性基團(tuán)引入在位置16α，目的是增加神經(jīng)活性類固醇的水溶性、腦可進(jìn)入性和效力，如在kasal等人、j.med.chem.、52(7)、2119-215(2009)中所述的。神經(jīng)活性類固醇的增溶許多神經(jīng)活性類固醇具有有限的水溶解度。為了確保制劑能夠遞送治療有效的劑量，可以使用各種方法來提高神經(jīng)活性類固醇的溶解度和生物相容性。例如參見“water-insolubledrugformulation”、第2版、編者為rongliu(crcpress、bocaraton、fl、2008)。使用下述的技術(shù)，可以制備一種或多種神經(jīng)活性類固醇的增溶的制劑。包合絡(luò)合物神經(jīng)活性類固醇溶解度可以通過包合絡(luò)合作用(例如宿主-客體型制劑)來改善。當(dāng)非極性分子(即，客體，如具有低水穩(wěn)定性的藥物)或分子的一部分嵌入到另一分子或分子的基團(tuán)的非極性空腔(即，宿主)中的時(shí)候，則形成包合絡(luò)合物。如果一個(gè)或多個(gè)宿主分子顯示出好的水溶解度，則宿主-客體復(fù)合物的溶解度大于單獨(dú)客體的溶解度。含有或包含一種或多種神經(jīng)活性類固醇的包合絡(luò)合物可以使用任何合適的一個(gè)或多個(gè)宿主分子來形成。例如，神經(jīng)活性類固醇的水溶解度可以通過環(huán)糊精的包合絡(luò)合作用來增加。類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物在本領(lǐng)域中是已知的。例如參見backensfeld等人的美國專利7,569,557和zoppetti等人的美國專利申請公開us2006/0058262。葡聚糖是細(xì)菌和酵母產(chǎn)生的可溶解多糖。它們的特征在于占優(yōu)勢(>95％)的α(1-6)主鏈鍵和通常在支化點(diǎn)1、2的不同比例的α(1-2)、α(1-3)和α(1-4)鍵。糊精是部分水解的葡萄糖均聚物，其完全由α(1-4)主鏈鍵接組成。環(huán)糊精是含有或包含六(α-環(huán)糊精)、七(β-環(huán)糊精)、八(γ-環(huán)糊精)或更多α-(1,4)-鍵接的葡萄糖殘基的環(huán)狀低聚糖。環(huán)糊精的羥基基團(tuán)取向于環(huán)的外部同時(shí)糖苷氧和兩環(huán)的非可交換氫原子朝向于腔室的內(nèi)部。結(jié)果，環(huán)糊精擁有與賦予水溶解度的親水外部結(jié)合的疏水內(nèi)部腔室。在與疏水藥物例如神經(jīng)活性類固醇組合時(shí)，該神經(jīng)活性類固醇(即，客體)插入到環(huán)糊精(即，宿主)的疏水內(nèi)部。作為環(huán)糊精環(huán)的疏水外部的結(jié)果，宿主-客體型復(fù)合物保持了水溶解度。神經(jīng)活性類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物，當(dāng)溶解度允許時(shí)，能夠結(jié)合到下述的腸胃外和非腸胃外制劑中的任何一種。如果需要，固體神經(jīng)活性類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物的水溶解度可以通過凍干分離作為固體的神經(jīng)活性類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物和/或通過微?；腆w神經(jīng)活性類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物來進(jìn)一步增強(qiáng)。該環(huán)狀的取向提供了在外部為親水性和在內(nèi)部為親脂性的截錐結(jié)構(gòu)。當(dāng)在該腔室內(nèi)部部分地或完全地含有客體分子時(shí)，則形成了環(huán)糊精復(fù)合體。母體α-、β-和γ-環(huán)糊精(特別是β)具有有限的水溶解度并且當(dāng)腸胃外給藥時(shí)顯示出毒性。因此，母體環(huán)糊精結(jié)構(gòu)可以進(jìn)行化學(xué)改性來產(chǎn)生腸胃外安全的cd衍生物。該改性典型地在2、3或者6位羥基中的一個(gè)或多個(gè)處進(jìn)行。神經(jīng)活性類固醇-環(huán)糊精復(fù)合物優(yōu)選是由選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和其衍生物的環(huán)糊精形成的。環(huán)糊精可以進(jìn)行化學(xué)改性以使得大環(huán)的伯或仲羥基基團(tuán)或兩者的一些或全部能夠用側(cè)基進(jìn)行官能化。合適的側(cè)基包括但不限于，亞磺酰基、磺?；⒘姿狨セ?、?；蚦l-c12烷基基團(tuán)(任選取代有一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4)羥基、羧基、羰基、?；?、氧基、氧代)，或它們的組合。改性這些醇?xì)埢姆椒ㄔ诒绢I(lǐng)域中是已知的，并且許多環(huán)糊精衍生物為可商購的，包括磺基丁基醚β-環(huán)糊精，其可按商標(biāo)獲自ligandpharmaceuticals(lajolla、ca)。合適的用于神經(jīng)活性類固醇例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍制劑的環(huán)糊精的例子，可以包括公開在美國專利5,874,418；6,046,177；和7,635,733中的環(huán)糊精，它們通過引用來引入在本申請中。用于神經(jīng)活性類固醇制劑的合適的環(huán)糊精的其他例子非窮舉性地包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基α-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精、甲基γ-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、丁基α-環(huán)糊精、丁基β-環(huán)糊精、丁基γ-環(huán)糊精、戊基γ-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、羥乙基γ-環(huán)糊精、2-羥丙基α-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基γ-環(huán)糊精、2-羥丁基β-環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、丙?；?環(huán)糊精、丁?；?環(huán)糊精、丁二?；?環(huán)糊精、丁二?；?環(huán)糊精、丁二?；?環(huán)糊精、苯甲?；?環(huán)糊精、棕櫚基β-環(huán)糊精、甲苯磺?；?環(huán)糊精、乙?；谆?環(huán)糊精、乙?；』?環(huán)糊精、葡糖基α-環(huán)糊精、葡糖基β-環(huán)糊精、葡糖基γ-環(huán)糊精、麥芽糖基α-環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精、麥芽糖基γ-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精羧甲基醚、β-環(huán)糊精羧甲基醚、γ-環(huán)糊精羧甲基醚、羧甲基乙基β-環(huán)糊精、磷酸酯α-環(huán)糊精、磷酸酯β-環(huán)糊精、磷酸酯γ-環(huán)糊精、3-三甲基銨-2-羥丙基β-環(huán)糊精、磺基丁基醚β-環(huán)糊精、羧甲基α-環(huán)糊精、羧甲基β-環(huán)糊精、羧甲基γ-環(huán)糊精，以及它們的組合。優(yōu)選的環(huán)糊精包括但不限于，烷基環(huán)糊精，羥基烷基環(huán)糊精例如羥基丙基β-環(huán)糊精，羧基烷基環(huán)糊精，和磺基烷基醚環(huán)糊精例如磺基丁基醚β-環(huán)糊精。在具體的實(shí)施方案中，環(huán)糊精是α、β或者γ環(huán)糊精，其在表面上具有許多電荷(如負(fù)性或正性)。在更具體的實(shí)施方案中，環(huán)糊精是含有或包含多個(gè)在生理ph是負(fù)電荷的官能團(tuán)的β-環(huán)糊精。這樣的官能團(tuán)的例子包括，但不限于，在生理ph是負(fù)電荷的羧酸(羧酸根)基、磺酸根(rso3-)、膦酸根、次膦酸根和氨基酸。這些帶電荷的官能團(tuán)可以直接地鍵接到環(huán)糊精上或可以通過間隔如亞烷基鏈來鍵合。在亞烷基鏈上的碳原子數(shù)量可以變化，但一般在約1到10碳，優(yōu)選1-6碳，更優(yōu)選1-4碳。高度硫酸化的環(huán)糊精在美國專利6,316,613中有描述。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)糊精是用多個(gè)磺基丁基醚基團(tuán)官能化的β-環(huán)糊精。這樣的環(huán)糊精是按商品名來銷售的。是一種聚陰離子β-環(huán)糊精衍生物，其具有被丁基醚間隔基團(tuán)或者磺基丁基醚(sbe)從親脂性腔室所隔離的磺酸鈉鹽。不是單一的化學(xué)物質(zhì)，而是由多個(gè)具有變化的取代度和位置/區(qū)域異構(gòu)體的聚合物的結(jié)構(gòu)組成，其通過已授予專利的一種制造方法(不懈地實(shí)踐和改進(jìn)以控制雜質(zhì))來指示和控制成均勻的結(jié)構(gòu)。每環(huán)糊精分子含有六到七個(gè)磺基丁基醚基團(tuán)。因?yàn)榛撬峄鶊F(tuán)的非常低的pka，所以在生理相容ph值攜帶多個(gè)負(fù)電荷。四碳丁基鏈以及端基負(fù)電荷的排斥使得環(huán)糊精腔室“延伸”。這經(jīng)常導(dǎo)致與藥物候選物的結(jié)合更強(qiáng)于使用其他改性的環(huán)糊精所能達(dá)到的。它也提供了環(huán)糊精和正電荷藥物分子之間的離子電荷相互作用的潛力。另外，這些衍生物給藥分子卓越的溶解度和腸胃外安全。相比于β-環(huán)糊精，提供更高的相互作用特征和優(yōu)異的水溶解度(超過100克/100ml，50倍的改善)。在其他實(shí)施方案中，環(huán)糊精具有在生理ph是負(fù)電荷的多個(gè)官能團(tuán)。合適的正電荷基團(tuán)包括，但不限于，季銨基團(tuán)。示例環(huán)糊精包括，但不限于，單-6(a)-丁基銨-6(a)-脫氧-β-環(huán)糊精甲苯磺酸鹽(buam-β-cd)和胺-和胍-衍生化的β-環(huán)糊精(βcd)。優(yōu)選，環(huán)糊精的存在量為大約整體制劑的0.1％至約40％w/w，優(yōu)選約5％至約40％w/w，更優(yōu)選約10％至約40％w/w，最優(yōu)選約10％至約35％w/w。在某些實(shí)施方案中，環(huán)糊精的濃度為約15％至約35％w/w，優(yōu)選約20％至約35％w/w，更優(yōu)選約30％至約35％w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑含有約1至約2、優(yōu)選約1.5mg神經(jīng)活性類固醇(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)，基于每ml的環(huán)糊精如計(jì)。藥物組合物在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物(也稱為“活性成分”)和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含有效量的活性成分。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的活性成分。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含預(yù)防有效量的活性成分。本文提供的藥物組合物可通過多種途徑施用，包括(但不限于)經(jīng)口(腸道)施用、腸胃外(通過注射)施用、直腸施用、透皮施用、皮內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、皮下(sc)施用、靜脈內(nèi)(iv)施用、肌肉內(nèi)(im)施用和鼻內(nèi)施用。一般說來，本文提供的化合物以有效量施用。實(shí)際施用的化合物的量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來確定，所述相關(guān)情況包括待治療的病狀，所選施用途徑，所施用的實(shí)際化合物，個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等。當(dāng)用于預(yù)防cns病癥發(fā)作時(shí)，本文提供的化合物通常將在醫(yī)師的建議和監(jiān)督下，以上述劑量水平施用至處于患上所述病狀的風(fēng)險(xiǎn)下的受試者。處于患上特定病狀的風(fēng)險(xiǎn)下的受試者通常包括具有所述病狀的家族史的那些，或已經(jīng)通過基因測試或篩查鑒定為特別易于患上所述病狀的那些。本文提供的藥物組合物也可以長期地施用(“長期施用”)。長期施用是指化合物或其藥物組合物經(jīng)一段延長時(shí)期、例如經(jīng)3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、5年等施用，或者可無限期持續(xù)，例如，持續(xù)受試者的余生。在某些實(shí)施方案中，長期施用旨在提供化合物在血液中的恒定水平，例如，在一段延長時(shí)期內(nèi)在治療窗內(nèi)。本發(fā)明的藥物組合物此外可使用多種給藥方法遞送。例如，在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的濃度至有效水平。推注劑量的放置取決于所需活性成分在整個(gè)身體內(nèi)的全身水平，例如，肌肉內(nèi)或皮下推注劑量允許活性成分的緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如，通過iv滴注)的推注允許更快速遞送，其迅速提高活性成分在血液中的濃度至有效水平。在其他實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以連續(xù)輸注形式(例如，通過iv滴注)施用，以提供活性成分在受試者體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)濃度的維持。此外，在其他實(shí)施方案中，所述藥物組合物可首先以推注劑量施用，接著連續(xù)輸注。用于經(jīng)口施用的組合物可采用散裝液體溶液或懸浮液、或散裝粉末形式。然而，更常見的是，所述組合物以單位劑型呈現(xiàn)以促進(jìn)精確給藥。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為用于人類受試者和其他哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理離散單元，每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充、預(yù)測量安瓿或針筒或者在固體組合物的情況下的丸劑、片劑、膠囊等。在這些組合物中，所述化合物通常是次要組分(約0.1至約50重量％或優(yōu)選地約1至約40重量％)，其余是各種媒介物或賦形劑和有助于形成所需劑型的加工助劑。在經(jīng)口給藥下，每天一個(gè)至五個(gè)并且特別是兩個(gè)至四個(gè)和通常三個(gè)口服劑量是代表性方案。使用這些給藥模式，每個(gè)劑量提供約0.01至約20mg/kg的本文提供的化合物，其中優(yōu)選的劑量各自提供約0.1至約10mg/kg并且特別是約1至約5mg/kg。透皮劑量通常被選擇以提供相比于使用注射劑量所達(dá)到的類似或更低的血液水平，通常用量范圍為約0.01至約20重量％，優(yōu)選地約0.1至約20重量％，優(yōu)選地約0.1至約10重量％，并且更優(yōu)選地約0.5至約15重量％。注射劑量水平范圍為約0.1mg/kg/小時(shí)到至少20mg/kg/小時(shí)，都是約1至約120小時(shí)并且特別是24至96小時(shí)。還可施用約0.1mg/kg至約10mg/kg或更多的預(yù)加載推注以達(dá)到足夠的穩(wěn)態(tài)水平。對于40至80kg人類患者，最大總劑量預(yù)期不超過約5克/天。適于經(jīng)口施用的液體形式可包括具有緩沖劑、懸浮和分散劑、著色劑、調(diào)味劑等的合適的水性或非水性媒介物。固體形式可包括例如任何以下成分或類似性質(zhì)的化合物：粘合劑，例如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、primogel或玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑?？勺⑸浣M合物通常是基于可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水或本領(lǐng)域中已知的其他可注射賦形劑。如前，這些組合物中的活性化合物通常是次要組分，通常是約0.05至10重量％，其余是可注射賦形劑等。透皮組合物通常被配制成含有活性成分的局部軟膏或乳膏。當(dāng)配制成軟膏時(shí)，活性成分通常將與石蠟或水混溶性軟膏基質(zhì)組合?？蛇x地，活性成分可配制成具有例如水包油乳膏基質(zhì)的乳膏。這些透皮制劑是本領(lǐng)域中熟知的并且通常包括另外的成分以增強(qiáng)活性成分或制劑的穩(wěn)定性的皮膚滲透。所有這些已知的透皮制劑和成分都包括在本文提供的范圍內(nèi)。本文提供的化合物還可以通過透皮裝置施用。因此，可使用儲(chǔ)集器或多孔膜類型或者固體基質(zhì)種類的貼片來實(shí)現(xiàn)透皮施用。用于可經(jīng)口施用、可注射或可局部施用的組合物的上述組分僅具代表性。其他材料以及加工技術(shù)等闡述于remington'spharmaceuticalsciences,第17版,1985,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania的第8部分中，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文中。本發(fā)明的化合物還可以持續(xù)釋放形式或從持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)施用。代表性持續(xù)釋放材料的描述可見于remington'spharmaceuticalsciences中。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，例如，適合注射、例如用于靜脈內(nèi)(iv)施用的組合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括適于所需特定劑型(例如，注射)任何和所有的稀釋劑或其他液體媒介物、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、防腐劑、潤滑劑等。在藥物組合物藥劑的配制和/或制造中的總體考慮可見于例如remington'spharmaceuticalsciences,第十六版,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)；和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版(lippincottwilliams&wilkins,2005)中。例如，可根據(jù)已知技術(shù)，使用合適的分散或潤濕劑和懸浮劑，來配制可注射制劑，例如無菌可注射水性懸浮液?？墒褂玫氖纠再x形劑包括(但不限于)水、無菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水、或林格氏溶液。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含環(huán)糊精衍生物。最常見的環(huán)糊精分別是由6、7和8個(gè)α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環(huán)糊精，其任選地在連接糖部分上包含一個(gè)或多個(gè)取代基，其包括(但不限于)被取代或未被取代的甲基化、羥基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是磺基烷基醚β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，也稱為參見例如u.s.5,376,645。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含六丙基-β-環(huán)糊精。在一個(gè)更具體實(shí)施方案中，所述組合物包含六丙基-β-環(huán)糊精(10-50％于水中)?？衫缤ㄟ^經(jīng)由細(xì)菌截留過濾器過濾或通過并入無菌固體組合物(其可在使用前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中)形式的滅菌劑來將可注射組合物滅菌。一般說來，本文提供的化合物以有效量施用。實(shí)際施用的化合物的量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來確定，所述相關(guān)情況包括待治療的病狀，所選施用途徑，所施用的實(shí)際化合物，個(gè)體患者的年齡、體重、反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等。所述組合物以單位劑型呈現(xiàn)以促進(jìn)精確給藥。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為用于人類受試者和其他哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理離散單元，每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充、預(yù)測量安瓿或針筒。在這些組合物中，所述化合物通常是次要組分(約0.1重量％至約50重量％或優(yōu)選地約1重量％至約40重量％)，其余是各種媒介物或載體和有助于形成所需劑型的加工助劑。本文提供的化合物可以唯一活性劑形式施用，或者它們可與其他活性劑組合施用。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物與另一種藥理學(xué)活性劑的組合。組合施用可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何技術(shù)進(jìn)行，所述技術(shù)包括例如單獨(dú)、依序、同時(shí)和交替施用。雖然本文提供的藥物組合物的描述主要是針對適合施用至人類的藥物組合物，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，這些組合物通常適合施用至所有種類的動(dòng)物。適合施用至人類的藥物組合物的修改以使得所述組合物適合施用至各種動(dòng)物得到充分理解，并且具有普通技能的獸醫(yī)藥理學(xué)家可以利用普通實(shí)驗(yàn)來設(shè)計(jì)和/或執(zhí)行這種修改。藥物組合物的配制和/或制造中的總體考慮可見于例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy第21版,lippincottwilliams&wilkins,2005中。用于給藥，例如，腸胃外給藥的制劑可將文中所述的化合物(例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)配制用于腸胃外給藥。優(yōu)選的劑量、劑型或給藥方式是腸胃外如鼻內(nèi)、口頰、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、壁內(nèi)、粘膜、舌下、眼內(nèi)和局部(例如靜脈內(nèi)或肌內(nèi))。在另外的實(shí)施方式中，信息材料可包括將文中所述的化合物給藥于合適的受試者(例如人，如患有文中所述疾病或處于文中所述疾病風(fēng)險(xiǎn)的人)的說明書。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇配制為用于腸胃外給藥。腸胃外制劑可以通過使用在本領(lǐng)域中是已知的技術(shù)來制備為水性組合物。通常，此類組合物可以制備為可注射的制劑，例如，溶液或懸浮液；適合于用來在注射之前在加入重構(gòu)介質(zhì)時(shí)來制備溶液或懸浮液的固體形態(tài)；乳液，如油包水(w/o)乳液，水包油(o/w)乳液和其微乳液，脂質(zhì)體或乳脂體(emulsome)。在一些實(shí)施方案中，將腸胃外制劑制備成可注射制劑，例如用于靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述腸胃外制劑包含化合物(例如文中所述的神經(jīng)活性類固醇，例如，孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮、阿法沙龍)和環(huán)糊精(如β-環(huán)糊精如磺基丁基醚β-環(huán)糊精如)。在一些實(shí)施方案中，所述腸胃外制劑包含孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍和磺基丁基醚β-環(huán)糊精如所述載體可為溶劑或分散介質(zhì)，其包含或包括，例如，水(例如注射用水，usp)、乙醇、一種或多種多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、油如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它們的組合。例如，通過使用包衣如卵磷脂，通過維持所需的粒子尺寸(就分散體而言)和/或通過使用表面活性劑，能夠維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況下，它優(yōu)選包括等滲劑，例如，糖或氯化鈉。作為游離酸或堿的活性化合物或其藥理上可接受的鹽的溶液和分散體可以在水或其他溶劑或分散介質(zhì)中來制備，所述水或其他溶劑或分散介質(zhì)適宜混合有一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其包括但不限于，表面活性劑、分散劑、乳化劑、ph調(diào)節(jié)劑，和其組合。合適的表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性或者非離子表面活性劑。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根離子的那些。陰離子表面活性劑的例子包括長鏈烷基磺酸和烷基芳基磺酸的鈉、鉀、銨鹽如十二烷基苯磺酸鈉；琥珀酸二烷基酯磺酸鈉，如十二烷基苯磺酸鈉；琥珀酸二烷基酯磺酸鈉，例如琥珀酸二-(2-乙基硫氧基)酯磺酸鈉；和烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉。陽離子表面活性劑包括但不限于，季銨化合物例如苯扎氯銨、芐索氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨、聚氧乙烯和椰油胺。非離子表面活性劑的例子包括：乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、丙烯酸脫水山梨糖醇酯、丙烯酸蔗糖酯、peg-150月桂酸酯、peg-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、peg-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰單異丙醇酰胺和聚氧乙烯氫化牛油酰胺。兩性表面活性劑的例子包括n-十二烷基-β-丙氨酸鈉、n-月桂基-β-亞氨基二丙酸鈉、肉豆蔻酰兩性乙酸鹽、月桂基甜菜堿和月桂基磺基甜菜堿。制劑可以含有防腐劑來防止生長微生物。合適的防腐劑包括，但不限于，對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和乙基汞硫代水楊酸鈉。制劑也可以含有抗氧化劑來防止降解活性試劑。制劑通常緩沖到3-8的ph來在重構(gòu)時(shí)用于腸胃外給藥。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑。水溶性聚合物通常用于制劑中來用于腸胃外給藥。合適的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纖維素和聚乙二醇。無菌可注射的溶液的制備可以如下：按照所需的量將活性化合物引入在具有一種或多種的以上列出的賦形劑的合適的溶劑或分散介質(zhì)中，如需要，隨后過濾消毒。通常，分散體通過將各種滅菌活性成分引入無菌媒介物(其含有基本分散介質(zhì)和來自以上所列的那些的所需的其他成分)來制備。對于用于無菌可注射的溶液的制備的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，它們得到了活性成分加上任何在其預(yù)先無菌過濾的溶液中的附加的所需成分的粉末。該粉末可以按這樣的方式來制備，其使粒子是多孔性的，這樣可以增加粒子的溶解。制備多孔粒子的方法在本領(lǐng)域中是公知的。本文所述的腸胃外制劑可被配制為控制釋放，包括即刻釋放、延遲釋放、延長釋放、脈沖式釋放、及其組合。劑量和藥代動(dòng)力學(xué)本文所述的組合物包含治療有效量的神經(jīng)活性類固醇，如孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)，其在適合腸胃外給藥的劑型中提供。本文所述的組合物包含治療有效量的神經(jīng)活性類固醇，如孕烷醇酮、別孕烯醇酮、阿法多龍、加奈索酮或阿法沙龍；和環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精，例如，磺基丁基醚β-環(huán)糊精，例如，)，其在適合口服給藥的劑型中提供。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為氘化別孕烯醇酮。在一些實(shí)施方案中，該神經(jīng)活性類固醇為雌酮。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)活性類固醇選自公開于以下的神經(jīng)活性類固醇：wipo公開號wo2013/188792，wo2013/056181，wo2015/010054，wo2014/169832，wo2014/169836，wo2014/169833，wo2014/169831，wo2015/027227，wo2014/100228，美國專利號5,232,917，us8,575,375和us8,759,330。曲線下面積(auc)是指在曲線(其記錄了在參考神經(jīng)活性類固醇標(biāo)準(zhǔn)品的iv給藥之后的神經(jīng)活性類固醇在給定時(shí)間的血清濃度(nmol/l))下的面積。對于“參考神經(jīng)活性類固醇”是指用作確定神經(jīng)活性類固醇的總每小時(shí)劑量(其將要給藥于患有震顫(例如，特發(fā)性震顫)、抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁癥)、或焦慮障礙的人類受試者以便獲得期望的正面效果即正面的治療響應(yīng)(該正面的治療響應(yīng)，相對于在沒有給藥神經(jīng)活性類固醇的情況下所觀察到的而言，是改善的))的基準(zhǔn)的神經(jīng)活性類固醇的制劑。在一種實(shí)施方案中，神經(jīng)活性類固醇的給藥劑量提供的神經(jīng)活性類固醇的最終血清水平為約100ng/ml至約1000ng/ml，約1100ng/ml至約1450ng/ml，100ng/ml至約250ng/ml，約200ng/ml至約350ng/ml，約300ng/ml至約450ng/ml，約350ng/ml至約450ng/ml，約400ng/ml至約550ng/ml，約500ng/ml至約650ng/ml，約600ng/ml至約750ng/ml，約700ng/ml至約850ng/ml，約800ng/ml至約950ng/ml，約900ng/ml至約1050ng/ml，約1000ng/ml至約1150ng/ml，約100ng/ml至約1250ng/ml，約1200ng/ml至約1350ng/ml，約1300ng/ml至約1500ng/m。在具體實(shí)施方案中，神經(jīng)活性類固醇的血清水平為約100ng/ml，250ng/ml，300ng/ml，350ng/ml，360ng/ml，370ng/ml，380ng/ml，390ng/ml，400ng/ml，410ng/ml，420ng/ml，430ng/ml，440ng/ml，450ng/ml，500ng/ml，750ng/ml，900ng/ml，1200ng/ml，1400ng/ml，或1600ng/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)活性類固醇的給藥劑量提供的神經(jīng)活性類固醇的最終血清水平為約100nmoles/l至約5000nmoles/l，約100nmoles/l至約2500nmoles/l，約100nmoles/l至約1000nmoles/l，100nmoles/l至約500nmoles/l，約100nmoles/l至約250nmoles/l，約100nmoles/l至約200nmoles/l，約125nmoles/l至約175nmoles/l.或約140nmoles/l至約160nmoles/l。在具體實(shí)施方案中，神經(jīng)活性類固醇的血清水平為約100nmoles/l，125nmoles/l，150nmoles/l，175nmoles/l，200nmoles/l，250nmoles/l，300nmoles/l，350nmoles/l，500nmoles/l，750nmoles/l，1000nmoles/l，1500nmoles/l，2000nmoles/l，2500nmoles/l，或5000nmoles/l。等效物和范圍在權(quán)利要求書中，除非相反指示或者另外從上下文顯而易見，否則冠詞如“一個(gè)”和“所述”可能是指一個(gè)或一個(gè)以上。除非相反指示或者另外從上下文顯而易見，否則如果一個(gè)、超過一個(gè)或所有的群組成員存在于、使用于或者另外與給定產(chǎn)物或過程相關(guān)，則包括“或”介于一個(gè)或多個(gè)群組成員的權(quán)利要求或說明書被視為滿意的。本發(fā)明包括其中確切一個(gè)群組成員存在于、使用于或者另外與給定產(chǎn)物或過程相關(guān)的實(shí)施方案。本發(fā)明包括其中一個(gè)以上或所有的群組成員存在于、使用于或者另外與給定產(chǎn)物或過程相關(guān)的實(shí)施方案。此外，本發(fā)明涵蓋其中來自一個(gè)或多個(gè)所列出的權(quán)利要求的一種或多種限制、要素、條款和描述性術(shù)語被引入另一個(gè)權(quán)利要求中的所有變化、組合和排列。例如，依賴于另一個(gè)權(quán)利要求的任何權(quán)利要求可被修改為包括在依賴于相同基礎(chǔ)權(quán)利要求的任何其他權(quán)利要求中存在的一種或多種限制。在要素以列表形式(例如，以馬庫什組格式)呈現(xiàn)時(shí)，也公開了所述要素的每個(gè)子組，并且可從所述組中除去任何要素。應(yīng)該理解的是，一般來說，在本發(fā)明或本發(fā)明的方面被稱為包含特定要素和/或特征時(shí)，本發(fā)明的某些實(shí)施方案或本發(fā)明的方面由這些要素和/或特征組成或基本上由這些要素和/或特征組成。為簡化目的，那些實(shí)施方案未明確闡述于本文這些措詞中。此外注意到，術(shù)語“包含”和“含有”旨在是開放的并且允許包括另外的要素或步驟。在給出范圍時(shí)，端點(diǎn)包括在內(nèi)。此外，除非另有說明或者另外從上下文顯而易見和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，否則在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中以范圍表示的值可取所述范圍內(nèi)的任何特定值或子范圍，到所述范圍的下限的單位的十分之一，除非上下文另有明確說明。本申請?zhí)峒案鞣N已授權(quán)專利、已公開專利申請、期刊文章和其他出版物，所有這些都以引用的方式并入本文中。如果任何所并入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)與本說明書之間存在沖突，則以本說明書為準(zhǔn)。另外，落在現(xiàn)有技術(shù)范圍內(nèi)的本發(fā)明的任何特定實(shí)施方案可明確地從任何一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中排除。因?yàn)檫@些實(shí)施方案被認(rèn)為是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，所以它們可被排除，即使本文中未明確闡述所述排除。本發(fā)明的任何特定實(shí)施方案可出于任何原因從任何權(quán)利要求中排除，而無論是否與現(xiàn)有技術(shù)的存在有關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到或能夠僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定本文所述的特定實(shí)施方案的許多等效物。本文所述的本實(shí)施方案的范圍并不旨在局限于上述說明書，而是如所附權(quán)利要求中所闡述。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可在不脫離如以下權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明的精神或范圍的情況下對本說明書作出各種改變和修改。實(shí)施例材料和方法別孕烯醇酮以2種類型試劑盒的形式提供給臨床位點(diǎn)：含有多個(gè)別孕烯醇酮注射劑小瓶的架子包裝及含有iv給藥袋、溶液組及iv袋標(biāo)簽的輔助供應(yīng)試劑盒。別孕烯醇酮以無防腐劑、無菌、透明、無色的5mg/ml別孕烯醇酮溶液及250mg/ml的β磺基丁基-醚鈉、nf(captisol)溶液的形式提供用于iv注射。用于制劑中的所有無活性賦形劑均為藥典級別且符合當(dāng)前usp標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品被無菌加工、無菌過濾且填充至20ml具有經(jīng)涂布的塞子容器閉合系統(tǒng)的1型注射用玻璃瓶中。產(chǎn)品意欲用作單次使用小瓶且在使用之前儲(chǔ)存在冷藏條件(2至8℃)下。各單次使用的小瓶需要用適當(dāng)體積的無菌注射用水稀釋以使其等滲。將制備的混合物遞送至患者區(qū)域且在室溫下給藥。制備的混合物將具有自混配時(shí)間起24小時(shí)的室溫(20至25℃)存放期。安慰劑對照，即無菌生理鹽水(0.9％nacl溶液)供應(yīng)于制造商原始的150ml預(yù)填袋中。實(shí)施例1.別孕烯醇酮的人類1期研究：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、雙交叉的概念驗(yàn)證研究，以評估別孕烯醇酮注射劑治療特發(fā)性震顫患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、功效。研究設(shè)計(jì)雙盲、概念驗(yàn)證的研究被設(shè)計(jì)成評估別孕烯醇酮注射劑在患有上肢特發(fā)性震顫的男性或女性患者中的安全性、耐受性、pk及功效。各患者參與長達(dá)72天，包括長達(dá)28天的篩選期、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期1、7天(+/-3天)清除期、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期2、7天隨訪期訪問(第18天+/-1天)加額外23天sae跟蹤(通過在第41天的電話進(jìn)行研究結(jié)束訪問)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及活動(dòng)的圖示展示在圖1上。篩選期：如圖1中所描繪。篩選期開始于第-28天至第-1天的篩選期窗口期間的任一個(gè)日歷日?；颊哌M(jìn)行初步篩選以確定合格性，包括完成完整tetras調(diào)查表以確定疾病及上肢震顫的嚴(yán)重程度。篩選期的結(jié)束即為住院患者病房中治療期1的開始。具有12小時(shí)隨訪期的治療期1：治療期1開始于第1天且結(jié)束于第2天。患者可在前一天下午/晚上(登記/第-1天訪問)或在第1天早晨(在給藥起始前的時(shí)間足夠完成所有研究程序)進(jìn)入。從給藥的早晨(第1天)開始，患者將隨機(jī)接受別孕烯醇酮的12小時(shí)靜脈內(nèi)(iv)輸注(每4小時(shí)所滴定的劑量遞增一次：0-4小時(shí)29mg/kg/hr；5-8小時(shí)58mg/kg/hr；9-12小時(shí)86mg/kg/hr)或接受安慰劑的12小時(shí)iv輸注。自登記/第-1天或第1天起，到第2天的12小時(shí)隨訪期結(jié)束，患者將進(jìn)入且被限制于住院患者病房內(nèi)。在24小時(shí)期間，將進(jìn)行安全性評估、調(diào)查表及實(shí)驗(yàn)室評估，將收集pk及血液樣品，且將在預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果測量。清除期：患者將出院回家達(dá)7個(gè)完整的日歷日(+3天)(第2天至第9天[+3天])，以完成清除期，接著返回至診所，進(jìn)行登記/第9天訪問或第10天訪問。具有12小時(shí)隨訪期的治療期2：治療期2開始于第10天且結(jié)束于第11天?；颊呖稍谇耙惶煜挛?晚上(登記/第9天訪問)或在第10天早晨(在給藥起始前的時(shí)間足夠完成所有研究程序)進(jìn)入。從給藥的早晨(第10天)開始，患者將隨機(jī)接受別孕烯醇酮的12小時(shí)靜脈內(nèi)(iv)輸注(每4小時(shí)所滴定的劑量遞增一次：0-4小時(shí)29mg/kg/hr；5-8小時(shí)58mg/kg/hr；9-12小時(shí)86mg/kg/hr)或接受安慰劑的12小時(shí)iv輸注。自登記起，至第11天12小時(shí)隨訪期結(jié)束，患者將進(jìn)入且被限制于住院患者病房內(nèi)。在24小時(shí)時(shí)期期間，將進(jìn)行安全性評估、調(diào)查表及實(shí)驗(yàn)室評估，將收集pk及血液樣品，且將在預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果測量。7天隨訪期訪問：在完成治療期2后7天(+/-1天)(第18天+/-1天)，或在患者提前退出該研究的情況下，患者將返回至診所進(jìn)行跟蹤訪問，以進(jìn)行安全性評估及結(jié)果測量。研究結(jié)束訪問：在完成治療期2后30天(+/-1天)(第41天+/-1天)，或在提前退出該研究后第30天，將電話聯(lián)絡(luò)患者以進(jìn)行安全性跟蹤評估。給藥研究產(chǎn)品將以無防腐劑、無菌、透明、無色5mg/ml的別孕烯醇酮溶液及250mg/ml的βdex磺基丁醚鈉(例如captisol)溶液形式提供，以用于注射。表1.輸注量及持續(xù)時(shí)間安慰劑將以與活性劑相等的速率提供(以維持雙盲)?；颊呖稍诮o藥日之前的下午/晚上進(jìn)入住院患者病房且在兩個(gè)24小時(shí)治療及隨訪期1及2期間被限制。別孕烯醇酮或安慰劑的給藥將在第1天及第10天進(jìn)行，在8am開始(+/-2小時(shí))。各輸注持續(xù)時(shí)間將為12小時(shí)。給藥的量及持續(xù)時(shí)間列在表1上。各患者參與長達(dá)72天，包括長達(dá)28天篩選期(篩選訪問為此28天窗口中的一天)、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期1、7天(+3天)清除期、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期2、7天隨訪期訪問(第18天+/-1天)及由通過電話進(jìn)行安全性跟蹤組成的研究結(jié)束訪問(第41天+/-1天)?；颊邔⒃谥委熎?中隨機(jī)接受別孕烯醇酮或安慰劑。在治療期1中接受別孕烯醇酮的那些患者將被交叉以在治療期2中接受安慰劑。在治療期1中接受安慰劑的那些患者將被交叉以在治療期2中接受別孕烯醇酮。診斷及主要納入標(biāo)準(zhǔn)在篩選訪問時(shí)35歲至75歲(包括35歲及75歲)的以下成年男性或女性患者符合招收條件：經(jīng)診斷患有特發(fā)性震顫、在至少1個(gè)上肢中具有明顯癥狀、并已簽署icf且滿足以下主要納入標(biāo)準(zhǔn)：對于‘上肢震顫’測試中的至少一個(gè)操作(朝前水平伸出姿勢、側(cè)‘翼擊打’姿勢或手指-鼻-手指測試)的tetras效能分量表評分≥2；在篩選訪問前震顫存在至少2年；中斷藥物治療或在篩選訪問前至少28天針對其震顫進(jìn)行穩(wěn)定藥物治療(根據(jù)方案禁止的藥物除外)；愿意在各長達(dá)12小時(shí)的2個(gè)時(shí)期中接受iv安慰劑與別孕烯醇酮，且愿意清除被禁止的藥物及任何新藥物治療方案，或延遲其給藥的開始，直至完成7天隨訪期訪問后。將在一個(gè)中心招收24個(gè)患者以實(shí)現(xiàn)16名可評估患者?？稍u估安全性的患者被定義為已在治療期1期間開始iv輸注的患者?？稍u估功效的患者被定義為已在治療期1期間完成iv輸注的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)若患者在參與前滿足以下排除標(biāo)準(zhǔn)中的任一者，則其將排除在外：1)患者具有代謝、肝、腎、血液系統(tǒng)、肺部、心血管、腸胃、肌骨胳、皮膚、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神或神經(jīng)(除特發(fā)性震顫外)病癥的近期病史或活躍的臨床顯著表現(xiàn)。2)患者患有將限制患者完成或參與臨床研究能力的急性或慢性病狀。3)已知患者對孕酮、別孕烯醇酮或磺基丁醚環(huán)糊精過敏。4)患者具有癲癇病史。5)患者在篩選訪問時(shí)或在篩選訪問前一年期間具有活躍的酒精中毒或藥物成癮(包括苯并二氮雜卓)的當(dāng)前病史。6)患者在30天內(nèi)已被暴露于另一研究性藥物或裝置的治療中。伴隨藥物治療及限制患者將接受住院患者病房對于經(jīng)診斷患有特發(fā)性震顫的患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。確定為患者安康所需的任何伴隨藥物治療可由研究者在該研究期間的任何時(shí)間根據(jù)所概述的指導(dǎo)酌情給與。在整個(gè)該研究中，自篩選至研究結(jié)束訪問(第41天(+/-1天))，應(yīng)記錄所有的伴隨藥物治療且將其記錄在ecrf上。也將記錄先前的藥物治療，即在簽名知情同意書前進(jìn)行的藥物治療(包括為了進(jìn)入研究而需要清除的藥物治療及在研究期間持續(xù)的藥物治療)。對特定類別藥物治療的限制包括以下：·盡可能避免苯并二氮雜卓。在進(jìn)入研究時(shí)正服用苯并二氮雜卓的合格患者將被允許繼續(xù)服用其當(dāng)前劑量的苯并二氮雜卓(以防止急性戒斷)，但在該研究過程期間不允許使用新苯并二氮雜卓或增加苯并二氮雜卓劑量。將允許患者服用擬精神藥物，這些擬精神藥物在進(jìn)入住院患者病房前已以穩(wěn)定劑量開始了至少14天?！け苊馐褂眉影蛧姸?gabapentin)及普加巴林(pregabalin)。·避免使用用于晚起(sleepin)/失眠的安眠藥，諸如安比恩(ambien)及曲唑酮(trazodone)，且應(yīng)遵循與以上針對苯并二氮雜卓概述相同的準(zhǔn)則?！e孕烯醇酮已被證實(shí)對細(xì)胞色素p-450(cyp)2c9(cyp2c9)具有抑制作用。以下藥物治療主要通過cyp2c9代謝且因此在別孕烯醇酮給藥期間被禁止：氟康唑及咪康唑(抗真菌)、阿曼托黃素(銀杏(ginkgobiloba)及圣約翰草(st.john'swort)的成分)、磺胺苯吡唑(抗細(xì)菌)、丙戊酸(抗驚厥、穩(wěn)定情緒)及芹菜素(apigenin)。違反禁止藥物治療限制的患者將視為排除在功效分析外。用于評定及評估的標(biāo)準(zhǔn)別孕烯醇酮注射劑的安全性及耐受性將通過ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、生命征象、心電圖(ecg)、伴隨藥物的使用及哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)及斯坦福嗜睡量表(sss)來評估，該評估被安排為從篩選訪問開始，歷經(jīng)治療期1及2，及7天隨訪期訪問及訪問結(jié)束(30天安全性跟蹤)。在治療期1及2期間將按時(shí)程安排，完成次要功效評估，包括加速計(jì)(震顫幅度的傳感器測量)、完整tetras及tetras效能分量表。在給藥前至治療期及輸注后長達(dá)24小時(shí)的期間，將收集血漿以分析別孕烯醇酮水平。安全性評估安全性及耐受性將通過ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、簡單神經(jīng)檢查、生命征象、ecg及伴隨藥物的使用來評估。將使用c-ssrs監(jiān)測自殺傾向。將使用sss監(jiān)測鎮(zhèn)靜。所有安全性評估應(yīng)根據(jù)住院患者病房護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，且在整個(gè)研究中根據(jù)事件時(shí)程(表2)將進(jìn)行周期性收集。所有安全性評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。除表2上概述的時(shí)程的外，可能時(shí)，若發(fā)生緊急情況或sae，則應(yīng)完成包括體檢、生命征象及臨床實(shí)驗(yàn)室測試(除妊娠測試外)的安全性評估。不良事件在簽署icf的后收集不良事件。在簽署icf后出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)病狀將被記錄在aeecrf上。將使用medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddra)編碼系統(tǒng)(17.0或更高版本)編碼不良事件。臨床實(shí)驗(yàn)室測試將收集血液樣品以用于血液學(xué)、血清化學(xué)及妊娠(僅僅女性)測試。也將收集尿樣品以用于尿分析及妊娠測試(僅僅女性)(在篩選后)。應(yīng)根據(jù)事件時(shí)程(表2)以及以下的個(gè)別概述，進(jìn)行這些評估。在篩選訪問時(shí)也將收集尿評估以用于選定的濫用藥物(包括安非他明、巴比妥酸鹽、苯并二氮雜卓、可卡因、大麻素、美沙酮及阿片劑)及血清酒精篩查。在招收在試驗(yàn)中之前也針對肝炎(hbsag及抗hcv)及hiv來篩選患者。對濫用藥物、肝炎或hiv具有陽性測試的患者將退出研究。在參考范圍外的所有臨床實(shí)驗(yàn)室測試結(jié)果將由研究者解釋為異常、非臨床上顯著(ncs)；或異常、臨床上顯著(cs)。在篩選訪問時(shí)被記錄為視為異常、cs的篩選結(jié)果可使患者無資格參加該研究，待醫(yī)學(xué)監(jiān)察員審查。在研究期間為異常、cs，但在基線正常范圍內(nèi)和/或指示自基線惡化的臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果將被視為ae，且記錄在ecrf中。血液學(xué)及血清化學(xué)在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)，將收集用于常規(guī)血液學(xué)及血清化學(xué)的血液樣品。血液測試將包括如下血液學(xué)及臨床化學(xué)參數(shù)：·血液學(xué)：全血球計(jì)數(shù)(cbc)，包括白細(xì)胞(wbc)分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞(rbc)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hgb)及血細(xì)胞比容(hct)、紅細(xì)胞平均體積(mcv)及平均紅細(xì)胞血紅蛋白(mch)?！ぱ寤瘜W(xué)：白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ast)、碳酸氫鹽、膽紅素(全部)、血尿素氮(bun)、鈣、氯化物、二氧化碳、肌酐、γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶(ggt)、鉀、鈉、總蛋白質(zhì)及葡萄糖。妊娠測試將在篩選訪問時(shí)通過血清妊娠測試，及在給藥研究藥物前在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)通過尿妊娠測試，測試可能懷孕的女性的妊娠情況。在治療期1或2中在給藥研究藥物前具有陽性妊娠測試的女性患者將退出參與研究。尿分析尿分析將包括評估蛋白質(zhì)、血液、葡萄糖、酮、膽液、尿膽素原、hgb、白細(xì)胞酯酶、硝酸鹽、顏色、渾濁度、ph值及比重。將在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)收集尿以進(jìn)行尿分析。體檢將在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行體檢。在篩選時(shí)測量體重及身高。在篩選時(shí)在ecrf中以程序計(jì)算體重指數(shù)(bmi)。另外，在登記時(shí)或第1天及在登記時(shí)或第10天測量體重以確定別孕烯醇酮的給藥。在治療后體檢時(shí)存在且在基線檢查時(shí)不存在或自基線檢查惡化的任何病狀被記錄為ae。相同個(gè)體隨時(shí)可能進(jìn)行所有體檢。體檢將包括評估身體系統(tǒng)(例如眼睛、耳朵、鼻及咽喉；心臟；肺；腹部；以及肢端)以及精神健康檢查。簡單神經(jīng)檢查將在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行簡單神經(jīng)檢查。在治療后神經(jīng)檢查結(jié)果中存在且在基線檢查時(shí)不存在或自基線檢查惡化的任何病狀被記錄為ae(除上肢et之外)。相同個(gè)體隨時(shí)可能進(jìn)行所有神經(jīng)體檢。神經(jīng)檢查將由審查精神狀態(tài)、顱腦神經(jīng)、感覺、力量、深度肌腱反射及協(xié)調(diào)能力組成。生命征象生命征象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率及血壓(仰臥及站立)。將在篩選訪問時(shí)、在第1天及第10天快開始輸注前、在各12小時(shí)輸注結(jié)束時(shí)、在各12小時(shí)隨訪期結(jié)束時(shí)及第7天隨訪期訪問時(shí)獲得完整一組生命征象。心電圖將在篩選訪問時(shí)進(jìn)行基線12導(dǎo)聯(lián)ecg以評估任何當(dāng)前或歷史的心血管病狀的存在，且也將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。將記錄以下ecg參數(shù)：心跳速率；pr、qrs及qt間隔；以及校正qt間隔(qtc)。在篩選訪問時(shí)具有臨床上顯著異常的患者不應(yīng)進(jìn)入該研究。哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)在該研究期間將使用c-ssrs(posner2011)監(jiān)測自殺傾向。此量表由評估具有自殺觀念及行為的患者的一生經(jīng)歷的基線評定及關(guān)注自最后一次研究訪問后的自殺傾向的基線后評定組成。c-ssrs包括用于評估自殺觀念及行為的“是”或“否”反應(yīng)，以及關(guān)于觀念嚴(yán)重程度的數(shù)值評級(若存在)(自1至5，以5為最嚴(yán)重)。“基線”c-ssrs表格將在給藥前第1天及第10天早晨完成。“自最后一次訪問”c-ssrs表格將在第2天及第11天(輸注后12小時(shí))完成。若研究者認(rèn)為患者正顯示任何自殺傾向，則將不再進(jìn)一步給藥研究藥物且患者將被指引給心理學(xué)家或精神病學(xué)家進(jìn)行進(jìn)一步評定。斯坦福嗜睡量表sss為被設(shè)計(jì)以快速評估患者警覺程度的患者評級量表。嗜睡及警覺度按照1至7的量表評級，其中最低評分“1”指示患者“感到有活力、精力旺盛、警覺或完全清醒”，且最高評分“7”指示患者“不再反抗睡覺、很快開始睡眠；具有夢一般的思維”。sss將在治療期1及2期間并且快要進(jìn)行加速計(jì)/tetras評定前的以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12小時(shí)隨訪期結(jié)束)。功效評估次要功效結(jié)果量度次要功效評估包括通過測量震顫幅度、完整tetras及tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)評定患者癥狀反應(yīng)。所有次要功效評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。測量震顫幅度為測量特發(fā)性震顫幅度，患者將佩戴無線環(huán)狀運(yùn)動(dòng)感測器。運(yùn)動(dòng)感測器測量線性加速度及角速度(運(yùn)動(dòng)評分)。使用藍(lán)牙技術(shù)將數(shù)據(jù)自感測器傳遞至電腦。使來自運(yùn)動(dòng)感測器數(shù)據(jù)的信息與震顫癥狀相關(guān)聯(lián)。運(yùn)動(dòng)評分在0至4范圍內(nèi)，步進(jìn)增量為0.5。評分愈高指示震顫愈多。結(jié)合tetras效能分量表項(xiàng)目4完成加速計(jì)評估。特發(fā)性震顫評級量表(tetras)效能量表完整tetras調(diào)查表將在篩選時(shí)及在第18天、7天隨訪期訪問時(shí)執(zhí)行。tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)將在治療期1及2期間在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12hr跟蹤結(jié)束)。tetras效能分量表的項(xiàng)目4(上肢震顫)將使用加速計(jì)與臨床醫(yī)師評估來完成。測試應(yīng)在計(jì)劃的調(diào)查表時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)完成。上肢震顫系列評估(項(xiàng)目4)中的所有3個(gè)測試將針對兩個(gè)臂完成，首先針對右臂，且接著針對左臂。給藥前評估可在輸注開始前2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間進(jìn)行。7天隨訪期訪問評估可在訪問期間的任何時(shí)間進(jìn)行。患者在佩戴加速計(jì)時(shí)將完成tetras效能分量表項(xiàng)目4(上肢震顫)。將同時(shí)進(jìn)行項(xiàng)目4的臨床醫(yī)師評估。在治療期1及2期間相同時(shí)間點(diǎn)結(jié)合tetras效能分量表完成加速計(jì)評估：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12hr跟蹤結(jié)束)及7天隨訪期訪問時(shí)。藥代動(dòng)力學(xué)在以下時(shí)間點(diǎn)收集血漿以分析別孕烯醇酮水平：輸注前(在劑量水平1前)；在輸注開始后30及45分鐘及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小時(shí)。用于pk的血漿收集時(shí)間應(yīng)盡可能嚴(yán)格地遵守。應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±2分鐘窗口內(nèi)收集30及45分鐘時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)收集每小時(shí)時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)收集輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)。另外，若遇到給藥研究藥物的問題，諸如不正確輸注速率、間斷輸注或其它給藥變化(其中用于pk評估的血液抽取時(shí)間對于了解患者狀態(tài)可以是重要)，則會(huì)在計(jì)劃的收集時(shí)間之外獲得pk樣本。別孕烯醇酮的血漿濃度將使用具有串聯(lián)質(zhì)譜分析的高效液相色譜(hplcms/ms)測定。當(dāng)可評估時(shí)計(jì)算以下pk參數(shù)：從時(shí)間零到12小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線下面積(auc)(auc0-12)、從零到無窮大的auc(aucinf)、最大(峰值)血漿濃度(cmax)、最大(峰值)血漿濃度的時(shí)間(tmax)、恒定速率輸注期間穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度(css)，以及在給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)的血漿平均藥物濃度(cavg)。抽出血漿樣品的手臂與藥物給藥所用的手臂相對。將提供用于取樣的患者特異性pk試劑盒，包括收集說明書、加工方法以及儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件。表2.評估時(shí)間表cgi-i＝臨床總體印象改善；c-ssrs＝哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表；ecg＝心電圖；hiv＝人類免疫缺陷病毒；lft＝肝功能測試；pk＝藥代動(dòng)力學(xué)；sss＝斯坦福嗜睡量表；tetras＝特發(fā)性震顫評級量表。注意：(x)指示若在登記訪問尚未進(jìn)行，則必須此時(shí)進(jìn)行該評估。實(shí)施例2.別孕烯醇酮的人類1期研究：一項(xiàng)開放標(biāo)簽的概念驗(yàn)證研究，以評估別孕烯醇酮注射劑在治療患有產(chǎn)后抑郁的成年女性患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及功效。研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)了雙盲、安慰劑對照的研究以評估別孕烯醇酮注射劑在被診斷(通過dsm-v軸i病癥的結(jié)構(gòu)化臨床采訪[scid-i])患有嚴(yán)重ppd的成年女性患者中的安全性、耐受性、pk及功效。各患者參與長達(dá)37天，包括長達(dá)3天的篩選期、4天(84小時(shí))活躍治療期及7天ae隨訪期，加上額外23天sae跟蹤(在第11天及第34天打電話)。篩選期：篩選期自在篩選訪問時(shí)在圍產(chǎn)期精神病住院患者病房(ppiu)中簽署知情同意書(icf)開始，其可在3天窗口(自第-3天至第-1天)的任一個(gè)日歷日進(jìn)行?？蛇m合于參與該研究的潛在患者包括已進(jìn)入ppiu的成年女性患者?；颊邔⒃诤Y選訪問時(shí)進(jìn)行基本篩選程序以確定合格性，包括完成ham-d-17。在ppiu中，篩選期的結(jié)束即為活躍治療期的開始?；钴S治療期：活躍治療期為別孕烯醇酮靜脈內(nèi)(iv)輸注第1天至輸注完成的時(shí)期，及第3天漸減及第4天24小時(shí)隨訪期的時(shí)期。自篩選訪問起，患者將被限制于ppiu內(nèi)，直至在第4天進(jìn)行84小時(shí)評估后。在給藥的早晨(第1天)，患者將開始12小時(shí)劑量滴定階段。在完成滴定時(shí)，患者將開始維持輸注，維持輸注將繼續(xù)36小時(shí)，目標(biāo)為150nm的血漿濃度。在別孕烯醇酮的恒定劑量療法后，劑量將在12小時(shí)過程期間漸減并中斷。所有的別孕烯醇酮給藥將在60小時(shí)的過程中進(jìn)行(12小時(shí)劑量滴定，接著為36小時(shí)維持輸注，接著為12小時(shí)漸減)。將進(jìn)行安全性評估，將收集血液樣品且將在活躍治療期期間84小時(shí)的時(shí)期內(nèi)在預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果量度?；钴S治療期將在第4天結(jié)束，即在根據(jù)事件進(jìn)程完成84小時(shí)評估后。活躍治療期的結(jié)束即為隨訪期的開始。根據(jù)研究者判斷及常規(guī)臨床護(hù)理，患者可仍然進(jìn)入ppiu直至其臨床病狀準(zhǔn)許其出院。因?yàn)榻o藥別孕烯醇酮注射劑的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，所以將在試驗(yàn)中招收的前兩個(gè)患者中應(yīng)用定點(diǎn)給藥：第一名(及隨后第二名)患者的第1天至第4天收集的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)(不良事件[ae]、臨床實(shí)驗(yàn)室評估、生命征象及心電圖[ecg])將通過醫(yī)學(xué)監(jiān)察員、贊助商的首席醫(yī)務(wù)官及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人審查，接著在隨后的患者進(jìn)行同時(shí)給藥。隨訪期：在活躍治療期完成后七天(第11天±1天)，將經(jīng)由電話聯(lián)絡(luò)患者以進(jìn)行安全性跟蹤評估。已自ppiu出院的患者將在家進(jìn)行電話訪問。仍然在ppiu中的患者將在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床評估程序出院那天進(jìn)行隨后評定，并非用于達(dá)成方案的目的。此評估將以案例報(bào)導(dǎo)形式記錄。活躍治療期完成后三十天(第34天±1天)，將再次經(jīng)由電話聯(lián)絡(luò)患者以進(jìn)行安全性跟蹤評估。表3.輸注量及持續(xù)時(shí)間a36小時(shí)的維持輸注將緊隨滴定階段而開始且繼續(xù)至第3天的早晨。執(zhí)行將在篩選訪問時(shí)獲得書面知情同意書后，進(jìn)行所有研究相關(guān)程序，篩選訪問將在篩選期窗口期間任一個(gè)日歷日(第-3天至第-1天)進(jìn)行。進(jìn)入ppiu的潛在成年女性患者將在篩選訪問時(shí)進(jìn)行基本篩選程序，以確定參與試驗(yàn)的合格性，該程序包括完成ham-d-17。適當(dāng)時(shí)，在獲得知情同意書前收集的ppiu護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)也可包括作為篩選數(shù)據(jù)，諸如在前面48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室測試、ecg、體檢及生命征象，只要完全滿足所收集的篩選評估的要求即可。為保證方案順應(yīng)性，適合于包括作為篩選數(shù)據(jù)的任何ppiu護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)必須包括數(shù)據(jù)收集的精確性質(zhì)及時(shí)間。在ppiu中篩選期的結(jié)束即為活躍治療期的開始?；钴S治療期為別孕烯醇酮iv輸注的第1天至輸注完成及第4天漸減的時(shí)期。自篩選訪問起，患者將被限制于ppiu內(nèi)，直至在第4天進(jìn)行84小時(shí)評估后。在給藥的早晨(第1天)，患者將開始12小時(shí)的劑量滴定期，在此期間每4小時(shí)將增加一次劑量(目標(biāo)維持劑量的25％、50％、75％)。滴定后，將給藥維持輸注，其將持續(xù)36小時(shí)，目標(biāo)為150nm的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在別孕烯醇酮的恒定劑量療法后，劑量將在12小時(shí)過程期間漸減且中斷。所有別孕烯醇酮的給藥將在60小時(shí)的過程中進(jìn)行(12小時(shí)劑量滴定，36小時(shí)維持輸注，接著為12小時(shí)漸減)。若在該研究期間任何時(shí)間，研究者和/或患者決定別孕烯醇酮治療應(yīng)終止，則理想地應(yīng)開始12小時(shí)漸減。然而可基于患者的個(gè)別需要調(diào)整漸減的持續(xù)時(shí)間；開始漸減的決策以及漸減時(shí)間長度將通過研究者依據(jù)不同情況來確定。試驗(yàn)特定的安全性、pk、功效及探索性結(jié)果量度的評估將在活躍治療期期間84小時(shí)的時(shí)期內(nèi)在預(yù)先指定的時(shí)間完成：·別孕烯醇酮注射劑的安全性及耐受性將通過在篩選、活躍治療及隨訪期期間(至研究第34天±1天)的ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢(包括認(rèn)知及精神健康檢查)、生命征象、ecg、伴隨藥物的使用及哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)來評估。·將收集血漿以在給藥前至治療期及第3天輸注后長達(dá)12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)正式分析別孕烯醇酮及代謝物的水平?！と缬?jì)劃的那樣，包括ham-d-17及cgi-i的次要功效評估將在篩選及活躍治療期期間(至研究第4天)完成?！と缬?jì)劃的那樣，探索性結(jié)果評估(epds、rmdvas、gad-7、phq-9及sss)將在篩選及活躍治療期(至研究第4天)期間完成。各ham-d-17子類將作為整體ham-d-17(次要功效評估)的組分完成。活躍治療期的結(jié)束即為隨訪期的開始。根據(jù)研究者判斷及常規(guī)臨床護(hù)理，在超出方案指定的隨訪期外，患者可仍然進(jìn)入ppiu，直至其臨床病狀準(zhǔn)許其出院?；钴S治療期完成后七天(第11天±1天)，將經(jīng)由電話聯(lián)絡(luò)患者以進(jìn)行安全性跟蹤評估。已自ppiu出院的患者將在家進(jìn)行電話聯(lián)系。對于仍然在ppiu中的患者，患者將在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床評估程序出院的那天進(jìn)行隨后評定，并非用于達(dá)成方案目的?；钴S治療期完成后三十天(第34天±1天)，將再次經(jīng)由電話聯(lián)絡(luò)患者以進(jìn)行安全性跟蹤評估。所有針對試驗(yàn)而計(jì)劃的對安全性、pk、功效及探索性結(jié)果量度的預(yù)定評估概述于表4(事件時(shí)程)中。直到研究第34天(±1天)完成針對接受用別孕烯醇酮治療的所有患者的所有研究評估。因?yàn)榻o藥外源性別孕烯醇酮(包括別孕烯醇酮注射劑)的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，所以將對參與試驗(yàn)的前兩個(gè)患者應(yīng)用定點(diǎn)給藥。對于前兩個(gè)患者中每一者，從第1天至第4天收集的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)(ae、臨床實(shí)驗(yàn)室評估、生命征象及ecg)將通過醫(yī)學(xué)監(jiān)察員、贊助商的首席醫(yī)療官(cmo)及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人小心審查，然后再在隨后患者中繼續(xù)給藥。醫(yī)學(xué)監(jiān)察員將持續(xù)審查ae。診斷及主要納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)診斷患有嚴(yán)重ppd(如通過scid-i診斷)的已簽署icf且滿足以下主要納入標(biāo)準(zhǔn)的成年女性患者(18至45歲之間，包括18歲與45歲)適合被招收：在接受別孕烯醇酮前，患者身體健康，且根據(jù)體檢、12導(dǎo)聯(lián)ecg及臨床實(shí)驗(yàn)室測試(臨床化學(xué)、肝功能測試[lft]、甲狀腺刺激激素[tsh]、凝血、血液學(xué)、尿藥物篩查及尿分析)無臨床上顯著的發(fā)現(xiàn)?；颊弑仨氁言诋a(chǎn)后時(shí)期(分娩后頭4周內(nèi)開始)內(nèi)經(jīng)歷嚴(yán)重抑郁發(fā)作(通過dsm-iv軸i病癥的結(jié)構(gòu)化臨床采訪(scid-i)所診斷)，在產(chǎn)后第14天至6個(gè)月進(jìn)入ppiu且發(fā)作圍產(chǎn)期重度抑郁癥的病史不早于妊娠晚期且不遲于產(chǎn)后2個(gè)月，且在篩選訪問時(shí)基線ham-d-17評分≥20?；颊咄庾袷匮芯恳?。在ppiu中在篩選訪問時(shí)患者的血清妊娠測試必須為陰性?；颊咴诤Y選訪問時(shí)的肝炎組(包括乙肝表面抗原[hbsag]及抗丙肝病毒hcv])及人類免疫缺陷病毒[hiv]抗體均為陰性。另外，患者必須同意60小時(shí)的別孕烯醇酮輸注(包括12小時(shí)劑量滴定及12小時(shí)漸減)，并且延遲其他抗抑郁劑或焦慮藥物治療及任何新的藥物治療方案的開始，直至完成60小時(shí)的輸注及輸注后的評估。若患者哺乳，則患者必須同意在活躍治療期期間及完成漸減后48小時(shí)避免給嬰兒喂食母乳。排除標(biāo)準(zhǔn)若其在招收前滿足以下排除標(biāo)準(zhǔn)中的任一者，則患者將被排除在外：1)代謝、肝、腎、血液、肺部、心血管、腸胃、肌骨胳、皮膚、泌尿生殖器或眼睛、耳或鼻及咽喉(eent)病癥的近期病史或活躍的臨床顯著表現(xiàn)。2)在研究者看來，將限制患者完成或參與此臨床研究的能力的急性或慢性病狀。3)已知對孕酮或別孕烯醇酮過敏。4)根據(jù)研究者評估患有活躍精神病。5)癲癇病史。6)在篩選訪問時(shí)或在篩選訪問前的一年期間具有活躍的酗酒或藥物成癮(包括苯并二氮雜卓)的當(dāng)前病史。7)在30天內(nèi)暴露于另一研究藥物的治療或研究裝置。8)在活躍治療期期間將不允許開始苯并二氮雜卓、麻醉劑、抗生素、精神安定劑及其他抗焦慮藥物的治療。然而，將允許患者服用已在進(jìn)入ppiu前至少14天開始且以穩(wěn)定劑量服用的擬精神藥物。用于評定及評估的標(biāo)準(zhǔn)別孕烯醇酮注射的安全性及耐受性將通過ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、生命征象、心電圖(ecg)及伴隨藥物的使用來評估。將使用c-ssrs監(jiān)測自殺傾向。所有安全性評估均應(yīng)根據(jù)ppiu護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，且將在整個(gè)研究中被周期性收集。所有安全性評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。除所概述的時(shí)程外，若發(fā)生sae緊急情況，則在可能時(shí)應(yīng)完成包括體檢、生命征象及臨床實(shí)驗(yàn)室測試(除妊娠測試外)的安全性評估。安全性評估安全性群體(saf)被定義為開始輸注別孕烯醇酮注射劑的所有患者。將通過類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度及因果關(guān)系分類ae。ae的分析將基于治療引發(fā)的ae(teae)的概念。teae被定義為在開始別孕烯醇酮輸注后發(fā)作的ae。將記錄teae直至7天隨訪期結(jié)束(第11天)，且將記錄sae直至最后一次給藥研究藥物后30天(第34天)。使用medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddratm)編碼系統(tǒng)歸納teae的總發(fā)生率，并通過systemorganclass(soc)及優(yōu)選項(xiàng)目分類。也將歸納來自生命征象、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、ecg及伴隨藥物的使用的數(shù)據(jù)。根據(jù)患者列出來自哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)的數(shù)據(jù)。適當(dāng)時(shí)，歸納并監(jiān)察安全性數(shù)據(jù)，以獲得患者特征與血漿別孕烯醇酮濃度之間的可能關(guān)系。將如實(shí)施例1的安全性評估部分中所述進(jìn)行安全性評估。功效評估功效群體將包括所有saf患者，其完成了至少12小時(shí)的輸注，且直至第1天12小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)處具有功效評估。在活躍治療期結(jié)束時(shí)(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))總ham-d-17評分(范圍0-52)中自基線的變化將被用作功效的一級評估。另外，84小時(shí)(輸注后24小時(shí))的cgi-i評分(范圍1-7)將被用于確定醫(yī)師對癥狀改善的評怙。ham-d-17評分自基線降低50％及cgi-i評分≤2將被視為功效的相關(guān)臨床信號。抑郁的漢密爾頓評級量表-17(ham-d-17)通過ham-d-17定義的患者癥狀反應(yīng)將在研究完成前在篩選時(shí)、第1天(在給藥前及12小時(shí))、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注漸減結(jié)束后24小時(shí)，下文稱為“輸注后24小時(shí)”)執(zhí)行。功效結(jié)果將評估為在活躍治療期結(jié)束時(shí)(84小時(shí))總ham-d-17評分自基線的變化。臨床總體印象-改善量表(cgi-i)臨床總體印象量表為經(jīng)證實(shí)的量度，常常用于臨床試驗(yàn)中以允許臨床醫(yī)師將若干來源的信息整合成對患者病狀的單一評級。cgi-改善(cgi-i)采用測量患者改善的7點(diǎn)likert量表。研究者將患者的全部改善評級，無論其是否完全歸因于藥物治療。反應(yīng)選擇包括：0＝未評估，1＝極其改善，2＝很改善，3＝最低限度地改善，4＝不改變，5＝最低限度地變差，6＝變差很多，及7＝極其變差。將在輸注別孕烯醇酮注射劑期間評估cgi-i，其通過臨床醫(yī)師在研究完成前進(jìn)行：第1天(12小時(shí))、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))。通過定義，相對于基線情況評估所有的cgi-i評估。功效結(jié)果將使用cgi-i評分在活躍治療期結(jié)束時(shí)(84小時(shí))時(shí)評估。次要功效結(jié)果量度次要功效評估包括評定通過ham-d-17定義的患者癥狀反應(yīng)及通過cgi-i評定患者治療反應(yīng)。所有次要功效評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。探索性功效結(jié)果量度探索性功效結(jié)果的量度包括對圍產(chǎn)期特定的患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表(epds)、生殖性情緒障礙vas(rmdvas)、兩個(gè)獨(dú)立的患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表(gad-7及phq-9)及各ham-d-17子類。所有探索性結(jié)果評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(epds)epds為對圍產(chǎn)期特定的患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表(cox1987)。epds將在研究完成前，在篩選時(shí)、第1天(在給藥前)、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))執(zhí)行。生殖性情緒障礙視覺類比量表(rmdvas)在20年前在國家心理衛(wèi)生研究所(nimh)研發(fā)且測試了rmdvas，且其已被廣泛使用。vas提供對無法直接測量的主觀特征或看法的測量儀器。當(dāng)對vas項(xiàng)目作出反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)者通過指示沿著兩個(gè)端點(diǎn)間的連續(xù)線的位置，將其同意程度說明為語句。rmdvas含有14個(gè)評估一系列對生殖性情緒障礙特定的癥狀(也即焦慮、失眠、情緒)的項(xiàng)目。在評估時(shí)，患者通過在最佳描述其在該項(xiàng)目上感受的點(diǎn)拉伸垂直線穿過連續(xù)的100mm水平量表線。來對其當(dāng)時(shí)的感覺進(jìn)行評級。線的最左邊指示最嚴(yán)重，且最右邊指示最不嚴(yán)重，例如“最焦慮相對于最冷靜”。個(gè)體將垂直線穿過標(biāo)準(zhǔn)化100mm水平線放置的位置允許在1-100mm量表上精確評估所對應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。rmdvas將在研究完成前在篩選時(shí)、第1天(在給藥前)、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))執(zhí)行。廣泛性焦慮7項(xiàng)量表(gad-7)gad-7為患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表(spitzer2006)。通過分別將評分0、1、2及3分配至“一點(diǎn)也不”、“若干天”、“一半時(shí)間”及“幾乎每日”的反應(yīng)類別，計(jì)算gad-7廣泛性焦慮的評分。七個(gè)項(xiàng)目的gad-7總評分在0至21范圍內(nèi)，其中0至4的評分＝最低程度焦慮，5至9＝輕度焦慮，10至14＝中度焦慮，且15至21＝嚴(yán)重焦慮。在此研究中，gad-7將在研究完成前在篩選時(shí)、第1天(在給藥前)、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))執(zhí)行。患者健康調(diào)查表(phq-9)phq-9為患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表。為了監(jiān)測新診斷的患者或當(dāng)前正在進(jìn)行抑郁治療的患者隨時(shí)間推移的嚴(yán)重程度，患者可在基線及此后以規(guī)則時(shí)間間隔完成調(diào)查表。評分整體基于對特定問題的反應(yīng)，如下：“一點(diǎn)也不”＝0；“若干天”＝1；“超過一半時(shí)間”＝2；且“幾乎每日”＝3。抑郁嚴(yán)重程度基于如下對患者整體評分的解釋：1至4＝最低程度抑郁，5至9＝輕度抑郁，10至14＝中度抑郁，15至19＝適當(dāng)嚴(yán)重抑郁；以及20至27＝嚴(yán)重抑郁。在此試驗(yàn)中，phq-9將在研究完成前在篩選時(shí)、第1天(在給藥前)、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))執(zhí)行。斯坦福嗜睡量表(sss)斯坦福嗜睡量表為患者評級的量表，其被設(shè)計(jì)為快速評估患者警覺程度。嗜睡及警覺度按照1至7的量表評級，其中“1”的最低評分指示患者“感到有活力、精力旺盛、警覺或完全清醒”，且“7”的最高評分指示患者“不再反抗睡覺、很快開始睡眠；具有夢一般的思維”。超過7的評分指示患者睡著。sss將在第1天(在給藥前及在6小時(shí)及12小時(shí))、第2天(在24小時(shí)及36小時(shí))及第3天(在48小時(shí)及60小時(shí))執(zhí)行。各ham-d-17子類與抑郁、內(nèi)疚、自殺觀念、失眠、社會(huì)相互作用、焦慮、身體癥狀及洞察力相關(guān)的各ham-d-17子類包括整體ham-d-17，且因此遵循針對次要功效終點(diǎn)ham-d-17所概述的相同評估時(shí)間表。藥代動(dòng)力學(xué)將收集血漿，以在輸注前、在輸注開始后30分鐘及1、2、3、4、6、12、24、36、40、44、48小時(shí)(恒定輸注結(jié)束)、60小時(shí)(輸注漸減結(jié)束)；以及72小時(shí)(在輸注漸減結(jié)束后12小時(shí))或當(dāng)患者經(jīng)歷被認(rèn)為與研究藥物相關(guān)的sae時(shí)分析別孕烯醇酮及代謝物含量。pk收集時(shí)間應(yīng)盡可能嚴(yán)格地遵守。在輸注開始后pk抽血的排定時(shí)間點(diǎn)對于在第一個(gè)小時(shí)期間(30分鐘、1小時(shí))收集的樣品具有±2分鐘的窗口，且對于在第一個(gè)小時(shí)后(以第2小時(shí)開始)收集的樣品具有±10分鐘的窗口，且在第2、3、4、6、12、24、36、40、44、48、60及72小時(shí)繼續(xù)。另外，若遇到給藥研究藥物的問題，諸如不正確的輸注速率、間斷輸注或其他給藥偏差(其中pk水平的評估在了解患者狀態(tài)中可為重要)，則會(huì)在計(jì)劃收集時(shí)間外獲得pk樣品。別孕烯醇酮及代謝物的血漿濃度將使用串聯(lián)有質(zhì)譜分析的高效液相色譜(hplcms/ms)測定。在可評估時(shí)，將計(jì)算以下pk參數(shù)：自時(shí)間零至72小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線(auc)下面積(auc0-72)、自時(shí)間零至無限的auc(aucinf)、最大(峰值)血漿濃度(cmax)、最大(峰值)血漿濃度的時(shí)間(tmax)、在恒定速率輸注期間血漿中的穩(wěn)態(tài)藥物濃度(css)，及在給藥時(shí)間間隔期間在穩(wěn)態(tài)下血漿中的平均藥物濃度(cavg)。自手臂抽出血漿樣品，該手臂與用于藥物給藥的臂相對。將在研究pk手冊中提供患者特定的用于取樣的pk試劑盒，其包括關(guān)于收集及處理方法以及儲(chǔ)存及運(yùn)送條件的說明書。若發(fā)生嚴(yán)重不良事件(sae)，則也將快速收集血漿以確定別孕烯醇酮的含量。探索性終點(diǎn)將通過描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，包括n、平均值、sd、中值、最小值及最大值、自基線的變化，來歸納來自其他抑郁、情緒障礙及嗜睡評級量表的評分。這些評級量表包括：與抑郁、內(nèi)疚、自殺觀念、失眠、社會(huì)相互作用、焦慮、身體癥狀及洞察力相關(guān)的epds、rmdvas、gad-7、phq-9、sss及各ham-d-17子類。將評估以下其他功效結(jié)果量度：·epds：對圍產(chǎn)期特定的患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表?！mdvas：14項(xiàng)患者評級的量表以評估一系列生殖性情緒障礙特定的癥狀(也即焦慮、失眠、情緒)。·gad-7：患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表。·phq-9：患者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表?！ss：患者評級的嗜睡量度(警覺性)·與抑郁、內(nèi)疚、自殺觀念、失眠、社會(huì)相互作用、焦慮、身體癥狀及洞察力相關(guān)的各ham-d-17子類。epds、rmdvas、gad-7及phq-9將在研究完成前下列的時(shí)間執(zhí)行：篩選時(shí)、第1天(在給藥前)、第2天(24小時(shí)及36小時(shí))、第3天(48小時(shí)及60小時(shí))及第4天(84小時(shí)，輸注后24小時(shí))。sss將在第1天(在給藥前及在6小時(shí)及12小時(shí))、第2天(在24小時(shí)及36小時(shí))及第3天(在48小時(shí)及60小時(shí))執(zhí)行。各ham-d-17子類包含總ham-d-17，且因此遵循針對上述次要功效終點(diǎn)ham-d-17所歸納的相同評估時(shí)間表。其他評估作為根據(jù)患者同意視情況進(jìn)行的評估，將在輸注前(定義為在給藥前收集最后的母乳樣品)及在別孕烯醇酮輸注的開始后、在整個(gè)60小時(shí)輸注及輸注漸減期間收集母乳，以用于生物儲(chǔ)存及pk分析目的。收集母乳且在活躍治療期期間相關(guān)時(shí)期內(nèi)(例如0-12小時(shí)、12-24小時(shí)及24-48小時(shí)內(nèi))匯集，包括漸減期(此也可包括48-52小時(shí)、52-56小時(shí)、56-60小時(shí)、60-72小時(shí)及72-84小時(shí))。記錄各收集期的第一次及最后抽取的時(shí)間。母乳會(huì)在各收集期內(nèi)被匯集，并測量其總體積。由各匯集的收集物取得兩個(gè)0.5ml等分試樣，并分析pk。在研究pk手冊中提供關(guān)于母乳pk取樣、處理及運(yùn)送的完整詳細(xì)說明書。為適合被招募到此試驗(yàn)中，若患者正在哺乳，則患者必須同意避免在活躍治療期期間及已完成漸減后48小時(shí)內(nèi)給嬰兒哺乳。限制患者直至漸減后48小時(shí)才安全地恢復(fù)母乳哺育的保守限制是基于對會(huì)轉(zhuǎn)移至乳汁的藥物的pk模型，其中使用為了麻醉或有意識鎮(zhèn)靜而常用的靜脈內(nèi)藥物治療，并在一小組泌乳患者中評估(nitsun2006)。在此研究中，在泌乳女性中，在單一劑量(作為一般麻醉劑的一部分給藥)后24小時(shí)時(shí)期的期間在母乳中檢測到的咪達(dá)唑侖、丙泊酚及芬太尼的量極小(估計(jì)哺乳嬰兒的暴露小于三個(gè)藥物治療中每次的母體劑量的0.1％)。因此，出于當(dāng)前試驗(yàn)的目的，應(yīng)用于研究設(shè)計(jì)的48小時(shí)限制超出先前公開研究中評估的24小時(shí)時(shí)段。母乳群體被定義為開始接受別孕烯醇酮注射劑且已獲取至少一個(gè)母乳樣品的所有患者。pk參數(shù)將通過描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，包括n、平均值、sd、中值、最小值及最大值概述，且根據(jù)患者列出。統(tǒng)計(jì)方法出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在適用情況下，基線被定義為最接近輸注別孕烯醇酮注射劑開始的最后一次給藥前測量值。此探索性研究的樣品尺寸(n＝10)使用一種實(shí)用設(shè)計(jì)，從而能夠合理檢測臨床上有意義的安全性或功效信號。bmi＝體重指數(shù)；cgi-i＝臨床總體印象改善；c-ssrs＝哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表；ecg＝心電圖；epds＝愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表；gad-7＝廣泛性焦慮7項(xiàng)量表；ham-d-17＝漢密爾頓抑郁評級量表(17項(xiàng))；phq-9＝患者健康調(diào)查表；pk＝藥代動(dòng)力學(xué)；rmd-vas＝生殖性情緒障礙視覺類比量表；ppiu＝圍產(chǎn)期精神病住院患者病房；sss＝斯坦福嗜睡量表。實(shí)施例3.評估別孕烯醇酮注射劑治療抑郁癥的功效、安全性及藥代動(dòng)力學(xué)的雙盲、安慰劑對照的研究主要目標(biāo)：·比較靜脈內(nèi)輸注48小時(shí)的別孕烯醇酮注射劑及安慰劑對個(gè)體癥狀反應(yīng)的影響，其通過17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評級量表(ham-d-17)所測量。次要目標(biāo)：比較別孕烯醇酮注射劑及安慰劑對以下的影響：·臨床醫(yī)師的評定，其通過臨床總體印象改善量表(cgi-i)所測量；·鎮(zhèn)靜，使用斯坦福嗜睡量表(sss)；·安全性及耐受性，使用不良事件報(bào)導(dǎo)、生命征象測量、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、ecg參數(shù)及使用哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)的自殺觀念評估；·抑郁癥狀嚴(yán)重程度、生殖性情緒障礙及嗜睡，其通過以下臨床醫(yī)師及個(gè)體評級的結(jié)果量度所測量：愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(epds)、生殖性情緒障礙視覺類比量表(rmdvas)、廣泛性焦慮7項(xiàng)量表(gad-7)、患者健康調(diào)查表(phq-9)及評定各ham-d-17子類別。藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)：·評估別孕烯醇酮、別孕烯醇酮的代謝物及captisol的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)曲線，以及在可能時(shí)，評估母乳中別孕烯醇酮的濃度。研究設(shè)計(jì)及方法：此為別孕烯醇酮注射劑在經(jīng)診斷患有嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁(ppd)的成年女性受試者中的功效、安全性及藥代動(dòng)力學(xué)的雙盲、安慰劑對照的研究。受試者在研究治療期期間必須一直作為住院患者，持續(xù)60小時(shí)或2.5天。篩選期評估可基于住院患者或門診患者進(jìn)行?；陂T診患者，進(jìn)行隨訪期評估。篩選期：篩選期以簽署知情同意書(icf)開始。通過應(yīng)用納入/排除標(biāo)準(zhǔn)來確定合格性。ppd的診斷必須通過dsm-v軸i病癥的結(jié)構(gòu)化臨床采訪(scid-i)來進(jìn)行。治療期：一旦個(gè)體證實(shí)為適合于研究，則其將以1:1的基礎(chǔ)隨機(jī)分配至兩個(gè)處理組之一：一組將接受別孕烯醇酮且一組將接受安慰劑。輸注將為連續(xù)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行雙盲研究的藥物，其中在48小時(shí)輸注期間，每24小時(shí)懸掛一次新袋子及管線。輸注速率將增加，其中受試者獲得25mcg/kg/hr(0-2小時(shí))，接著45mcg/kg/hr(2-4小時(shí))，接著90mcg/kg/hr(4-48小時(shí))。個(gè)體可在+60小時(shí)的評估完成之后(研究藥物輸注完成后12小時(shí))回家。若其臨床情況不允許出院，則將在其持續(xù)管理中采用正常護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。在篩選與+60小時(shí)的評估完成之間不允許開始服用苯并二氮雜卓、麻醉劑、抗生素、精神安定劑及其他抗焦慮藥物。對于在篩選前必須已開始被給藥至少14天的擬精神藥物，其必須仍然以穩(wěn)定劑量進(jìn)行，直至完成+60小時(shí)的評估。若在+60小時(shí)評估時(shí)無治療反應(yīng)(ham-d17評分保持超過十)，則可在出院前優(yōu)化用抗抑郁藥物治療進(jìn)行的治療，且受試者可仍然在病房中，或如臨床上所指示，在門診診所隨訪。功效及安全性評估將在研究期間周期性地進(jìn)行，且根據(jù)事件時(shí)程中的概述，將收集血液樣品用于分析別孕烯醇酮、代謝物及captisol濃度。將收集血液樣品，且在治療期期間60小時(shí)時(shí)期內(nèi)預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果量度。隨訪期：在開始研究藥物輸注之后的一周及一個(gè)月和兩個(gè)月(+7d±1天、30d±3天及60d±3天)進(jìn)行跟蹤訪問。受試者數(shù)目：持續(xù)募集直至22名受試者已被隨機(jī)化或20名可評估受試者已完成研究，無論哪個(gè)先發(fā)生。納入標(biāo)準(zhǔn)：對于適合于試驗(yàn)的受試者，必須滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：1.受試者在任何研究特定的程序進(jìn)行前已簽署icf。2.受試者為年齡在18至45歲之間的能走動(dòng)、居住在社區(qū)、說英語的女性。3.受試者身體健康且根據(jù)體檢、12導(dǎo)聯(lián)ecg或臨床實(shí)驗(yàn)室測試無臨床上顯著發(fā)現(xiàn)。4.受試者同意遵守研究要求。5.受試者在篩選時(shí)必須已停止哺乳；或若在篩選時(shí)仍然哺乳，則患者必須已完全且永久地給其嬰兒斷奶；或若在篩選時(shí)仍然主動(dòng)哺乳，則患者必須同意在獲得研究藥物前停止給其嬰兒喂奶。為避免疑義，正在哺乳且不同意在篩選時(shí)永久地給其嬰兒斷奶的受試者無資格進(jìn)行該研究。6.受試者的血清妊娠測試必須為陰性。7.患者的嚴(yán)重抑郁發(fā)作的開始必須不早于妊娠晚期且不遲于分娩后前4周，其通過dsm-iv軸i病癥的結(jié)構(gòu)化臨床采訪(scid-i)診斷。8.受試者在篩選時(shí)基線ham-d-17評分≥26。9.受試者為產(chǎn)后≤六個(gè)月。10.受試者愿意延遲開始其他抗抑郁劑或焦慮藥物治療及任何新的藥物治療方案，直至已完成研究藥物輸注及+84小時(shí)的評估。受試者在篩選時(shí)不具有可偵測的乙肝表面抗原[hbsag]、抗丙肝病毒[hcv]及人類免疫缺陷病毒[hiv]抗體。排除標(biāo)準(zhǔn)：若受試者滿足以下排除標(biāo)準(zhǔn)任一者，則將其排除在外：1.代謝、肝、腎、血液、肺部、心血管、腸胃、肌骨胳、皮膚、泌尿生殖器或眼睛、耳或鼻及咽喉病癥的近期病史或活躍臨床顯著表現(xiàn)，或在研究者看來將限制患者完成或參與此臨床研究的能力的任何其他急性或慢性病狀。2.已知對孕酮或別孕烯醇酮過敏。3.由研究者評估的活躍精神病。4.癲癇病史。5.在篩選前12個(gè)月中活躍的酗酒或藥物成癮(包括苯并二氮雜卓)病史。6.在30天內(nèi)暴露于另一研究藥物或裝置。在篩選前14天內(nèi)已開始給藥且不以穩(wěn)定劑量服用的擬精神藥物。研究產(chǎn)品、劑量及給藥模式：別孕烯醇酮注射劑iv給藥：別孕烯醇酮注射劑為無菌透明的無色5mg/ml的別孕烯醇酮(別孕烯醇酮)及250mg/mlβdex磺基丁基-醚鈉nationalformulary(nf)溶液，其供應(yīng)于單次使用的用于iv給藥的20ml小瓶中。如所供應(yīng)，高滲透壓的別孕烯醇酮注射劑需要用注射用無菌水(swfi)進(jìn)一步稀釋，以使其等張以用于iv輸注。別孕烯醇酮注射劑的具體輸注劑量將基于各受試者的體重計(jì)算且根據(jù)隨機(jī)化時(shí)程給藥。每12小時(shí)更換一次輸注袋。關(guān)于知情藥師制備研究藥物輸注液的細(xì)節(jié)將包括于pharmacymanual中。參考療法、劑量及給藥模式：將制備相同的安慰劑靜脈內(nèi)輸注液，根據(jù)隨機(jī)化時(shí)程進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。隨機(jī)化及停止規(guī)則：受試者將被隨機(jī)分為a或b組(如下文表5所示)；受試者及病房工作人員及臨床醫(yī)師將對治療分配不知情。只有根據(jù)隨機(jī)化時(shí)程制備輸注袋的藥劑師知情。在特定給藥期內(nèi)(0-12小時(shí)、12-24小時(shí)等)所有受試者的輸注速率相同。若任何受試者在正常喚醒小時(shí)期間進(jìn)行的兩次或兩次以上連續(xù)評估的sss評分為七，則對于剩余研究，將輸注速率減少至下一最低輸注劑量(或若該情況發(fā)生在25mcg/kg/hr劑量，則中斷研究)。表5.處理組評定標(biāo)準(zhǔn)：主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)將為漢密爾頓抑郁評級量表-17(ham-d-17)。通過ham-d-17定義的受試者癥狀反應(yīng)將在盲法研究藥物的輸注前、在此期間及在此之后執(zhí)行。功效結(jié)果將評定為，在治療期結(jié)束時(shí)(+482小時(shí))，總ham-d-17評分自基線的變化，比較兩個(gè)處理組以評估別孕烯醇酮與安慰劑之間的差異。次要終點(diǎn)關(guān)鍵次要終點(diǎn)將為臨床總體印象改善量表(cgi-i)：通過cgi-i定義的受試者治療反應(yīng)的臨床評定將通過臨床醫(yī)師在盲法研究藥物輸注前、在此期間及在此之后執(zhí)行。cgi-i的改變將被評定為比較兩個(gè)處理組以評估別孕烯醇酮與安慰劑之間的差異。關(guān)鍵安全性終點(diǎn)將為使用斯坦福嗜睡量表評估鎮(zhèn)靜。這在盲法研究藥物輸注前、在此期間及在此之后進(jìn)行周期性的評估。評分隨時(shí)間的變化將以圖形方式表示，且將測量自基線的變化。別孕烯醇酮注射劑的安全性及耐受性將通過歸納以下參數(shù)來評估：ae的頻率、嚴(yán)重程度及嚴(yán)重性；臨床實(shí)驗(yàn)室量度、生命征象及ecg中自基線的平均變化；以及伴隨藥物的使用。將使用哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)監(jiān)測自殺傾向。在該研究期間將收集并分析以下結(jié)果量度：epds，圍產(chǎn)期特定的受試者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表；rmdvas，14項(xiàng)受試者評級的量表，以評估生殖性情緒障礙特定的一系列癥狀(也即焦慮、失眠、情緒)；gad-7，受試者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表；phq-9，受試者評級的抑郁癥狀嚴(yán)重程度量表；與抑郁、內(nèi)疚、自殺觀念、失眠、社會(huì)相互作用、焦慮、身體癥狀及洞察力相關(guān)的各ham-d-17子類別。將收集血漿以分析別孕烯醇酮、別孕烯醇酮代謝物及captisol的濃度。由血漿濃度獲得以下pk參數(shù)(可評估的情況下)：時(shí)間零至48小時(shí)的濃度時(shí)間曲線下面積(auc)(auc0-48)、時(shí)間零至無限的auc(aucinf)、最大(峰值)血漿濃度(cmax)、最大(峰值)血漿濃度的時(shí)間(tmax)、在恒定速率輸注期間血漿中的穩(wěn)態(tài)藥物濃度(css)及在給藥時(shí)間間隔期間在穩(wěn)態(tài)下血漿中的平均藥物濃度(cavg)。若受試者同意，則可收集母乳作為視情況進(jìn)行的評估。將分析樣品的別孕烯醇酮濃度。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在適用情況下，基線被定義為最接近盲法研究藥物輸注開始的最后一次給藥前測量值。樣品尺寸計(jì)算假設(shè)0.1的α水平的雙邊測試，關(guān)于ham-d總評分自基線變化的主要結(jié)果變量，每組10個(gè)可評估患者的樣品尺寸將提供80％的檢驗(yàn)力來檢測別孕烯醇酮與安慰劑組之間1.2的效應(yīng)量。假設(shè)標(biāo)準(zhǔn)偏差為10點(diǎn)，1.2的效應(yīng)量對應(yīng)于48小時(shí)ham-d總評分自基線的變化了12點(diǎn)的安慰劑調(diào)整差異。通過包括兩個(gè)治療組及使用1:1隨機(jī)化比率，需要總共20個(gè)可評估患者。假設(shè)10％的不可評定率，將隨機(jī)化約223個(gè)患者。功效分析功效群體將包括完成了至少12小時(shí)輸注且至第1天12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有功效評定的所有受試者。相對于組b對組a進(jìn)行所有分析。在+48小時(shí)總ham-d-17評分自基線的變化(范圍0-52)將被用作功效的主要評估。比較這些組自基線至+12h、+24h、+36h、+60h、+84h、+7d、+30d及+60d的變化，進(jìn)行ham-d-17評分的其他分析。cgi-i評分將用于確定癥狀改善的醫(yī)師評估，且將以與主要終點(diǎn)相同的方式作為次要終點(diǎn)分析。將通過描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，包括n、平均值、sd、中值、最小值及最大值，歸納來自其他抑郁及情緒障礙評級量表的評分，其為自基線的變化。這些評級量表包括：epds、rmdvas、gad-7、phq-9及與抑郁、內(nèi)疚、自殺觀念、失眠、社會(huì)相互作用、焦慮、身體癥狀及洞察力相關(guān)的各ham-d-17子類。安全性分析安全性群體(saf)被定義為開始研究藥物輸注的所有受試者。將使用sss、不良事件、生命征象、ecg、臨床實(shí)驗(yàn)室測試、c-ssrs及伴隨藥物的數(shù)據(jù)評估安全性。將通過個(gè)體列出安全性數(shù)據(jù)且通過治療組歸納。另外，以與主要終點(diǎn)相同的方式，比較治療組，以進(jìn)行sss數(shù)據(jù)的分析。適當(dāng)時(shí)，針對受試者特征與血漿別孕烯醇酮濃度之間的可能關(guān)系檢驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)。表6：事件時(shí)時(shí)間表bmi＝體重指數(shù)；cgi-i＝臨床總體印象改善；c-ssrs＝哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表；ecg＝心電圖；epds＝愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表；gad-7＝廣泛性焦慮7項(xiàng)量表；ham-d-17＝漢密爾頓抑郁評級量表(17項(xiàng))；phq-9＝受試者健康調(diào)查表；pk＝藥代動(dòng)力學(xué)；rmd-vas＝生殖性情緒障礙視覺類比量表；ppiu＝圍產(chǎn)期精神病住院患者病房；sss＝斯坦福嗜睡量表。a安全性實(shí)驗(yàn)室測試將包括全血球計(jì)數(shù)、腎功能測試、肝功能測試及甲狀腺刺激激素。收集的其他實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)將包括孕酮、雌激素及催產(chǎn)素。尿測試將為尿分析。所有臨床實(shí)驗(yàn)室評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。b在篩選時(shí)將評估所選濫用藥物的尿評估及血清酒精篩查。c將獲取頰部拭子/血液樣品以用于基因分析。d生命征象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率及血壓(仰臥及站立)。除非受試者每天在23.00h與06.00h之間的時(shí)間睡著，否則將在所有指定時(shí)間點(diǎn)(±30分鐘)獲得完整一組生命征象。e12導(dǎo)聯(lián)ecg將在指定時(shí)間(第4天排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi))進(jìn)行且記錄標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間間隔，以及任何異常。f將在給藥前第1天早晨完成“基線”c-ssrs表格?！白宰詈笠淮卧L問”的c-ssrs表格將在所有隨后排定時(shí)間點(diǎn)完成。g將根據(jù)事件時(shí)程中的時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行ham-d-17。ham-d17評估將在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)、但在d1h0開始給藥前完成。hcgi-i將根據(jù)事件時(shí)程中的時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行。cgi-i評估將在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。i除非受試者每天在23.00h與06.00h之間的時(shí)間睡著，否則從d1h0至d3h12，每兩小時(shí)執(zhí)行一次sss。所有這些sss評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±15分鐘內(nèi)完成。j調(diào)查表(epds、rmdvas、gad-7、phq-9)將根據(jù)事件時(shí)程中的時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行。所有評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。k將在輸注前及開始輸注之后+0.5、1、2、2.5、3、4、4.5、5、6、8、12、18、24、30、36、42、48、50、52、54、56、58及60小時(shí)收集用于pk分析的血液樣品。在輸注開始之后用于pk抽血的排定時(shí)間點(diǎn)對于在頭六個(gè)小時(shí)期間(至d1h6)收集的樣品具有±2分鐘的窗口，且對于此后收集的樣品具有±10分鐘的窗口。樣品將根據(jù)pk手冊處理，并分析別孕烯醇酮、別孕烯醇酮代謝物及captisol的濃度。l作為根據(jù)患者同意視情況進(jìn)行的評估，將在輸注前收集母乳且在以下相關(guān)時(shí)間段內(nèi)收集及匯集：在開始輸注之后0-12小時(shí)、12-24小時(shí)、24-36小時(shí)、36-48小時(shí)及48-60小時(shí)。將記錄各收集期的第一次及最后一次抽取的時(shí)間。母乳將在各收集期內(nèi)匯集且將測量其總體積。由各匯集的收集物獲得兩個(gè)0.5ml等分試樣且分析pk。在研究pk手冊中提供關(guān)于母乳pk取樣、處理及運(yùn)送的完整詳細(xì)說明書。結(jié)果兩名受試者被招收且同意進(jìn)入研究，其符合所有納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。招收受泌乳(lactation)排除、合并癥、使用其他擬精神藥物的限制。觀測兩名受試者的治療反應(yīng)。觀測ham-d、epds、cgi(如上文所定義)的變化。圖5顯示兩名受試者：患者01-001及患者01-002的ham-d-17。圖6顯示患者01-001及患者01-002的epds。圖7顯示患者01-001及患者01-002的cgi-i。第一名受試者在漸減階段期間未報(bào)導(dǎo)癥狀惡化。第二名受試者報(bào)導(dǎo)在漸減期間輕度焦慮的主觀回歸(最后一天結(jié)束時(shí))。結(jié)果患有嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁(ppd)的四名女性在靜脈內(nèi)給藥別孕烯醇酮之后24小時(shí)內(nèi)，有四名的抑郁被改善。在別孕烯醇酮治療期期間，所有四名患者迅速實(shí)現(xiàn)緩解，其通過漢密爾頓抑郁評級量表(ham-d)所測量?；颊咴诨€具有26.5的平均ham-d評分且至治療期結(jié)束，平均ham-d評分改善至1.8。超過24.0的ham-d等級被視為嚴(yán)重，且低于7.0的評分被視為無癥狀。所有四名患者均證實(shí)具有恒定改善，其通過臨床總體印象改善(cgi-i)量表所測量。在所有治療的患者中，別孕烯醇酮在進(jìn)行療法時(shí)或在30天隨訪期期間耐受良好。意外地，不同于通常歷時(shí)數(shù)周無效(例如在服用抗抑郁藥之后至少1至3周，且需要長達(dá)6至8周以實(shí)現(xiàn)抑郁癥狀的改善)的某些抑郁治療，例如抗抑郁藥物，諸如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(ssri)，別孕烯醇酮在治療一天內(nèi)(例如治療后24小時(shí)內(nèi)、治療后12小時(shí)內(nèi)、治療后約12小時(shí))改善了四名患者的癥狀。此外，用別孕烯醇酮治療后，維持了該響應(yīng)(例如癥狀減輕)。如ham-d測量，在基線所有招收的患者均患有嚴(yán)重抑郁，且作為住院患者進(jìn)行治療。所有四名患者對先前抗抑郁療法的反應(yīng)均不足。實(shí)施例4.評估別孕烯醇酮注射劑治療患有特發(fā)性震顫的受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及功效的雙盲、安慰劑對照、雙交叉的概念驗(yàn)證研究主要目標(biāo)：·評估當(dāng)給藥至患有特發(fā)性震顫的受試者時(shí)，別孕烯醇酮注射劑的安全性及耐受性。次要目標(biāo)：·評估別孕烯醇酮注射劑對受試者反應(yīng)的作用，其通過加速計(jì)(震顫幅度的傳感器測量)所測量，·評估別孕烯醇酮注射劑對受試者反應(yīng)的作用，其總體通過特發(fā)性震顫評級量表(tetras)測量，且更時(shí)常通過效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)通過臨床醫(yī)師評估?！ぴu估別孕烯醇酮注射劑對嗜睡的作用，其通過斯坦福嗜睡量表(sss)所測量，·評估接受別孕烯醇酮注射劑的受試者中別孕烯醇酮的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)曲線，研究設(shè)計(jì)的概述此試驗(yàn)的階段一為雙盲、安慰劑對照的概念驗(yàn)證研究，其被設(shè)計(jì)以評估別孕烯醇酮注射劑在上肢患有特發(fā)性震顫的男性或女性受試者中的安全性、耐受性、pk及功效。各受試者的參與長達(dá)72天，包括長達(dá)28天篩選期(篩選訪問為此28天窗口的1天)、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期1、7天(+3天)清除期、具有12小時(shí)隨訪期的12小時(shí)治療期2、7天隨訪期/研究訪問結(jié)束(第18天+/-1天)。篩選期：篩選期在第-28天至第-1天的篩選期窗口期間任何1個(gè)日歷日開始，且以篩選訪問時(shí)簽署icf開始。受試者在篩選訪問時(shí)將進(jìn)行基本篩選程序以確定合格性，包括完成tetras效能分量表以確定上肢震顫嚴(yán)重程度。對于效能分量表的上肢震顫評估中的至少一個(gè)操作(朝前水平伸出姿勢、側(cè)“翼擊打”姿勢或手指-鼻-手指測試)，受試者評分必須≥2。對于住院受試者病房，篩選期的結(jié)束即為治療期1的開始。具有12小時(shí)隨訪期的治療期1：治療期1在第1天開始且在第2天結(jié)束。受試者可在前一天下午/晚上(登記/第-1天訪問)或在第1天早晨(在開始給藥前的時(shí)間足夠完成所有給藥前研究程序)進(jìn)入住院受試者病房。在給藥的早晨(第1天)開始，受試者將隨機(jī)接受12小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注(劑量以3個(gè)劑量水平滴定升高至約90μg/kg/hr(例如，劑量每4小時(shí)滴定升高：0-4小時(shí)29μg/kg/hr；5-8小時(shí)58μg/kg/hr；9-12小時(shí)86μg/kg/hr))或12小時(shí)安慰劑iv輸注。自登記/第-1天或第1天至第2天的12小時(shí)隨訪期結(jié)束，受試者將進(jìn)入住院受試者病房且被限制于住院受試者病房內(nèi)。在此24小時(shí)時(shí)期期間，將進(jìn)行安全性評估及實(shí)驗(yàn)室評估，將收集pk及血液樣品，且將在預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果量度(表1)。清除期：受試者將出院回家達(dá)完整7個(gè)日歷日(+3天；第2天至第9天[+3天])，以完成清除期，接著返回至診所，進(jìn)行登記/第9天訪問或第10天訪問。具有12小時(shí)隨訪期的治療期2：治療期2在第10天開始且在第11天結(jié)束。受試者可在給藥日前的下午/晚上(登記/第9天訪問)或在第10天早晨(在開始給藥前的時(shí)間足夠完成所有給藥前研究程序)進(jìn)入住院受試者病房。在給藥早晨(第10天)開始，受試者將接受12小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注(劑量以3個(gè)劑量水平滴定升至約90μg/kg/hr(例如，劑量每4小時(shí)滴定升高：0-4小時(shí)29μg/kg/hr；5-8小時(shí)58μg/kg/hr；9-12小時(shí)86μg/kg/hr))或12小時(shí)安慰劑iv輸注。受試者將接受其在治療期1期間未接受的研究藥物(別孕烯醇酮或安慰劑)。受試者將進(jìn)入住院受試者病房且自登記至第11天12小時(shí)隨訪期結(jié)束被限制于病房內(nèi)。在此24小時(shí)時(shí)期期間，將進(jìn)行安全性評估及實(shí)驗(yàn)室評估，將收集pk及血液樣品，且將在預(yù)先指定的時(shí)間獲得結(jié)果量度(表7)。7天隨訪期/階段一研究結(jié)束訪問：完成治療期2(第18天±1天)后的7天(±1天)，或在受試者過早退出該研究的情況下，受試者將返回至診所進(jìn)行7天隨訪期訪問，以進(jìn)行最終安全性評估(表6)。階段二：此為開放標(biāo)簽的研究，被設(shè)計(jì)以評估別孕烯醇酮注射劑在上肢患有特發(fā)性震顫的男性及女性受試者中的安全性、耐受性、pk及有效性，其劑量高于階段一中的劑量。將邀請階段一招募的受試者參與階段二。各受試者參與階段二的時(shí)間將為約九天。階段二治療期：在針對階段二的篩選過程期間，受試者將被證實(shí)其合格性。其將在10小時(shí)的靜脈內(nèi)(iv)輸注別孕烯醇酮開始前一天晚上或第1天早晨(在開始給藥前的時(shí)間足夠完成所有研究程序)在病房登記，對于該輸注，其在一小時(shí)(90mcg/kg/hr)及二小時(shí)(120mcg/kg/hr)之后劑量滴定升至達(dá)到150mcg/kg/hr的維持輸注速率。受試者將進(jìn)入住院受試者病房且自第1天登記至24小時(shí)評估完成期間被限制于病房內(nèi)。在24小時(shí)治療期期間，將進(jìn)行安全性及活性評估且將收集血液及尿液樣品以用于分析別孕烯醇酮、及別孕烯醇酮代謝物。第7天隨訪期/階段二研究訪問的結(jié)束：完成階段二治療期后的六天(第7天±1天)，或在受試者過早退出該研究的情況下，受試者將返回至診所，針對安全性評估及結(jié)果量度進(jìn)行跟蹤訪問(參見評估時(shí)間表)。受試者在2個(gè)研究中心招收24名受試者以實(shí)現(xiàn)階段一具有至少16名可評估受試者?？稍u估安全性的受試者被定義為在治療期1期間開始iv輸注的受試者。可評估功效的受試者被定義為在治療期1期間完成iv輸注的受試者。將邀請完成階段一的受試者返回階段二，不預(yù)先指定最小或最大的受試者數(shù)目。納入標(biāo)準(zhǔn)在篩選訪問時(shí)年齡在35歲與75歲之間(包括35歲與75歲)、經(jīng)診斷患有特發(fā)性震顫，在至少1個(gè)上肢中癥狀明顯、已簽署icf且滿足以下主要納入標(biāo)準(zhǔn)的講英語的成年男性或女性受試者符合招收條件：“上肢震顫測試”中的至少一個(gè)操作(朝前水平伸出姿勢、側(cè)“翼擊打”姿勢或手指-鼻-手指測試)的tetras效能分量表評分≥2(項(xiàng)目4)；在篩選訪問前震顫存在至少2年；中斷藥物治療或在篩選訪問前至少28天針對其震顫已使用穩(wěn)定劑量的藥物治療(根據(jù)方案禁止的藥物治療除外)；愿意在2個(gè)時(shí)段(各12小時(shí))進(jìn)行安慰劑與別孕烯醇酮的iv給藥，且在直到完成7天隨訪期訪問的期間內(nèi)愿意清除禁止的藥物及任何新藥物治療方案或延遲其開始。將要求愿意回到階段二的受試者在給藥前28天停止服用禁止的藥物，且在給藥前至少28天針對其震顫已進(jìn)行穩(wěn)定劑量的允許藥物治療。其必須同意延遲任何禁止的藥物的開始且不改變其用于治療震顫的治療方案直至最終研究訪問之后。具體地，受試者在進(jìn)行任何研究特定的程序前已簽署icf。受試者中斷藥物治療，或在階段二中別孕烯醇酮輸注的開始前至少28天正在針對其震顫進(jìn)行穩(wěn)定劑量的藥物治療，或必須在開始別孕烯醇酮輸注前至少28天已中斷禁止的藥物。受試者愿意在登記至住院受試者病房前至少48小時(shí)及在整個(gè)停留期間戒酒及咖啡因。受試者健康狀況良好，且在簽署icf之后但在階段二中接受iv輸注前，根據(jù)體檢、12導(dǎo)聯(lián)ecg及臨床實(shí)驗(yàn)室測試(臨床化學(xué)、肝功能測試[lft]、血液學(xué)、尿藥物篩查及尿分析)無臨床上顯著發(fā)現(xiàn)。受試者同意遵守研究要求。所有未絕經(jīng)女性受試者在階段二中接受別孕烯醇酮前的血清妊娠測試必須為陰性，且同意在該研究期間至最后輸注之后30天使用有效避孕方式。受試者愿意清除禁止的藥物治療及任何新藥物治療方案，或延遲其開始，直至階段二研究結(jié)束訪問完成。自階段一完成后，受試者可未出現(xiàn)代謝、肝、腎、血液、肺部、心血管、腸胃、肌骨胳、皮膚、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神或神經(jīng)(包括癲癇，但特發(fā)性震顫除外)病癥的活躍臨床顯著(在研究者看來)表現(xiàn)。受試者自完成階段一后，具有活躍的酗酒或藥物成癮(包括苯并二氮雜卓)的當(dāng)前病史。受試者在30天內(nèi)已暴露于另一研究性藥物治療或裝置。排除標(biāo)準(zhǔn)若受試者在招收前滿足以下排除標(biāo)準(zhǔn)任一者，則其將排除在外：受試者具有代謝、肝、腎、血液、肺部、心血管、腸胃、肌骨胳、皮膚、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神；或神經(jīng)(除特發(fā)性震顫外)病癥的近期病史或活躍的臨床顯著(在研究者看來)表現(xiàn)。受試者患有在研究者看來將限制其完成或參與此臨床研究的能力的急性或慢性病狀。已知受試者對孕酮、別孕烯醇酮或過敏。受試者具有癲癇病史。受試者在篩選訪問時(shí)或在篩選訪問前一年期間具有活躍的酗酒或藥物成癮(包括苯并二氮雜卓)的當(dāng)前病史。受試者在30天內(nèi)已暴露于另一研究性藥物治療或裝置。表7.材料與方法別孕烯醇酮注射劑藥房將負(fù)責(zé)制備別孕烯醇酮注射劑以用于受試者給藥。別孕烯醇酮注射劑不會(huì)未經(jīng)稀釋即給藥至受試者。高滲透壓的別孕烯醇酮注射劑的各單次使用小瓶將需要用適當(dāng)體積的注射用無菌水稀釋，以使其等張。制備的混合物將被遞送至患者區(qū)域且在室溫下給藥。所制備的混合物自混合時(shí)間起將具有24小時(shí)的室溫(20至25℃)存放期。安慰劑藥房將負(fù)責(zé)制備安慰劑以用于受試者給藥。此研究中市售無菌標(biāo)準(zhǔn)生理鹽水(0.9％nacl溶液)將被用作參考產(chǎn)品。給藥途徑、劑量、給藥方案及治療期在階段一中，別孕烯醇酮注射劑或匹配的安慰劑將根據(jù)表7中所示的給藥方案通過iv輸注給藥。別孕烯醇酮的全部給藥將在1個(gè)治療期中進(jìn)行12小時(shí)。安慰劑的全部給藥將在1個(gè)治療期中進(jìn)行12小時(shí)。在階段二中，將存在一個(gè)包含10小時(shí)別孕烯醇酮輸注的治療期(90mcg/kg/hr一小時(shí)、120mcg/kg/hr一小時(shí)及150mcg/kg/hr八小時(shí))。給藥理論說明選擇在此試驗(yàn)階段一中研究的別孕烯醇酮的輸注速率以實(shí)現(xiàn)150nm的最大平均暴露。因?yàn)閼言信詫Υ怂侥褪芮覠o明顯ae(luisi2000)，所以選擇150nm作為此研究的目標(biāo)暴露，且50nm作為起始劑量。已在臨床中在6名受試者中實(shí)現(xiàn)此暴露水平，該受試者在針對srse緊急使用的ind下用被連續(xù)輸注別孕烯醇酮治療，未報(bào)導(dǎo)藥物相關(guān)的sae。也在若干用靜脈內(nèi)別孕烯醇酮進(jìn)行的其他研究中實(shí)現(xiàn)類似cmax(timby2011b)，耐受性極佳。選擇受試者內(nèi)部劑量遞增設(shè)計(jì)，以允許治療效果相對于不良事件(特別是鎮(zhèn)靜)遞增，因?yàn)殡S著開發(fā)的繼續(xù)進(jìn)行，這將是非常重要的。當(dāng)前試驗(yàn)中暴露的選擇是基于適合于et受試者群體中預(yù)期益處風(fēng)險(xiǎn)的謹(jǐn)慎方法。此試驗(yàn)中的起始劑量(29μg/kg/hr)為在大鼠及狗中觀測到的noael的約7至16分之一，不過這在人類研究中非首次。三個(gè)劑量水平(每四小時(shí)增加一次)將用于此試驗(yàn)(29μg/kg/hr、58μg/kg/hr和86μg/kg/hr)中以實(shí)現(xiàn)150nm的目標(biāo)血漿水平。整體上此試驗(yàn)中別孕烯醇酮的暴露將基本上小于在緊急使用的ind下治療并被包括在srse試驗(yàn)中的受試者的暴露。受試者將住院且不斷監(jiān)測安全性；且若出現(xiàn)任何嚴(yán)重耐受性問題，輸注將終止。將定期執(zhí)行斯坦福嗜睡量表以監(jiān)測鎮(zhèn)靜，并允許基于耐受性調(diào)整劑量，其中針對此及其他不良事件正式中斷劑量且減弱所執(zhí)行的方案。此研究中的起始劑量已用于治療11名患有tbi的受試者，未報(bào)導(dǎo)sae。在臨床中，已在針對srse緊急使用的ind下用連續(xù)輸注別孕烯醇酮治療的受試者中實(shí)現(xiàn)了最大暴露水平，未報(bào)導(dǎo)藥物相關(guān)sae。也在若干用靜脈內(nèi)別孕烯醇酮進(jìn)行的其他研究(timby2011b)中實(shí)現(xiàn)類似cmax，耐受性良好。在試驗(yàn)階段一結(jié)束時(shí)，特發(fā)性震顫的活躍量度(加速計(jì)及tetras評分)及鎮(zhèn)靜評分在別孕烯醇酮與安慰劑組之間無明顯差異。報(bào)導(dǎo)10個(gè)不良事件，如下：靜脈炎、嗜睡、異常的夢、背部疼痛、鼻充血、頭痛、疲乏及惡心各一例，及眩暈二例。已向六名患有srse的受試者給藥150mcg/kg/hr維持劑量，無任何藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?？紤]到86mcg/kg/hr的維持劑量在此研究階段一中的耐受性良好，計(jì)劃在階段二中增加維持劑量至150mcg/kg/hr，以尋求更高耐受劑量且確定是否對特發(fā)性震顫的活躍量度存在作用。為去除給藥此更高維持劑量的風(fēng)險(xiǎn)，將劑量短暫升高至90mcg/kg/hr及120mcg/kg/hr，且將邀請參與階段一的相同受試者參與階段二，因?yàn)槠渚言陔A段一中耐受86mcg/kg/hr劑量。對劑量進(jìn)行四舍五入，以符合別孕烯醇酮其他研究中的更新給藥方案，因此86mcg/kg/hr變成90mcg/kg/hr。舍入的目的為更容易地按重量計(jì)算劑量。藥代動(dòng)力學(xué)模型化預(yù)測此將引起別孕烯醇酮的平均血漿濃度增加不足5％。別孕烯醇酮注射劑的臨床供應(yīng)將以2種類型試劑盒提供至部位：含有多個(gè)別孕烯醇酮注射劑小瓶的架子包裝，及含有iv給藥袋、溶液組及iv袋標(biāo)簽的輔助供應(yīng)試劑盒。別孕烯醇酮注射劑為無防腐劑、無菌、透明、無色的5mg/ml別孕稀醇酮(別孕稀醇酮)及250mg/mlβdex磺基丁基-醚鈉nf溶液，用于iv注射。用于制劑中的所有無活性賦形劑均為藥典級別且符合當(dāng)前usp標(biāo)準(zhǔn)。在當(dāng)前良好制造操作條件下，將產(chǎn)品無菌處理、無菌過濾并填充至20ml具有west涂布塞子容器閉合系統(tǒng)的1型注射用玻璃瓶中。別孕烯醇酮注射劑旨在作為單次使用小瓶使用。適當(dāng)數(shù)目(以支持該研究的給藥持續(xù)時(shí)間)的單次使用小瓶被包裝成小瓶試劑盒且遞送至部位。別孕烯醇酮注射劑小瓶試劑盒應(yīng)儲(chǔ)存在冷藏條件(2至8℃)下。安慰劑對照、無菌標(biāo)準(zhǔn)生理鹽水(0.9％nacl溶液)將供應(yīng)于制造商原始的150ml預(yù)填袋中。將靜脈內(nèi)給藥袋(150ml體積)、溶液組及iv袋標(biāo)簽包裝且以輔助供應(yīng)試劑盒的形式提供至部位。輔助供應(yīng)試劑盒應(yīng)儲(chǔ)存在控制室溫(20至25℃)下。所有研究藥物標(biāo)簽將含有滿足適用法規(guī)要求，且保證受試者及研究工作人員(排除知情藥劑師)在階段一期間對治療保持不知情。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)安全性評估(階段一及二)·不良事件(ae)、生命征象、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、心電圖(ecg)及伴隨藥物的使用；·哥倫比亞自殺嚴(yán)重度評級量表(c-ssrs)；·斯坦福嗜睡量表(sss)。功效評估(階段一及二)·使用加速計(jì)的震顫幅度的傳感器測量·tetras效能分量表探索性評估(階段二)·eeg藥代動(dòng)力學(xué)(pk)評估在階段一中治療期1與治療期2期間各劑量水平期間的以下時(shí)間點(diǎn)收集血漿以分析別孕烯醇酮水平：以第一劑量水平輸注前(輸注開始2小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間)；在開始輸注之后30及45分鐘(±2分鐘)及1、1.5、2、4小時(shí)(±10分鐘；快要在改變輸注速率時(shí)之前)、6小時(shí)(劑量水平2之前2小時(shí))、8小時(shí)(快要改變輸注速率時(shí))、10小時(shí)(劑量水平3之前2小時(shí))、12小時(shí)(輸注結(jié)束)、12.5小時(shí)(在輸注結(jié)束之后30分鐘)、12.75小時(shí)(在輸注結(jié)束之后45分鐘)、13小時(shí)(在輸注結(jié)束之后1小時(shí))、13.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后90分鐘)、14小時(shí)(在結(jié)束輸注之后2小時(shí))、16小時(shí)(在結(jié)束輸注之后4小時(shí))及24小時(shí)(12小時(shí)隨訪期結(jié)束)。另外，可分析樣品的別孕烯醇酮代謝物及濃度。在階段二中，在以下時(shí)間點(diǎn)收集血漿以分析別孕烯醇酮含量：輸注前(在輸注開始2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間)；在開始輸注之后30、60分鐘(快要改變輸注速率時(shí))、90及120分鐘(快要改變輸注速率時(shí))(±2分鐘)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小時(shí)(快要中斷輸注時(shí))及10.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后30分鐘)、10.75小時(shí)(在結(jié)束輸注之后45分鐘)、11小時(shí)(在結(jié)束輸注之后60分鐘)、11.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后90分鐘)、12小時(shí)(在結(jié)束輸注之后120分鐘)、14小時(shí)(在結(jié)束輸注之后4小時(shí))、16小時(shí)(在結(jié)束輸注之后6小時(shí))及24小時(shí)(在結(jié)束輸注之后22小時(shí))。另外，可分析樣品的別孕烯醇酮代謝物及濃度。在階段二中，將收集在以下時(shí)間段期間排泄的所有尿，在收集期內(nèi)匯集，測量體積且在丟棄尿前獲取20ml樣品。所有受試者應(yīng)在輸注開始30分鐘內(nèi)排空其膀胱；此尿可丟棄。收集期為：0-2小時(shí)；2-6小時(shí)；6-10小時(shí)；10-24小時(shí)。主要終點(diǎn)安全性別孕烯醇酮的安全性及耐受性將通過ae、生命征象、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、ecg及伴隨藥物的使用來評估。安全性也將通過c-ssrs評估(自殺觀念和/或自殺行為的治療出現(xiàn))。安全性分析安全性群體(saf)定義為在階段一進(jìn)入住院患者病房的所有受試者，其滿足所有合格性標(biāo)準(zhǔn)、簽署知情同意書且在治療期1中開始輸注別孕烯醇酮或安慰劑。將根據(jù)類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度及因果關(guān)系對不良事件分類。使用medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddra)編碼系統(tǒng)歸納ae的總發(fā)生率且通過systemorganclass(soc)及優(yōu)選項(xiàng)目分類。也將歸納生命征象、臨床實(shí)驗(yàn)室測量、ecg、體檢、簡單神經(jīng)檢查及伴隨藥物使用的數(shù)據(jù)。在基線及通過在活躍治療時(shí)期期間訪問，由c-ssrs收集的自殺傾向數(shù)據(jù)將針對所有受試者列出。c-ssrs清單將包括c-ssrs的自殺觀念及自殺行為的行為類型和/或類別。適當(dāng)時(shí)，將歸納安全性數(shù)據(jù)且針對受試者特征與血漿別孕烯醇酮濃度之間的可能關(guān)系進(jìn)行檢驗(yàn)。次要終點(diǎn)安全性將使用斯坦福嗜睡量表以評估鎮(zhèn)靜。邦德-郎德情緒評級量表(bond-ladermoodratingscale)及藥物作用調(diào)查表將用于評估藥物作用的情緒及感覺。安全性分析斯坦福嗜睡量表(sss)：來自sss的評分(實(shí)際值及自基線的變化)將通過描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)歸納且相對于經(jīng)由次要功效評估證實(shí)的效果定量。功效·震顫自基線(給藥前)的最大變化，其通過加速計(jì)所測量·上肢震顫自基線的變化，通過tetras效能分量表的項(xiàng)目4、6、7及8測量功效分析(階段一)功效群體(eff)定義為在治療期1及2中完成至少12小時(shí)輸注且經(jīng)由12小時(shí)訪問具有功效評估的所有saf受試者。將通過加速計(jì)所測量的震顫自基線(給藥前)的最大減少、及通過tetras效能分量表中自基線的最大變化來評估功效。將使用用于交叉設(shè)計(jì)的混合作用變量分析模型來分析終點(diǎn)，其中固定效應(yīng)為序列、時(shí)段及治療，而隨機(jī)效應(yīng)包括序列內(nèi)的受試者。由于可能的殘留物，將基線量度(基線至各時(shí)段開始)作為協(xié)變量。將評估加速計(jì)測量及tetras數(shù)據(jù)，并通過在各評定時(shí)間點(diǎn)的治療進(jìn)行分析。功效分析(階段二)階段二功效群體(eff2)被定義為完成開放標(biāo)簽的10小時(shí)別孕烯醇酮輸注且經(jīng)由24小時(shí)訪問具有功效評估的所有受試者。將通過加速計(jì)所測量的震顫自基線(給藥前)的最大減少、及通過tetras效能分量表中自基線的最大變化來評估功效。將在各評定時(shí)間點(diǎn)評估及歸納加速計(jì)測量及tetras數(shù)據(jù)。藥代動(dòng)力學(xué)在各評估時(shí)間點(diǎn)的別孕烯醇酮血漿及尿(階段二中)濃度。藥代動(dòng)力學(xué)分析階段一的pk群體將由在治療期1或治療期2中完成至少12小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注且具有足夠血漿濃度以用于pk評估的所有saf受試者組成。階段二pk群體將由完成了10小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注且具有足夠血漿濃度以用于pk評估的所有受試者組成。將用描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)歸納(當(dāng)可評估時(shí))以下pk參數(shù)：包括自時(shí)間0至12小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線(auc)下面積(auc0-12)、自時(shí)間0至無限的auc(aucinf)、藥物最大(峰值)血漿濃度(cmax)、達(dá)到藥物最大(峰值)血漿濃度的時(shí)間(tmax)、在恒定速率輸注期間血漿中的穩(wěn)態(tài)藥物濃度(css)及在給藥時(shí)間間隔期間穩(wěn)態(tài)下血漿中的平均藥物濃度(cavg)，且針對受試者列出。表8：評估時(shí)間表(階段一)a.在兩個(gè)24小時(shí)的治療期1及2期間受試者將限制住院受試者患者內(nèi)。治療期1接受別孕烯醇酮的受試者將在治療期2接受安慰劑，且治療期1接受安慰劑的受試者將在治療期2接受別孕烯醇酮。b.為輔助時(shí)程安排，受試者可在各治療期前在登記/第-1天及登記/第9天訪問時(shí)或在第1天及第10天輸注開始前進(jìn)入住院受試者病房。若受試者在第1天或第10天進(jìn)入住院受試者病房，則其必須在進(jìn)入后有足夠時(shí)間完成所有登記訪問程序。c.簡單神經(jīng)檢查由以下審查組成：精神狀態(tài)、腦神經(jīng)、感覺、力量、深度肌腱反射及協(xié)調(diào)性。d.生命征象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰臥及站立)及血壓(仰臥及站立)。應(yīng)在受試者已仰臥至少5分鐘及站立2分鐘之后獲取心跳速率及血壓的測量。將在篩選訪問時(shí)、第1天及第10天快要開始輸注時(shí)、在開始輸注之后4小時(shí)及8小時(shí)、在各12小時(shí)的輸注結(jié)束時(shí)、在各12小時(shí)的隨訪期結(jié)束時(shí)及在7天隨訪期訪問時(shí)獲得完整一組生命征象。e.將在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天及在登記時(shí)或第10天、在各12小時(shí)隨訪期結(jié)束時(shí)及在7天隨訪期訪問時(shí)收集臨床實(shí)驗(yàn)室樣品(血液及尿分析)。血液測試包括臨床化學(xué)、lft及血液學(xué)。f.在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天及在登記時(shí)或第10天，受試者將完成針對所選濫用藥物的尿藥物篩查及酒精篩查。受試者應(yīng)在登記前戒酒至少48小時(shí)。酒精篩查將為在篩選訪問時(shí)的血清酒精測試及在隨后訪問時(shí)呼吸測試。g.血清妊娠測試將在篩選訪問時(shí)進(jìn)行，且尿妊娠測試將開始輸注之前，即在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天進(jìn)行。額外尿妊娠測試將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。h.基線12導(dǎo)聯(lián)ecg將在篩選訪問期間進(jìn)行以評估任何當(dāng)前或歷史心血管病狀的存在，在第1天及第10天快要開始輸注時(shí)、在開始輸注之后4小時(shí)及8小時(shí)、在各12小時(shí)輸注結(jié)束時(shí)進(jìn)行，且也將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。i.完整tetras調(diào)查表將在篩選時(shí)及在第-18天(7天隨訪期訪問)執(zhí)行。tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)將在治療期1及2期間在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(輸注結(jié)束)及各治療期的24小時(shí)。tetras效能分量表的項(xiàng)目4(上肢震顫)將使用加速計(jì)與臨床醫(yī)師評估來完成。測試應(yīng)在sss之后及計(jì)劃調(diào)查表時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。上肢震顫系列評估(項(xiàng)目4)中的所有3個(gè)測試將針對雙臂完成，首先針對右臂，且接著針對左臂。給藥前評估可在輸注開始前2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間進(jìn)行。第-18天評估可在訪問期間任何時(shí)間進(jìn)行。j.受試者在佩戴加速計(jì)時(shí)將完成tetras效能分量表項(xiàng)目4(上肢震顫)。將同時(shí)進(jìn)行項(xiàng)目4的臨床醫(yī)師評估。在篩選時(shí)及在治療期1及2期間以下相同時(shí)間點(diǎn)結(jié)合tetras效能分量表完成加速計(jì)評估：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12hr跟蹤結(jié)束)及7天隨訪期訪問時(shí)。k.將至最后一次輸注之后30天報(bào)導(dǎo)嚴(yán)重ae。l.研究藥物的給藥將在第1天及第10天進(jìn)行12小時(shí)(3x4小時(shí)的劑量水平)，在8am(±2小時(shí))開始。m.將在各劑量水平期間以下時(shí)間點(diǎn)收集所有受試者的用于pk分析的血液樣品：輸注前、在開始輸注之后30及45分鐘及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小時(shí)。對于30及45分鐘時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±2分鐘窗口內(nèi)收集。對于每小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)收集。對于跟蹤后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)收集。n.受試者將報(bào)導(dǎo)自7天隨訪期訪問至最后一次輸注之后30天的任何sae。表9：評估時(shí)間表(階段二)a.為輔助時(shí)程安排，受試者可在前一日或在第1天開始輸注前進(jìn)入住院受試者病房。若受試者在第1天進(jìn)入住院受試者病房，則其必須在進(jìn)入后有足夠時(shí)間完成所有輸注前程序。b.簡單神經(jīng)檢查由以下審查組成：精神狀態(tài)、顱腦神經(jīng)、感覺、力量、深度肌腱反射及協(xié)調(diào)性。c.生命征象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰臥及站立)及血壓(仰臥及站立)。應(yīng)在受試者已仰臥至少5分鐘及站立2分鐘之后獲取心跳速率及血壓測量。將在篩選訪問時(shí)、第1天快開始輸注時(shí)、在開始輸注之后2、4、6、8、10、12、14及24小時(shí)及7天隨訪期訪問時(shí)獲得完整一組生命征象。d.將在篩選訪問時(shí)及7天隨訪期訪問時(shí)收集臨床實(shí)驗(yàn)室樣品(血液及尿分析)。血液測試包括臨床化學(xué)、lft及血液學(xué)。e.在篩選訪問時(shí)及或在第1天，受試者將完成針對所選濫用藥物的尿藥物篩查及酒精篩查。受試者應(yīng)在登記前戒酒至少48小時(shí)。酒精篩查將為在篩選訪問時(shí)的血清酒精測試及在隨后訪問時(shí)呼吸測試。f.血清妊娠測試將在篩選訪問時(shí)進(jìn)行，且尿妊娠測試將在第1天進(jìn)行。額外尿妊娠測試將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。g.將在篩選訪問期間進(jìn)行基線12導(dǎo)聯(lián)ecg以評估任何當(dāng)前或歷史心血管病狀的存在，其在快要開始輸注前那天、10小時(shí)輸注結(jié)束時(shí)進(jìn)行，且也將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。h.將在篩選時(shí)及在第7天執(zhí)行完整tetras調(diào)查表。將在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)：給藥前、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr(輸注結(jié)束)、12hr、14hr及24小時(shí)。tetras效能分量表的項(xiàng)目4(上肢震顫)將使用加速計(jì)與臨床醫(yī)師評估來完成。測試應(yīng)在sss之后及計(jì)劃調(diào)查的時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。上肢震顫系列評估(項(xiàng)目4)中的所有3個(gè)測試將針對雙臂完成，首先針對右臂，且接著針對左臂?？稍谳斪㈤_始前2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間進(jìn)行給藥前評估。第7天評估可在訪問期間的任何時(shí)間進(jìn)行。i.受試者在佩戴加速計(jì)時(shí)將完成tetras效能分量表項(xiàng)目4(上肢震顫)。將同時(shí)進(jìn)行項(xiàng)目4的臨床醫(yī)師評估。在篩選時(shí)及以下時(shí)間結(jié)合tetras效能分量表完成加速計(jì)評估：給藥前、給藥前、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr(輸注結(jié)束)、12hr、14hr及24小時(shí)及7天隨訪期訪問時(shí)。j.在以下時(shí)間點(diǎn)(快要進(jìn)行加速計(jì)/tetras評定時(shí))執(zhí)行：給藥前及在開始輸注之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14及24小時(shí)。k.研究藥物的給藥將進(jìn)行10小時(shí)，在8am(±2小時(shí))開始。1.將在以下時(shí)間點(diǎn)收集所有受試者的用于pk分析的血液樣品：輸注前(在輸注開始2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間)；在開始輸注之后30、60分鐘(快要改變輸注速率時(shí))、90及120分鐘(快要改變輸注速率時(shí))(±2分鐘)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小時(shí)(快要中斷輸注時(shí))及10.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后30分鐘)、10.75小時(shí)(在結(jié)束輸注之后45分鐘)、11小時(shí)(在結(jié)束輸注之后60分鐘)、11.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后90分鐘)、12小時(shí)(在結(jié)束輸注之后120分鐘)、14小時(shí)(在結(jié)束輸注之后4小時(shí))、16小時(shí)(在結(jié)束輸注之后6小時(shí))及24小時(shí)(在結(jié)束輸注之后22小時(shí))。對于30及45分鐘時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±2分鐘窗口內(nèi)收集。對于每小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)收集。對于跟蹤后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)收集。m.將收集在以下時(shí)間段期間排泄的所有尿液，在收集期內(nèi)匯集，測量體積并在丟棄尿前獲取20ml樣品。所有受試者應(yīng)在輸注開始30分鐘內(nèi)排空其膀胱；此尿液可丟棄。收集期為：0-2小時(shí)；2-6小時(shí)；6-10小時(shí)；10-24小時(shí)。n.受試者將報(bào)導(dǎo)自7天隨訪期訪問至最后一次輸注之后30天的任何sae。c-ssrs＝哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表；ecg＝心電圖；hiv＝人類免疫缺陷病毒；lft＝肝功能測試；pk＝藥代動(dòng)力學(xué)；sss＝斯坦福嗜睡量表；tetras＝特發(fā)性震顫評級量表。評估將通過ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、生命征象、心電圖(ecg)、伴隨藥物的使用及哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)及斯坦福嗜睡量表(sss)周期性評估別孕烯醇酮注射劑的安全性及耐受性，根據(jù)安排，該以篩選訪問(適當(dāng)時(shí))開始，在階段一中整個(gè)治療期1及2中及7天隨訪期/研究結(jié)束訪問中持續(xù)至階段二期間。包括加速計(jì)(震顫幅度的傳感器測量)、完整tetras及tetras效能分量表的次要功效評估將根據(jù)安排，在階段一的治療期1及2期間及在階段二期間完成。在給藥前至治療期及輸注后長達(dá)24小時(shí)，將收集血漿以分析別孕稀醇酮水平。另外，可分析樣品的別孕稀醇酮代謝物及濃度。在ae的情況下靜脈內(nèi)別孕烯醇酮的給藥在階段一中，因?yàn)樗岢龅呐R床試驗(yàn)中的別孕烯醇酮水平類似于在妊娠晚期中所見的生理水平，且迄今在別孕烯醇酮或別孕烯醇酮下報(bào)導(dǎo)的所有ae均為輕度且不嚴(yán)重的，所以預(yù)期與別孕烯醇酮相關(guān)的ae將為輕度的，且無需中斷或減少劑量即可管理。然而，在出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的毒性的情況下，建議研究者中斷輸注，直至ae消退至輕度或消除，且僅僅在符合受試者最佳利益時(shí)才恢復(fù)輸注(參見表)。在階段一中58及86μg的劑量水平，可考慮以下一最低劑量恢復(fù)輸注一小時(shí)、接著再遞增至當(dāng)前速率以解決ae的潛在復(fù)發(fā)。若ae在嚴(yán)重或危及生命的程度下復(fù)發(fā)，則應(yīng)果斷中斷輸注。在階段二中，表10中概述的相同一般指導(dǎo)將應(yīng)用于劑量遞增/中斷。若sss評分持續(xù)為7，則研究者可維持當(dāng)前劑量或降低劑量至低于當(dāng)前劑量的劑量。表10：在ae的情況下別孕烯醇酮?jiǎng)┝啃薷?.如果可能的話，在觀測到嚴(yán)重或危及生命的毒性時(shí)，采血以用于pk伴隨藥物治療及限制伴隨藥物治療受試者將接受住院受試者病房對于經(jīng)診斷患有特發(fā)性震顫的受試者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。確定為受試者安康所需的任何伴隨藥物可由研究者在該研究期間的任何時(shí)間酌情給藥。在整個(gè)該研究中，自篩選至研究最后一次訪問，應(yīng)記錄所有伴隨藥物且將其記錄在ecrf上。也將記錄先前藥物治療，即在簽署知情同意書前進(jìn)行的藥物治療(包括為進(jìn)入研究而需要清除的藥物及在研究期間持續(xù)的藥物)。禁止的藥物對特定類別藥物的限制包括以下：·盡可能避免苯并二氮雜卓。在進(jìn)入研究時(shí)正服用苯并二氮雜卓的合格受試者將允許繼續(xù)服用其當(dāng)前劑量的苯并二氮雜卓(以防止急性戒斷)，但在該研究過程期間不允許使用新的苯并二氮雜卓或增加苯并二氮雜卓劑量。將允許受試者服用擬精神藥物，這些擬精神藥物在進(jìn)入住院受試者病房前已以穩(wěn)定劑量開始至少14天?！け苊馐褂眉影蛧姸〖捌占影土?。·避免使用用于睡眠/失眠的安眠藥，諸如及曲唑酮，且應(yīng)遵循與以上針對苯并二氮雜卓概述的相同的準(zhǔn)則?！e孕烯醇酮已證實(shí)對細(xì)胞色素p-450(cyp)2c9(cyp2c9)具有抑制作用。以下藥物主要通過cyp2c9代謝，且因此在別孕烯醇酮給藥期間禁止：氟康唑及咪康唑(抗真菌)、阿曼托黃素(銀杏及圣約翰草的成分)、磺胺苯吡唑(抗細(xì)菌)、丙戊酸(抗驚厥、穩(wěn)定情緒)及芹菜素。違反禁止藥物限制的受試者將被視為排除在功效分析外。安全性評估安全性及耐受性將通過ae、臨床實(shí)驗(yàn)室量度、體檢、簡單神經(jīng)檢查、生命征象、ecg及伴隨藥物的使用評估。自殺傾向?qū)⑹褂胏-ssrs監(jiān)測。將使用sss監(jiān)測鎮(zhèn)靜。所有安全性評估應(yīng)根據(jù)住院受試者病房護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行且在整個(gè)研究中根據(jù)事件時(shí)程周期性收集。所有安全性評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。不良事件在簽署icf之后收集不良事件。在簽署icf之后出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)病狀將被記錄在aeecrf上。將使用medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddra)編碼系統(tǒng)(17.0或更高版本)編碼不良事件。臨床實(shí)驗(yàn)室測試將收集血液樣品以用于血液學(xué)、血清化學(xué)及妊娠測試(僅女性)。也將收集用于尿分析及妊娠測試(僅女性)的尿樣品。應(yīng)根據(jù)事件時(shí)程且如下各個(gè)概述，進(jìn)行這些評估。在篩選訪問時(shí)也收集了尿評估以用于所選濫用藥物(包括安非他明、巴比妥酸鹽、苯并二氮雜卓、可卡因、大麻素、美沙酮及阿片劑)及血清醇篩選。在招收到試驗(yàn)中之前也針對肝炎(hbsag及抗hcv)及hiv對受試者進(jìn)行篩查。對濫用藥物、肝炎或hiv具有陽性測試的受試者將退出研究。在參考范圍外的所有臨床實(shí)驗(yàn)室測試結(jié)果將由研究者以異常、非臨床上顯著(ncs)或異常、臨床上顯著(cs)來解釋。在篩選訪問時(shí)記錄為被視為異常、cs的篩選結(jié)果可使患者失去研究資格，通過醫(yī)學(xué)監(jiān)察員留待審查。在研究期間為異常、cs，但在基線正常范圍內(nèi)和/或指示自基線惡化的臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果將視為ae，且記錄在ecrf中。血液學(xué)及血清化學(xué)在階段一中的篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天、在各12小時(shí)隨訪期結(jié)束時(shí)及在7天隨訪期訪問時(shí)以及在階段二中的篩選訪問及第7天訪問時(shí)，收集用于常規(guī)血液學(xué)及血清化學(xué)的血液樣品。血液測試將包括如下血液學(xué)及臨床化學(xué)參數(shù)：·血液學(xué)：全血球計(jì)數(shù)(cbc)，包括白細(xì)胞(wbc)分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞(rbc)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hgb)及血細(xì)胞比容(hct)、紅細(xì)胞平均體積(mcv)及平均紅細(xì)胞血紅蛋白(mch)?！ぱ寤瘜W(xué)：白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)、堿性磷酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ast)、碳酸氫鹽、膽紅素(全部)、血液尿素氮(bun)、鈣、氯化物、膽固醇、肌酸磷酸轉(zhuǎn)化酶、肌酸酐、γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶(ggt)、乳酸脫氫酶、鉀、磷、鈉、總蛋白質(zhì)、甘油三酸酯、尿酸及葡萄糖。妊娠測試將在篩選訪問時(shí)通過血清妊娠測試，及在以下時(shí)間點(diǎn)通過尿妊娠測試測試可能分娩的女性的妊娠情況：階段一中在給藥研究藥物前，在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)，以及在階段二中在篩選訪問及第7天訪問時(shí)。在治療期1或2中在給藥研究藥物前具有陽性妊娠測試的女性受試者將退出研究。尿分析尿分析將包括評估蛋白質(zhì)、血液、葡萄糖、酮、膽液、尿膽素原、hgb、白細(xì)胞酯酶、亞硝酸鹽、顏色、渾濁度、ph值及比重。將在階段一中在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天、在各12小時(shí)隨訪期結(jié)束時(shí)及在7天隨訪期訪問時(shí)以及在階段二中在篩選訪問及第7天訪問時(shí)收集尿進(jìn)行尿分析。體檢將在以下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行體檢：階段一的篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)以及在階段二中在篩選訪問及第7天訪問時(shí)。在篩選時(shí)將測量體重及身高。在篩選時(shí)在ecrf中以程序計(jì)算體重指數(shù)(bmi)。另外，在階段一中在登記時(shí)或第1天及在登記時(shí)或第10天以及在階段二中在篩選訪問時(shí)測量體重以確定別孕烯醇酮的給藥。在治療后體檢時(shí)存在的且在基線檢查時(shí)不存在或自基線檢查以來惡化的任何病狀被記錄為ae。相同受試者隨時(shí)可能進(jìn)行所有體檢。體檢將包括評估身體系統(tǒng)(例如眼睛、耳朵、鼻及咽喉；心臟；肺；腹部；以及肢端)以及精神健康檢查。簡單神經(jīng)檢查將在階段一中在篩選訪問時(shí)、在登記時(shí)或第1天、在登記時(shí)或第10天及在7天隨訪期訪問時(shí)以及在階段二中在篩選訪問及第7天訪問時(shí)進(jìn)行簡單神經(jīng)檢查。在治療后的神經(jīng)檢查結(jié)果中存在、且在基線檢查時(shí)不存在或自基線檢查以來惡化的任何病狀被記錄為ae(上肢et除外)。相同受試者隨時(shí)可能進(jìn)行所有神經(jīng)檢查。神經(jīng)檢查將由審查精神狀態(tài)、顱腦神經(jīng)、感覺、力量、深度肌腱反射及協(xié)調(diào)性組成。生命征象生命征象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰臥及站立)及血壓(仰臥及站立)。應(yīng)在受試者已仰臥至少5分鐘及站立2分鐘之后獲取心跳速率及血壓測量。將在階段一中在篩選訪問時(shí)、第1天及第10天快要開始輸注時(shí)、在開始輸注之后4小時(shí)及8小時(shí)、在各12小時(shí)的輸注結(jié)束時(shí)、在各12小時(shí)隨訪期結(jié)束時(shí)及在7天隨訪期訪問時(shí)獲得完整一組生命征象。在階段二中，將在快要開始輸注時(shí)及在開始輸注之后2、4、6、8、10、12、14及24小時(shí)及在第7天訪問時(shí)獲得完整一組生命征象°心電圖在階段一中，將在篩選訪問時(shí)進(jìn)行基線12導(dǎo)聯(lián)ecg以評估任何當(dāng)前或歷史心血管病狀的存在，在第1天及第10天快要開始輸注時(shí)、在開始輸注之后4小時(shí)及8小時(shí)、在各12小時(shí)輸注結(jié)束時(shí)進(jìn)行該ecg，且也將在7天隨訪期訪問時(shí)進(jìn)行。在階段二中，12導(dǎo)聯(lián)ecg將在開始輸注前、在10小時(shí)輸注結(jié)束時(shí)及在第7天訪問時(shí)進(jìn)行。將記錄以下ecg參數(shù)：心跳速率；pr、qrs及qt間隔；以及校正的qt間隔(qtc)。在篩選訪問時(shí)具有臨床上顯著異常的受試者不應(yīng)進(jìn)入該研究。哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)在該研究期間將使用c-ssrs(posner2011)監(jiān)測自殺傾向。此量表由以下組成：評估具有自殺觀念及行為的受試者一生經(jīng)歷的基線評定及關(guān)注自最后一次研究訪問以來的自殺傾向的基線后評定。c-ssrs包括用于評估自殺觀念及行為的“是”或“否”反應(yīng)，以及若存在，用于觀念嚴(yán)重程度的數(shù)值評級(自1至5，以5為最嚴(yán)重)。在階段一中，將在第1天及第10天的早晨在給藥前完成“基線”c-ssrs表格。將在第2天及第11天(輸注后12小時(shí))完成“自最后一次訪問”的c-ssrs表格。在階段二中，將在篩選訪問時(shí)完成“基線”c-ssrs。將在10小時(shí)的別孕烯醇酮輸注結(jié)束時(shí)及再次在第7天完成“自最后一次訪問”的c-ssrs表格。若研究者認(rèn)為受試者正顯示任何自殺傾向，則將不給予進(jìn)一步的研究藥物，且受試者將被指引給心理學(xué)家或精神病學(xué)家進(jìn)行進(jìn)一步評定。兩種型式c-ssrs的復(fù)本提供于附錄2中。斯坦福嗜睡量表sss為被設(shè)計(jì)為快速評估受試者警覺程度的受試者評級的量表。嗜睡及警覺度按照1至7的量表評級，其中“1”的最低評分指示受試者“感到有活力、精力旺盛、警覺或完全清醒”，且“7”的最高評分指示患者“不再反抗睡覺、很快開始睡眠；具有夢一般的思維”。在階段一中，sss將在治療期1及2期間以下時(shí)間點(diǎn)在快要進(jìn)行加速計(jì)/tetras評定時(shí)執(zhí)行：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12小時(shí)隨訪期結(jié)束)。在階段二中，sss將在以下時(shí)間點(diǎn)(快要進(jìn)行加速計(jì)/tetras評定時(shí))執(zhí)行：給藥前及在開始輸注之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14及24小時(shí)。sss復(fù)本提供于附錄4中。伴隨藥物在伴隨及限制藥物的各研究訪問時(shí)將記錄伴隨藥物。避孕藥將被記錄為伴隨藥物。邦德-朗德情緒評級量表邦德-朗德情緒評級量表被設(shè)計(jì)為評估受試者情緒。其為一種自我執(zhí)行的視覺類比評分，其將在研究的階段二中在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：在開始輸注前、在開始輸注后10小時(shí)及在第7天訪問時(shí)。藥物作用調(diào)查表將在研究的階段二中在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行藥物作用調(diào)查表：在開始輸注前及在開始輸注之后6及9小時(shí)。問題如下：a.你此刻感覺到藥物作用了嗎？b.你此刻興奮嗎？c.你喜歡你此刻感覺到的任一種藥物作用嗎？d.你不喜歡你此刻感覺到的任一種藥物作用嗎？e.你想要更多的你此刻正給藥的藥物嗎？回答被記錄在100mm視覺類比量表上，對于每一個(gè)問題，極限為“一點(diǎn)也不”及“非?！?。若未感覺到藥物作用，則對c及d選擇記錄“不適用”，且在給藥別孕烯醇酮輸注前對e選擇記錄“不適用”。功效評估次要功效結(jié)果量度次要功效評估包括通過測量震顫幅度、完整tetras及tetras效能分量表評定受試者癥狀反應(yīng)。所有次要功效評估均在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)完成。測量震顫幅度為測量特發(fā)性震顫幅度，受試者將佩戴無線環(huán)狀運(yùn)動(dòng)感測器。運(yùn)動(dòng)感測器測量線性加速度及角速度(運(yùn)動(dòng)性評分)。使用藍(lán)牙技術(shù)將數(shù)據(jù)自感測器傳遞至電腦。來自運(yùn)動(dòng)感測器數(shù)據(jù)的信息與震顫癥狀相關(guān)。運(yùn)動(dòng)性評分在0至4范圍內(nèi)，步進(jìn)增量為0.5。評分愈高指示震顫愈多。結(jié)合tetras效能分量表項(xiàng)目4完成加速計(jì)評估。特發(fā)性震顫評級量表(tetras)效能量表完整的tetras調(diào)查表將在階段一中在篩選時(shí)及在第18天、7天隨訪期訪問時(shí)及在階段二中的篩選訪問及第7天訪問時(shí)執(zhí)行。tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)將在階段一中的治療期1及2期間在以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：給藥前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(輸注結(jié)束)及24hr(12hr跟蹤結(jié)束)。tetras效能分量表(項(xiàng)目4、6、7及8)將在階段二中的以下時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行：給藥前(兩次，相隔30分鐘)及在開始輸注之后2小時(shí)(在劑量改變前)、3、4、6、8、10、12、14及24小時(shí)。tetras效能分量表的項(xiàng)目4(上肢震顫)將使用加速計(jì)與臨床醫(yī)師評估來完成。測試應(yīng)在計(jì)劃的調(diào)查表時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)完成。上肢震顫系列評估(項(xiàng)目4)中的所有3個(gè)測試將針對雙臂完成，首先針對右臂，且接著針對左臂。給藥前評估可在輸注開始前2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間進(jìn)行。第7天隨訪期訪問評估可在訪問期間的任何時(shí)間進(jìn)行。受試者在佩戴加速計(jì)時(shí)完成tetras效能分量表項(xiàng)目4(上肢震顫)。將同時(shí)進(jìn)行項(xiàng)目4的臨床醫(yī)師評估。在研究期間相同時(shí)間點(diǎn)，結(jié)合tetras效能分量表完成加速計(jì)評估。藥代動(dòng)力學(xué)在階段一中，在輸注前(在劑量水平1前)；在開始輸注之后30及45分鐘及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小時(shí)收集血漿以分析別孕烯醇酮水平。用于pk的血漿收集時(shí)間應(yīng)盡可能嚴(yán)格地遵守。對于30及45分鐘時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±2分鐘窗口內(nèi)收集。對于每小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±10分鐘內(nèi)收集。對于輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)在排定時(shí)間點(diǎn)±30分鐘內(nèi)收集。另外，若遇到給藥研究藥物的問題，諸如不正確的輸注速率、間斷輸注或其他給藥偏差(其中用于pk評估的抽血時(shí)間安排對了解受試者的狀態(tài)是非常重要的)，則可在計(jì)劃收集時(shí)間外獲得pk樣品。在階段二中，在以下時(shí)間點(diǎn)收集血漿以分析別孕烯醇酮水平：輸注前(在輸注開始2小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間)；在開始輸注之后30、60分鐘(快要改變輸注速率時(shí))、90及120分鐘(快要改變輸注速率時(shí))(±2分鐘)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小時(shí)(快要中斷輸注時(shí))及10.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后30分鐘)、10.75小時(shí)(在結(jié)束輸注之后45分鐘)、11小時(shí)(在結(jié)束輸注之后60分鐘)、11.5小時(shí)(在結(jié)束輸注之后90分鐘)、12小時(shí)(在結(jié)束輸注之后120分鐘)、14小時(shí)(在結(jié)束輸注之后4小時(shí))、16小時(shí)(在結(jié)束輸注之后6小時(shí))及24小時(shí)(在結(jié)束輸注之后22小時(shí))。另外，可分析樣品的別孕烯醇酮代謝物及濃度。在階段二中，在以下時(shí)間段期間排泄的所有尿液在收集期內(nèi)被匯集，測量其體積并記錄，且在丟棄尿液前獲取20ml樣品。所有受試者應(yīng)在開始輸注30分鐘內(nèi)排空其膀胱；此尿液可丟棄。收集期為：0-2小時(shí)；2-6小時(shí)；6-10小時(shí)；10-24小時(shí)。別孕烯醇酮的血漿濃度將使用串聯(lián)質(zhì)譜的高效液相色譜(hplcms/ms)測定。當(dāng)可評估時(shí)，將計(jì)算以下pk參數(shù)：自時(shí)間零至12小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線(auc)下面積(auc0-12)、自時(shí)間零至無限的auc(aucinf)、最大(峰值)血漿濃度(cmax)、最大(峰值)血漿濃度的時(shí)間(tmax)、在恒定速率輸注期間血漿中的穩(wěn)態(tài)藥物濃度(css)，及在給藥間隔期間在穩(wěn)態(tài)下血漿中的平均藥物濃度(cavg)。另外，可分析樣品的別孕烯醇酮代謝物及濃度。將從與手臂抽出血漿樣品，該手臂與用于藥物給藥的臂相反。將提供患者特定的用于取樣的pk試劑盒，其包括收集、處理方法以及儲(chǔ)存及運(yùn)送條件的說明書。探索性終點(diǎn)：eeg將在階段二中在開始輸注前一小時(shí)至輸注結(jié)束之后兩小時(shí)記錄連續(xù)eeg(總計(jì)記錄13小時(shí))。數(shù)據(jù)將進(jìn)行定量eeg分析，以使sss的嗜睡程度與eeg的鎮(zhèn)靜深度相關(guān)。統(tǒng)計(jì)方法及考慮因素一般而言，所有研究終點(diǎn)的概述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)將以連續(xù)終點(diǎn)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)、中值、范圍(最小值、最大值)呈現(xiàn)，且對于類別終點(diǎn)以計(jì)數(shù)及百分比呈現(xiàn)。出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在適用情況下，基線被定義為最接近輸注開始的給藥前最后一次測量值。將針對研究各階段(在適用情況下)計(jì)算各自的基線值。除非另外說明，否則使用sas(9.1.3或更高版本)進(jìn)行所有統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)分析組階段一安全性群體(saf)：進(jìn)入住院受試者病房、滿足所有合格性標(biāo)準(zhǔn)、簽署知情同意書且在治療期1中開始接受別孕烯醇酮注射劑或安慰劑的所有受試者都將被包括于安全性群體中且將視為可評估安全性。功效群體(eff)：在治療期1及2中完成至少12小時(shí)輸注且經(jīng)由12小時(shí)訪問具有功效評估的所有saf受試者將被視為可評估功效。具有一次輸注數(shù)據(jù)的受試者可被包括于一些分析中，但并不視為完全可評估功效。可評估功效且完成d18訪問的受試者將被視為研究完成者。pk群體：在治療期1或治療期2中完成至少12小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注且具有足夠血漿濃度以用于pk評估的所有saf受試者。階段二安全性群體(saf)：進(jìn)入住院受試者病房、滿足所有合格性標(biāo)準(zhǔn)、簽署知情同意書且開始接受別孕烯醇酮注射劑的所有受試者將被包括于安全性群體中且將被視為可評估安全性。功效群體(eff)：完成至少10小時(shí)輸注且經(jīng)由10小時(shí)訪問具有功效評估的所有saf受試者將被視為可評估功效。可評估功效且完成d7訪問的受試者將被視為研究完成者。pk群體：完成至少10小時(shí)別孕烯醇酮iv輸注且具有足夠血漿濃度以用于pk評估的所有saf受試者。主要終點(diǎn)安全性及耐受性為此方案的主要目標(biāo)。耐受性將通過ae及伴隨藥物而評估，而安全性將通過在體檢、生命征象、血液學(xué)、血清化學(xué)、尿分析及12導(dǎo)聯(lián)ecg中自基線的變化評估。將通過c-ssrs監(jiān)測自殺傾向。將對各階段的saf群體進(jìn)行所有安全性及耐受性歸納。結(jié)果將針對各階段分開概述；將按照治療組歸納顯示階段一。不良事件：ae的分析將基于治療-引發(fā)ae(teae)的概念。teae定義為在各階段中開始初始輸注之后發(fā)作的ae。所有teae將通過meddrasystemorganclass(soc)及特定ae優(yōu)選項(xiàng)目(pt)歸納及分組。結(jié)果將通過soc及pt以遞減頻率的次序顯示；階段一的結(jié)果也將通過治療組顯示。為了呈現(xiàn)的目的，ae的語言文本將編碼成meddra項(xiàng)目，且通過soc及pt使用meddra17.0版或更高版本分類。另外，將通過嚴(yán)重程度(輕度、中度、嚴(yán)重)及通過與研究藥物的因果關(guān)系(相關(guān)、不相關(guān))提供歸納；對于階段一，歸納將按照治療組呈現(xiàn)。引起中斷的治療-引發(fā)sae及teae將按照階段歸納及列出。在任一階段中在完成篩選之后但在開始初始輸注前發(fā)作的不良事件(視為非治療引發(fā))將按照受試者列出。臨床實(shí)驗(yàn)室測試：除非計(jì)劃外的訪問準(zhǔn)許額外的實(shí)驗(yàn)室測試，否則將在排定時(shí)間點(diǎn)收集臨床化學(xué)、血液學(xué)及尿分析樣品。結(jié)果將按照受試者id及收集時(shí)間來列出。將對列表進(jìn)行注解，其中被指出在范圍以外的結(jié)果為臨床上顯著或非臨床上顯著。體檢：體檢將在排定時(shí)間點(diǎn)評估。與在篩選時(shí)觀測到的相比，體檢的任何臨床顯著改變應(yīng)記為ae。簡單神經(jīng)檢查：簡單神經(jīng)檢查將在排定時(shí)間點(diǎn)評估。與在篩選時(shí)觀測到的相比，神經(jīng)檢查的任何臨床顯著改變應(yīng)記為ae。生命征象：包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰臥及站立)及血壓(仰臥及站立)的生命征象將在所述排定時(shí)間點(diǎn)獲得。實(shí)際生命征象及自輸注前的改變將針對各階段分開歸納，且按照在各評定期的各受試者列出。12導(dǎo)聯(lián)ecg：ecg將在所述排定時(shí)間點(diǎn)收集。將按照各受試者列出以下ecg參數(shù)：心跳速率、pr、qrs、qt及qtc。ecg的任何臨床顯著異?；蜃兓瘧?yīng)列為ae。心電圖發(fā)現(xiàn)將按照受試者及訪問列出。伴隨藥物：伴隨藥物將在所述排定時(shí)間點(diǎn)收集。在研究過程期間進(jìn)行的所有伴隨藥物的歸納將以表格形式通過使用worldhealthorganization(who)collaboratingcentrefordrugstatisticsmethodologynorwegianinstituteofpublichealth(http://www.whocc.no)按照治療藥物類別及通用藥物名稱呈現(xiàn)。c-ssrs：c-ssrs將在所述排定時(shí)間點(diǎn)完成。c-ssrs中在基線及在活躍治療期期間通過訪問收集的自殺傾向數(shù)據(jù)將按照階段針對所有受試者列出并列表；階段一的列表也將按照治療組呈現(xiàn)。列表將包括c-ssrs的自殺觀念及自殺行為的行為類型和/或類別。次要終點(diǎn)安全性分析斯坦福嗜睡量表(sss)將評估對鎮(zhèn)靜的作用且將按照階段歸納；階段一的歸納將按照治療組顯示。功效分析功效將通過加速計(jì)所測量的自基線(給藥前)震顫的最大減少及通過tetras效能分量表項(xiàng)目4、6、7及8中自基線的最大改變來評估。階段一：將使用用于交叉設(shè)計(jì)的混合作用變量分析模型來分析終點(diǎn)，其中固定效應(yīng)為序列、時(shí)段及治療，而隨機(jī)效應(yīng)包括序列內(nèi)的受試者。由于可能的殘留物，將包括基線量度(基線至各時(shí)段開始)作為協(xié)變量。癥狀反應(yīng)、加速計(jì)測量及tetras將按照治療組在各評定時(shí)間點(diǎn)分析及列表，且將按照受試者列出。階段二：癥狀反應(yīng)、加速計(jì)測量及tetras將在各評定時(shí)間點(diǎn)歸納及列表，且將按照受試者列出。藥代動(dòng)力學(xué)分析將如所述收集用于別孕烯醇酮濃度分析的血漿樣品。針對各階段，對于在pk群體中的所有受試者，將計(jì)算auc0-12、aucinf、cmax、tmax、css和cavg的pk參數(shù)(可評估情況下)。使用描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)按照階段歸納這些pk參數(shù)且按照受試者列出。血漿濃度將按照受試者列出且按照收集期歸納。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)將針對各受試者及整體上按照階段歸納。濃度與ae或耐受性量度之間的相關(guān)性將視需要進(jìn)行。樣品尺寸的測定描述了一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究，以確定別孕烯醇酮注射劑是否安全及可耐受，以及用別孕烯醇酮注射劑進(jìn)行的治療是否顯示改善特發(fā)性震顫的臨床信號。運(yùn)動(dòng)性評分在0至4范圍內(nèi)，步進(jìn)增量為0.5。評分愈高指示震顫愈多。若交叉模型估算的均方誤差為0.93或更小，則16名(每序列組8名)的最小樣品尺寸足夠以α＝0.05在至少80％檢驗(yàn)力下偵測運(yùn)動(dòng)性評分的2點(diǎn)改變。因此，將招收多達(dá)24名受試者(每序列組12名)以保證在階段一中可評估至少16名。因?yàn)殡A段二在本質(zhì)上為探索性的，所以將僅僅邀請完成階段一的那些受試者返回階段二，不預(yù)先指定受試者的最小或最大數(shù)目。結(jié)果探索性臨床試驗(yàn)使用別孕烯醇酮注射劑評估gabaa治療特發(fā)性震顫的作用機(jī)制。在罹患特發(fā)性震顫的25名患者的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)中，在患者暴露于目標(biāo)穩(wěn)態(tài)劑量兩小時(shí)時(shí)，低劑量別孕烯醇酮注射劑證實(shí)了，35％的患者具有震顫幅度臨床上有意義的減少(自基線減少>30％)，相比之下安慰劑組只有12.5％的患者?；颊咭步邮芨邉┝縿e孕烯醇酮注射劑，且證實(shí)震顫幅度類似的減少(在17名相同患者中)。別孕烯醇酮注射劑為安全且耐受性良好，其中在治療時(shí)或在30天隨訪期期間未觀測到嚴(yán)重不良事件。另外，對于別孕烯醇酮注射劑，在試驗(yàn)的安慰劑對照、低劑量部分中幾乎未在患者中觀測到鎮(zhèn)靜。隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)被設(shè)計(jì)為評估患有特發(fā)性震顫的患者中g(shù)abaa機(jī)理的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及功效。探索性試驗(yàn)由在兩個(gè)交叉治療期中接受別孕烯醇酮注射劑或安慰劑的25名患者的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照的交叉治療組成。自交叉階段返回的患者的開放標(biāo)簽、劑量遞增的延伸被用于探究高劑量給藥別孕烯醇酮注射劑，其研究范圍為藥效學(xué)及gabaa調(diào)節(jié)劑機(jī)理在有意識患者中的劑量限制作用。治療后監(jiān)測患者長達(dá)30天。該試驗(yàn)被設(shè)計(jì)為劑量遞增、機(jī)理及方法驗(yàn)證的試驗(yàn)，其被設(shè)計(jì)為招收35歲至75歲、患有如通過臨床醫(yī)師評級量表tetras評估的中度至嚴(yán)重特發(fā)性震顫的患者。在試驗(yàn)期間使用加速計(jì)，通過震顫幅度及頻率的實(shí)體量度來測量震顫。試驗(yàn)招收的患者需要已經(jīng)被診斷患有特發(fā)性震顫達(dá)至少兩年且中斷藥物治療，或在篩選前至少28天，針對其震顫進(jìn)行穩(wěn)定劑量的藥物治療。當(dāng)比較低劑量別孕烯醇酮注射劑與安慰劑的給藥時(shí)，觀測到如通過加速計(jì)所測量，震顫幅度明顯降低。在低劑量水平的別孕烯醇酮注射劑中觀測到不具有鎮(zhèn)靜作用的別孕烯醇酮注射劑的抗震顫活性，表明可在無鎮(zhèn)靜下實(shí)現(xiàn)臨床活性且峰值抗震顫活性與穩(wěn)態(tài)別孕烯醇酮注射劑水平相關(guān)。在開放標(biāo)簽的高劑量給藥別孕烯醇酮注射劑時(shí)，觀測到劑量相關(guān)的抗震顫益處與一些鎮(zhèn)靜作用，但即使在藥物給藥期間，患者也開始對鎮(zhèn)靜耐受，在其被給藥藥物的時(shí)間內(nèi)變得不太安靜。數(shù)據(jù)表明抗震顫作用可不與鎮(zhèn)靜相關(guān)聯(lián)且對鎮(zhèn)靜的耐受性可快速出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)與別孕烯醇酮注射劑的超突觸活性一致。別孕烯醇酮注射劑為安全的且耐受性良好，其中在治療及隨訪期期間未報(bào)導(dǎo)過嚴(yán)重不良事件。在招收的25名患者中，低劑量別孕烯醇酮注射劑的三名患者報(bào)導(dǎo)了至少一個(gè)不良事件，相對地，安慰劑的五名患者報(bào)導(dǎo)了至少一個(gè)不良事件。在該研究的開放標(biāo)簽的高劑量別孕烯醇酮注射劑部分中，八名患者報(bào)導(dǎo)了至少一個(gè)不良事件。先前在所有別孕烯醇酮注射劑治療中報(bào)導(dǎo)超過一次的唯一一種不良事件為，五個(gè)人報(bào)導(dǎo)了疲乏及眩暈，一個(gè)在低劑量部分中且4個(gè)在該研究的高劑量部分中。由于鎮(zhèn)靜及低血壓，高劑量別孕烯醇酮注射劑延伸了中斷一次，其在藥物中斷后快速恢復(fù)。附錄1.特發(fā)性震顫評級量表(tetras)trg特發(fā)性震顫評級評估量表v3.1日常生活活動(dòng)分量表震顫速率對日常生活活動(dòng)的影響(0-4評分)1.說話0＝正常1＝僅僅當(dāng)“緊張”時(shí)，聲音略微發(fā)抖。2＝聲音輕度震顫。所有詞語均容易理解。3＝中度聲音震顫。一些詞語難以理解。4＝嚴(yán)重聲音震顫。大部分詞語難以理解。2.用勺子進(jìn)食0＝正常。1＝稍微異常。存在震顫，但不干擾用勺子進(jìn)食。2＝輕度異常。溢出一點(diǎn)。3＝中度異常。溢出許多或改變完成任務(wù)的策略，諸如使用兩只手或俯身。4＝嚴(yán)重異常。無法用勺子進(jìn)食。3.自玻璃杯飲用0＝正常。1＝稍微異常。存在震顫，但不干擾自玻璃杯飲用。2＝輕度異常。溢出一點(diǎn)。3＝中度異常。溢出許多或改變完成任務(wù)的策略，諸如使用兩只手或俯身。4＝嚴(yán)重異常。無法自玻璃杯飲用或使用吸管或吸口杯。4.衛(wèi)生0＝正常。1＝略微異常。震顫存在，但不干擾衛(wèi)生。2＝輕度異常。有些困難但可完成任務(wù)。3＝中度異常。無法執(zhí)行大部分精細(xì)任務(wù)，諸如放在唇膏上或刮臉，除非改變策略諸如使用兩只手或使用不大受影響的手。4＝嚴(yán)重異常。無法獨(dú)立地完成衛(wèi)生活動(dòng)。5.穿衣0＝正常。1＝略微異常。存在震顫，但不干擾穿衣。2＝輕度異常。能夠做所有事物但因震顫而有困難。3＝中度異常。無法進(jìn)行大部分穿衣，除非使用策略，諸如使用尼龍搭扣、在穿上前將襯衫紐上或避免具有鞋帶的鞋。4＝嚴(yán)重異常，無法獨(dú)立穿衣。6.傾倒0＝正常。1＝略微異常。震顫存在，但不干擾傾倒。2＝輕度異常。必須非常小心以避免溢出，但偶爾可溢出。3＝中度異常。必須使用兩只手或使用其他策略來避免溢出。4＝嚴(yán)重異常。無法傾倒。7.攜帶食物盤、器皿或類似物品0＝正常1＝略微異常。存在震顫，但不干擾攜帶食物盤、器皿或類似物品2＝輕度異常。必須非常小心以避免溢出食物盤上的物品。3＝中度異常。使用諸如緊緊抵靠身體來攜帶的策略。4＝嚴(yán)重異常。無法攜帶食物盤或類似物品。8.使用鑰匙0＝正常1＝略微異常。存在震顫，但可用一只手插入鑰匙，沒有困難。2＝輕度異常。通常錯(cuò)過目標(biāo)但仍然通常用一只手將鑰匙插入鎖。3＝中度異常。需要使用兩只手或其他策略將鑰匙插入鎖中。4＝嚴(yán)重異常。無法將鑰匙插入鎖中。9.書寫0＝正常1＝略微異常。震顫存在，但不干擾書寫。2＝輕度異常。因震顫而書寫困難。3＝中度異常。不使用諸如用另一只手固定書寫的手、以不同方式握筆或使用大筆的策略無法書寫。4＝嚴(yán)重異常。無法書寫。10.工作。若患者退休，則詢問其是否仍然工作。若患者為家庭主婦，則詢問與家務(wù)有關(guān)的問題：0＝正常。1＝略微異常。存在震顫，但不影響工作或在家時(shí)的效能。2＝輕度異常。震顫干擾工作；能夠做所有事物，但有錯(cuò)誤。3＝中度異常。不使用諸如換工作或使用特殊設(shè)備的策略無法繼續(xù)工作。4＝嚴(yán)重異常。無法進(jìn)行任何工作或家庭勞動(dòng)。11.整體殘疾與最受影響的任務(wù)(列舉任務(wù)，例如使用電腦滑鼠、書寫等)任務(wù)0＝正常。1＝略微異常。震顫存在，但不影響任務(wù)。2＝輕度異常。震顫干擾任務(wù)，但仍然能夠執(zhí)行任務(wù)。3＝中度異常?？蓤?zhí)行任務(wù)但必須使用策略。4＝嚴(yán)重異常。無法執(zhí)行任務(wù)。12.社會(huì)影響0＝無1＝察覺震顫。但其不影響生活方式或職業(yè)生活。2＝在一些社交場合或?qū)I(yè)會(huì)議中因震顫而感到尷尬3＝因?yàn)檎痤澏苊鈪⑴c一些社交場合或?qū)I(yè)會(huì)議。4＝因?yàn)檎痤澏苊鈪⑴c大部分社交場合或?qū)I(yè)會(huì)議。效能分量表說明評分為0-4。對于大部分項(xiàng)目，評分僅僅通過整數(shù)定義，但若認(rèn)為等級在兩個(gè)整數(shù)等級之間且無法歸至整數(shù)，則可使用0.5增量。評級中各0.5增量特別針對上肢姿勢及動(dòng)時(shí)震顫及點(diǎn)逼近任務(wù)(項(xiàng)目4及8)定義。除站立震顫外的所有檢查項(xiàng)目均在患者舒適就座下進(jìn)行。對于各項(xiàng)，對在檢查期間的任何點(diǎn)看到的最高幅度評分。指示患者不要嘗試遏制震顫，而是讓其顯露。1.頭部震顫：頭部完全左邊及右邊旋轉(zhuǎn)且接著在中間位置中觀測10s。接著指示患者完全向左邊凝視且接著向右邊凝視，頭在中間位置。鼻應(yīng)用作評估標(biāo)志且在檢查期間對最大幅度偏移進(jìn)行評級。0＝不震顫1＝略微震顫(<0.5cm)2＝輕度震顫(0.5-<2.5cm)3＝中度震顫(2.5-5cm)4＝嚴(yán)重或毀容性震顫(>5cm)2.臉(包括鄂部)震顫：微笑、閉眼、張開嘴、撅起嘴唇。對最受累面部解剖結(jié)構(gòu)的最高幅度評分，無論其發(fā)生在休息還是活動(dòng)期間。重復(fù)眨眼或眼睛發(fā)抖不應(yīng)視為臉震顫的一部分。0＝不震顫1＝略微；幾乎不察覺到震顫2＝輕度：震顫明顯3＝中度：震顫明顯，存在于大部分自發(fā)性面部收縮4＝嚴(yán)重：總體上毀容性震顫3.聲音震顫：首先要求受試者發(fā)出延長的“阿”聲及“咿”聲，各5秒。接著在正常會(huì)話期間通過詢問患者“你一般如何度過一天？”來評估說話。0＝不震顫1＝略微：在啊及咿期間震顫，且在說話期間不震顫2＝輕度：在“啊”及“咿”時(shí)震顫且在說話時(shí)最低程度震顫3＝中度：在說話時(shí)明顯震顫，說話完全可懂4＝嚴(yán)重：一些詞語難以理解4.上肢震顫：在三個(gè)操縱期間評估震顫：朝前水平伸出姿勢、側(cè)“翼擊打”姿勢或手指-鼻-手指測試。各上肢個(gè)別地評估及評分。朝前水平伸出姿勢保持5秒。側(cè)翼擊打姿勢保持20秒。手指-鼻-手指運(yùn)動(dòng)執(zhí)行三次。應(yīng)沿著任何單一平面在最大位移點(diǎn)使用手的最大程度位移點(diǎn)來估計(jì)幅度評估。舉例而言，在拇指或第五個(gè)手指評估繞手腕旋轉(zhuǎn)的純外轉(zhuǎn)-內(nèi)轉(zhuǎn)震顫幅度。a.朝前伸展姿勢震顫：受試者應(yīng)將其手臂前伸，略微相對于中線側(cè)向且平行于地面。手腕也應(yīng)伸直且手指展開，使得其彼此不觸碰。b.側(cè)“翼擊打”姿勢震顫：受試者將其手臂平行于地面展開且彎曲肘部，使得兩只手彼此不完全觸碰且在鼻的位準(zhǔn)下。手指展開，使得其彼此放縱觸碰。姿勢應(yīng)保持20秒。c.動(dòng)時(shí)震顫：受試者僅僅伸展其食指。接著其觸碰設(shè)定目標(biāo)或位于其夠到的最大程度的主考者手指，其位于相同高度(平行于地面)且略微相對于中線側(cè)向。接著受試者觸碰其自身的鼻(或若震顫嚴(yán)重，則下頜)且來回重復(fù)此三次。僅僅評估沿著最大震顫幅度的軌跡的位置。此通常在鼻或完全四肢延伸的點(diǎn)。對于所有三個(gè)手部震顫評級0＝不震顫1＝震顫幾乎不可見1.5＝震顫可見，但小于1cm2＝震顫為1-<3cm幅度2.5＝震顫為3-<5cm幅度3＝震顫為5-<10cm幅度3.5＝震顫為10-<20cm幅度4＝震顫為≥20cm幅度5.下肢震顫：平行于地面，水平升高各下肢，各5秒。接著用各腿執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)足跟至脛骨操作，三次。對任一操作中的最大震顫評分，且僅僅評分具有最大震顫的肢體。震顫可存在于肢體任何部分，包括足。0＝不震顫1＝略微：幾乎不可察覺2＝輕度，在任何點(diǎn)小于1cm3＝中度震顫，在任何點(diǎn)小于5cm4＝嚴(yán)重震顫，超過5cm6.阿基米德螺旋：說明如何畫阿基米德螺旋，其大約填充標(biāo)準(zhǔn)(信)紙的無線條頁。螺旋線應(yīng)相隔大約1.3cm(0.5英寸)。接著要求受試者復(fù)制螺旋。分開測試及評分各手。使用圓珠筆。筆應(yīng)保持使得肢體無一部分觸碰工作臺(tái)。將紙固定在工作臺(tái)上適合于患者繪畫型式的位置。對螺旋中的震顫評分，而非肢體的運(yùn)動(dòng)。0＝正常1＝略微：震顫幾乎不可見。2＝輕度：明顯震顫3＝中度：圖部分不可辨識。4＝嚴(yán)重：圖不可辨識7.手寫：讓患者僅僅使用優(yōu)勢手書寫標(biāo)準(zhǔn)句子“此為我最佳手寫樣品”?；颊弑仨毷謱?也即非打印)。其不可用另一只手固持或穩(wěn)定其手。使用圓珠筆。將紙固定在工作臺(tái)上適合于患者書寫型式的位置。對書寫中的震顫評分，而非肢體的運(yùn)動(dòng)。0＝正常1＝略微：震顫引起的凌亂幾乎不可見。2＝輕度：清晰，但震顫相當(dāng)大。3＝中度：一些詞語不清晰。4＝嚴(yán)重：完全模糊8.點(diǎn)接近任務(wù)：主考者畫點(diǎn)或x，且指示受試者固持筆尖端“盡可能靠近點(diǎn)(或x中心)而不觸碰其(理想地，大約1mm)，歷時(shí)10秒”。各手分開評分。0＝不震顫1＝震顫幾乎不可見1.5＝震顫可見，但小于1cm2＝震顫為l-<3cm幅度2.5＝震顫為3-<5cm幅度3＝震顫為5-<10cm幅度3.5＝震顫為10-<20cm幅度4＝震顫為≥20cm幅度9.站立震顫：受試者站立，若可能，沒有幫助。膝蓋相隔10-20cm且彎曲10-20°。手臂向下落在受試者側(cè)面。在腿或軀干上任何點(diǎn)評估震顫0＝不震顫1＝震顫幾乎不可察覺2＝震顫明顯但輕度，不引起不穩(wěn)定3＝中度震顫，削弱姿態(tài)穩(wěn)定性4＝嚴(yán)重震顫，在無幫助下無法站立附錄2.哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)基線/篩選版本1期研究版本1/14/09posner,k,；brent,d.；lucas,c；gould,m.；stanley,b.；brown,g.；fisher,p.；zelazny,j.；burke,a.；oquendo,m.；mann,j.免責(zé)聲明:此量表意欲由在執(zhí)行中已接受訓(xùn)練的個(gè)體使用。哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表中所含的問題由探測器提出。最終，自殺觀念或行為存在的確定視執(zhí)行量表的個(gè)體的判斷而定。此量表中行為自殺事件的定義基于thecolumbiasuicidehistoryform,johnmann,md及mariaoquendo,md研發(fā)，contecenterfortheneuroscienceofmentaldisorders(ccnmd),newyorkstatepsychiatricinstitute,1051riversidedrive,newyork,ny,10032中使用的定義(oquendom.a,halberstamb.及mannj.j.,riskfactorsforsuicidalbehavior：utilityandlimitationsofresearchinstruments.m.b.first[編輯]standardizedevaluationinclinicalpractice，第103-130頁，2003.)關(guān)于c-ssrs的重印聯(lián)系kellyposner,ph.d.,newyorkstatepsychiatricinstitute,1051riversidedrive,newyork,newyork,10032；調(diào)查及訓(xùn)練要求聯(lián)系posnerk@childpsych.columbia.edu2008theresearchfoundationformentalhygiene,inc.。哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表(c-ssrs)自從上次訪問版本1/14/09posner,k,；brent,d.；lucas,c；gould,m.；stanley,b.；brown,g.；fisher,p.；zelazny,j.；burke,a.；oquendo,m.；mann,j.免責(zé)聲明:此量表意欲由在執(zhí)行中已接受訓(xùn)練的個(gè)體使用。哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評級量表中所含的問題由探測器提出。最終，自殺觀念或行為存在的確定視執(zhí)行量表的個(gè)體的判斷而定。此量表中行為自殺事件的定義基于thecolumbiasuicidehistoryform,johnmann,md及mariaoquendo,md研發(fā)，contecenterfortheneuroscienceofmentaldisorders(ccnmd),newyorkstatepsychiatricinstitute,1051riversidedrive,newyork,ny,10032中使用的定義(oquendom.a,halberstamb.及mannj.j.,riskfactorsforsuicidalbehavior：utilityandlimitationsofresearchinstruments.m.b.first[編輯]standardizedevaluationinclinicalpractice，第103-130頁，2003.)關(guān)于c-ssrs的重印聯(lián)系kellyposner,ph.d.,newyorkstatepsychiatricinstitute,1051riversidedrive,newyork,newyork,10032；調(diào)查及訓(xùn)練要求聯(lián)系posnerk@childpsych.columbia.edu2008theresearchfoundationformentalhygiene,inc.。附錄3.漢密爾頓抑郁評定量表(17-項(xiàng))(ham-d-17)研究id：___________________日期：___________________漢密爾頓抑郁評定量表(17項(xiàng))說明：對于各項(xiàng)，選擇在過去一周期間最佳表征患者的“線索”。1.情緒低落(悲傷、絕望、無助、無用)0不存在1這些感覺狀態(tài)僅僅在詢問時(shí)指示2這些感覺狀態(tài)自發(fā)地口頭報(bào)導(dǎo)3非口頭，亦即經(jīng)由面部表情、姿勢、聲音及哭泣傾向，傳達(dá)感覺狀態(tài)4患者在其自發(fā)口頭及非口頭傳達(dá)中報(bào)導(dǎo)實(shí)際上僅僅這些感覺狀態(tài)2.內(nèi)疚感0不存在1自責(zé)，感到其辜負(fù)他人2對過去錯(cuò)誤或罪惡行為內(nèi)疚或沉思的想法3當(dāng)前疾病為懲罰。內(nèi)疚妄想4聽見指責(zé)或攻擊聲音及/或經(jīng)歷威脅性視覺幻覺3.自殺0不存在1感到生活不值得過2希望其死去或自身可能死亡的任何想法3自殺想法或表示4自殺嘗試(任何嚴(yán)重嘗試等級4)4.失眠-早期0入睡無困難1偶爾抱怨難以入睡，亦即超過半小時(shí)2抱怨每夜難以入睡5.失眠-中期0無困難1患者抱怨在夜間不安及干擾2在夜間喚醒-任何起床等級2(除排尿以外)6.失眠-晚期0無困難1早晨早數(shù)小時(shí)醒來但回去睡覺2若起床，則無法再次入睡7.工作及活動(dòng)0無困難1無能想法及感覺、與活動(dòng)、工作或愛好相關(guān)的疲乏或無力2活動(dòng)、愛好或工作興趣喪失-通過患者直接報(bào)導(dǎo)或間接地，冷淡、猶豫不決及優(yōu)柔寡斷(感到其必須推動(dòng)自己去工作或活動(dòng))3活動(dòng)花費(fèi)的實(shí)際時(shí)間減少或生產(chǎn)力降低。在醫(yī)院中，若患者一天除病房家務(wù)的活動(dòng)(醫(yī)院工作或愛好)外不耗費(fèi)至少三小時(shí)，則為等級3。4因?yàn)楫?dāng)前疾病，阻止工作。在醫(yī)院中，若患者除病房家務(wù)外無活動(dòng)或若患者在無幫助下無法進(jìn)行病房家務(wù)，則為等級4。8.延遲(思維及說話減慢；集中能力減弱；運(yùn)動(dòng)活性減少)0正常說話及思維1在采訪時(shí)略微延遲2在采訪時(shí)明顯延遲3采訪困難4完成昏迷9.躁動(dòng)0無1“擺弄”手、毛發(fā)等2緊握手、咬指甲、咬嘴唇10.焦慮-心理0無困難1主觀緊張及易怒2擔(dān)心微小事情3面部或說話中明顯不安態(tài)度4在無詢問下表現(xiàn)恐懼11.焦慮-身體12.身體癥狀-胃腸0無1食欲不振但在無工作人員鼓勵(lì)下進(jìn)食。飽腹感。2在無工作人員推動(dòng)下進(jìn)食困難。請求或需要輕瀉劑或腸道的藥物治療或胃腸癥狀的藥物治療。13.身體癥狀-總體0無1肢體、背或頭沉重、背疼、頭痛、肌肉疼痛、喪失能量及易疲勞性2任何明確癥狀等級214.生殖器癥狀0不存在0不確定1輕度癥狀，諸如喪失性欲2嚴(yán)重月經(jīng)紊亂15.疑病癥0不存在1自吸收(身體)2入神且健康3頻繁不適、請求幫助等4疑病妄想16.體重減輕a.當(dāng)通過病史評級時(shí)：0無體重減輕1與當(dāng)前疾病相關(guān)的可能體重減輕2明確(根據(jù)患者)體重減輕b.當(dāng)量測實(shí)際改變時(shí)通過病房精神病學(xué)家每周評級：0周內(nèi)重量減輕少于1lb1周內(nèi)重量減輕大于1lb2周內(nèi)重量減輕大于2lb17.洞察力0承認(rèn)憂郁及生病1承認(rèn)生病，但將病因歸因于惡劣食物、氣候、過度工作、病毒、需要休息等2根本否認(rèn)生病總評分：_____________________附錄4.斯坦福嗜睡量表(sss)斯坦福嗜睡量表此為快速評估你的警覺性的方式。若在白天期間你從事你的業(yè)務(wù)，則理想地，你將想要評級為一?？紤]到大部分人每天具有兩個(gè)警覺性峰值時(shí)間，在約9a.m.及9p.m。警覺性在大約3p.m.衰退至其最低點(diǎn)；此后其開始再次建立。在一天期間不同時(shí)間對你的警覺性評級。當(dāng)你應(yīng)感覺警覺時(shí)，若你在三以下，則此指示你患有嚴(yán)重睡眠不足且你需要更多睡眠。嗜睡的反省量度斯坦福嗜睡量表(sss)嗜睡程度量表評級感覺活躍、精力旺盛、警覺或完全清醒1在高水平下起作用，但不在峰值下；能夠集中精力2醒來，但放松；有反應(yīng)但不完全警覺3有點(diǎn)模糊，放松4模糊；失去興趣保持蘇醒；變得遲鈍5嗜睡、眩暈、抗拒睡眠；更喜歡躺著6不再抗拒睡眠、很快入睡；具有夢一般的思想7入睡x當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12