本發(fā)明涉及通過制作為包括作為有效成分的(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(瑞舒伐他汀或其鹽)，特別是瑞舒伐他汀的鈣鹽(瑞舒伐他汀鈣)、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物的二層片劑、三層片劑及多層片劑，從而得到對于光、溫度和/或濕度穩(wěn)定的片劑，優(yōu)選為口腔內(nèi)崩解片劑。
背景技術(shù)：
：(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(瑞舒伐他汀或其鹽)，特別是瑞舒伐他汀的鈣鹽(瑞舒伐他汀鈣，monocalciumbis((3r,5s,6e)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)))作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶(hmgcoa還原酶)的抑制劑，記載于歐洲專利申請第0521471號及生物有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)(bioorganicandmedicinalchemistry)(1997)，5(2)，第437～444頁，且用于高膽固醇血癥、高脂血蛋白血癥及粥樣斑(粉瘤)性動脈硬化癥的治療有用。瑞舒伐他汀特別是瑞舒伐他汀鈣，在一定的條件下，特別是由光、溫度和/或濕度導(dǎo)致分解。因此，難以進(jìn)行產(chǎn)物的配藥及得到具有良好儲藏期限的醫(yī)藥組合物。作為將瑞舒伐他汀穩(wěn)定化的組合物的文獻(xiàn)，可列舉以下文獻(xiàn)。在專利文獻(xiàn)1、對比文件2、對比文件3中，分別對于含有瑞舒伐他汀及作為穩(wěn)定劑的三堿式磷酸鹽的醫(yī)藥組合物，含有瑞舒伐他汀的非晶體及作為穩(wěn)定劑的氫氧化鎂和/或乙酸鈣的醫(yī)藥組合物，和在含有瑞舒伐他汀及穩(wěn)定劑的裸片包覆有羥丙甲纖維素的組合物進(jìn)行了記載。但是，即使是這些文獻(xiàn)的組合物，相對于光、溫度和/或濕度也未必足夠穩(wěn)定。作為保護(hù)對光不穩(wěn)定的藥物的劑型，公開了包括含有對光不穩(wěn)定的藥物的內(nèi)核片和覆蓋其的外層的有核片劑(對比文件4～6)。但是，由于需要對外層進(jìn)行壓片而暫時制造片劑，并在該外層的片劑上承載內(nèi)核片進(jìn)行再次壓片，因此制造方法變得非常復(fù)雜。另外，由于壓片機(jī)的故障，會發(fā)生內(nèi)核片的位置偏離，另外，可能包含多個內(nèi)核片劑。在含有相互不穩(wěn)定的藥物的情況下，有時使藥物包含在不同層中，制成多層片劑(對比文件7～9)。但是，并未公開該制劑可以適用于對光、溫度不穩(wěn)定的藥物。為了保護(hù)對光不穩(wěn)定的藥物，利用光穩(wěn)定化劑包覆含有該藥物的制劑，或?qū)⒅苿┯娩X包裝。但是，在前者的情況下，由于通過包覆制劑而使制劑的崩解性變慢，難以適用于崩解性快的制劑，尤其是口腔內(nèi)崩解片劑。另外，在后者的情況下，存在包裝費(fèi)用升高，包裝工序變得復(fù)雜的可能性?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本特開2001-206877專利文獻(xiàn)2：日本特表2010-503723專利文獻(xiàn)3：國際公開wo2010/030201專利文獻(xiàn)4：國際公開wo2010/087462專利文獻(xiàn)5：國際公開wo2010/134540專利文獻(xiàn)6：日本特開2013-133291專利文獻(xiàn)7：國際公開wo2012/074110專利文獻(xiàn)8：日本特表2005-518360專利文獻(xiàn)9：日本特表2009-545561技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題因此，要求相對于光、溫度和/或濕度穩(wěn)定的、瑞舒伐他汀或其鹽，特別是瑞舒伐他汀的鈣鹽的口腔內(nèi)崩解片劑。解決問題的方法本發(fā)明人為了開發(fā)相對于光、溫度和/或濕度穩(wěn)定、且在口腔內(nèi)迅速崩解的瑞舒伐他汀的口腔內(nèi)崩解片進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了最適的配方，從而完成了本發(fā)明。具體而言，為由含有作為有效成分的瑞舒伐他汀或其鹽的有效成分層、及與有效成分層相鄰的外層構(gòu)成的二層結(jié)構(gòu)的多層片劑，或，包括含有作為有效成分的瑞舒伐他汀或其鹽的有效成分層，及夾著有效成分層的外層的多層片劑。即，本發(fā)明涉及，(1)含有作為有效成分的(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物的多層片劑，(2)上述(1)所述的多層片劑，其為由含有有效成分的有效成分層，及與有效成分層相鄰的外層構(gòu)成的二層結(jié)構(gòu)，(3)上述(1)所述的多層片劑，其包括含有有效成分的有效成分層，及夾著有效成分層的外層，(4)上述(3)所述的多層片劑，其為三層結(jié)構(gòu)，(5)上述(2)～(4)中任一項所述的多層片劑，其中，有效成分層含有光穩(wěn)定化劑，(6)上述(2)～(4)中任一項所述的多層片劑，其中，有效成分層含有無機(jī)鹽或堿性氧化物，(7)上述(2)～(4)中任一項所述的多層片劑，其中，有效成分層含有光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，(8)上述(2)～(4)中任一項所述的多層片劑，其中，至少1個外層含有光穩(wěn)定化劑，(9)上述(2)～(4)中任一項所述的多層片劑，有效成分層含有光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，至少1個外層含有光穩(wěn)定化劑，(10)上述(1)～(9)中任一項所述的多層片劑，光穩(wěn)定化劑為選自食用焦油色素、食用色淀化的焦油色素、食用天然色素、氧化鐵及氧化鈦中的一種以上，(11)上述(10)所述的多層片劑，其中，光穩(wěn)定化劑為選自食品紅2號、食品紅3號、食品紅102號、食品紅104號、食品紅105號、食品紅106號、食品黃4號、食品黃5號、食品綠3號、食品藍(lán)1號、食品藍(lán)2號、食品紅3號鋁色淀、食品黃4號鋁色淀、食品黃5號鋁色淀、食品藍(lán)1號鋁色淀、食品藍(lán)2號鋁色淀、洋紅、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、氧化鐵紅、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、氧化鐵黃及氧化鈦中的一種以上，(12)上述(10)所述的多層片劑，其中，光穩(wěn)定化劑為選自三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、氧化鐵黃及氧化鈦中的一種以上，(13)上述(10)所述的多層片劑，其中，光穩(wěn)定化劑為黃色三氧化二鐵，(14)上述(1)～(10)中任一項所述的多層片劑，其中，無機(jī)鹽或堿性氧化物為選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化氧化鋁鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁-碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鈉、硅酸鈣、磷酸三鈣、乙酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、碳酸鈣、無水碳酸鈉、碳酸鈉水合物及檸檬酸鈉水合物中的一種以上，(15)上述(14)所述的多層片劑，其中，無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂，(16)上述(1)～(15)中任一項所述的多層片劑，其中，光穩(wěn)定化劑為黃色三氧化二鐵，無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂，(17)上述(1)～(16)中任一項所述的多層片劑，其中，有效成分為(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸的鈣鹽，(18)上述(1)～(17)中任一項所述的多層片劑，其為口腔內(nèi)崩解片劑。發(fā)明效果本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑(以下，稱為“本制劑”)為相對于光、溫度的穩(wěn)定性提高，并且片劑硬度高，且口腔內(nèi)崩解時間快的口腔內(nèi)崩解片劑。具體實(shí)施方案在本說明書中，有效成分(藥物)為(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(以下，有時簡稱“瑞舒伐他汀”)，特別是(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸的鈣鹽(以下，有時簡稱“瑞舒伐他汀鈣”)。針對該化合物，記載于歐洲專利申請第0521471號及生物有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)(bioorganicandmedicinalchemistry)(1997)。本制劑中的有效成分(藥物)的含量只要為產(chǎn)生藥效的量即可。相對于制劑總量，例如為0.01～90重量％，優(yōu)選為0.025～80重量％，更優(yōu)選為0.05～70重量％。如果多于這些含量，則存在片劑的崩解性遲緩的可能性，如果少,則存在制劑自身大型化、必須服用大量的片劑的隱患。為了提高瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的光穩(wěn)定性，作為本說明書中制劑的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選多層片劑。多層片劑是指，層成分有二層以上的片劑。作為本制劑的結(jié)構(gòu)，為1)由含有作為有效成分的瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的有效成分層，及與有效成分層相鄰的外層構(gòu)成的二層結(jié)構(gòu)，或2)包括含有作為有效成分的瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的有效成分層，及夾著有效成分層的外層的三層以上的多層結(jié)構(gòu)。在多層結(jié)構(gòu)中，優(yōu)選為包括含有作為有效成分的瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的有效成分層，及夾著有效成分層的外層的三層結(jié)構(gòu)。另外，在有效成分層及外層中，可以含有除了瑞舒伐他汀以外的其它有效成分。相對于制劑總量，有效成分層的含量為20～80重量％，優(yōu)選為30～70重量％，更優(yōu)選為40～60重量％。外層的含量為，從制劑總量減去有效成分層的含量而剩余的含量。本制劑為了提高瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的光穩(wěn)定性而含有光穩(wěn)定化劑。對光穩(wěn)定化劑而言，可以配合于多層結(jié)構(gòu)的制劑中的任意層，但優(yōu)選可以配合于含有有效成分的有效成分層。在本說明書中，作為光穩(wěn)定化劑，只要是能夠使瑞舒伐他汀，特別是瑞舒伐他汀鈣相對于光穩(wěn)定的添加物即可，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書收錄的光穩(wěn)定化劑?？闪信e例如：食用焦油色素、食用色淀化的焦油色素、食用天然色素、氧化鐵、氧化鈦等?？闪信e優(yōu)選為：食品紅2號、食品紅3號、食品紅102號、食品紅104號、食品紅105號、食品紅106號、食品黃4號、食品黃5號、食品綠3號、食品藍(lán)1號、食品藍(lán)2號、食品紅3號鋁色淀、食品黃4號鋁色淀、食品黃5號鋁色淀、食品藍(lán)1號鋁色淀、食品藍(lán)2號鋁色淀、洋紅、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、氧化鐵紅、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、氧化鐵黃、氧化鈦等。更優(yōu)選為三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、氧化鐵黃、氧化鈦，特別優(yōu)選為黃色三氧化二鐵。對本說明書中的光穩(wěn)定化劑的含量而言，只要是使瑞舒伐他汀，特別是瑞舒伐他汀鈣相對于光穩(wěn)定的量即可。相對于制劑總量，例如為0.01～80重量％，優(yōu)選為0.025～70重量％，更優(yōu)選為0.05～50重量％。如果多于這些含量，則存在無法制造制劑的隱患，如果少，則存在光穩(wěn)定化不充分的隱患。本制劑為了提高瑞舒伐他汀或其可藥用鹽相對于溫度和/或濕度的穩(wěn)定性，含有無機(jī)鹽或堿性氧化物。無機(jī)鹽是指用金屬置換了無機(jī)酸的氫的鹽或無機(jī)質(zhì)。堿性氧化物，是指與水反應(yīng)生成堿，或與酸反應(yīng)生成鹽的金屬元素的氧化物。無機(jī)鹽或堿性氧化物可以配合于多層結(jié)構(gòu)的制劑中的任意層，優(yōu)選可以配合于含有有效成分的有效成分層。在本說明書中，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物，只要為使瑞舒伐他汀，特別是瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定的添加物即可，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書收錄的無機(jī)鹽或堿性氧化物。例如：氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁-碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鈉、硅酸鈣、磷酸三鈣、乙酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、碳酸鈣、無水碳酸鈉、碳酸鈉水合物、檸檬酸鈉水合物。優(yōu)選為氧化鎂。本說明書中的無機(jī)鹽或堿性氧化物的含量，只要使瑞舒伐他汀，特別是瑞舒伐他汀鈣相對于溫度及水分(濕度)穩(wěn)定的量即可。相對于制劑總量，例如為0.01～80重量％，優(yōu)選為0.025～70重量％，更優(yōu)選為0.05～50重量％。如果多于這些含量，則存在無法制造制劑的隱患，如果少，則存在不能穩(wěn)定化、特別是在高溫潮濕下不能穩(wěn)定化的隱患。在本制劑中，光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物可以組合使用。作為優(yōu)選組合，光穩(wěn)定化劑為黃色三氧化二鐵和/或氧化鈦，且無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂。組合使用光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物時，優(yōu)選的組合及其含量為，在光穩(wěn)定化劑為黃色三氧化二鐵，且無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂的情況下，相對于制劑總量，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選為黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，且氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選為黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，且氧化鎂為0.05～50重量％。在光穩(wěn)定化劑為氧化鈦，且無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂的情況下，相對于制劑總量，氧化鈦為0.01～80重量％，且氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選氧化鈦為0.025～70重量％，且氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選氧化鈦為0.05～50重量％，且氧化鎂為0.05～50重量％。在光穩(wěn)定化劑為黃色三氧化二鐵及氧化鈦，且無機(jī)鹽或堿性氧化物為氧化鎂的情況下，相對于制劑總量，黃色三氧化二鐵及氧化鈦為0.01～80重量％，且氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選氧化鈦為0.025～70重量％，且氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選氧化鈦為0.05～50重量％，且氧化鎂為0.05～50重量％。本制劑可以含有崩解劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書中收錄的崩解劑?？闪信e例如：羧甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧基甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。優(yōu)選為羧甲纖維素。相對于制劑總量，崩解劑的含量為1～30重量％，例如：優(yōu)選為5～25重量％，更優(yōu)選為7.5～20重量％。如果多于這些含量，則存在片劑的硬度降低的可能性，如果少，則存在片劑的崩解時間變長的隱患。本制劑可以含有賦形劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書中收錄的賦形劑?？闪信e例如：粉末還原麥芽糖漿、葡萄糖、果糖、乳糖、d-甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇、白糖、蔗糖、低聚果糖、帕拉金糖、麥芽糖(maltose)、還原麥芽糖、粉狀糖(粉飴)、糖稀、乳糖、乳果糖、還原乳糖乳糖醇、蜂蜜糖、d-山梨糖醇、木糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、結(jié)晶纖維素、無水硅酸、無水磷酸鈣、無水磷酸氫鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣等。優(yōu)選為無水磷酸氫鈣、結(jié)晶纖維素。相對于制劑總量，賦形劑的含量為1～95重量％，例如優(yōu)選為2.5～92.5重量％，更優(yōu)選為5～90重量％。如果多于這些含量，則存在制劑自身大型化、必須服用大量的片劑的隱患，如果少，則存在無法制造片劑的隱患。本制劑可以含有甜味劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書中收錄的甜味劑?？闪信e例如：阿斯巴甜、氨基乙酸、果糖、還原麥芽糖糖漿、甘草、甘草提取物、木糖醇、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、甘草酸二銨、糖精、糖精鈉、索馬甜、葡萄糖、粉末還原麥芽糖漿、麥芽糖醇、麥芽糖、d-甘露醇、糖稀、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、紐甜、甜菊或其鹽。優(yōu)選為三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜。相對于制劑總量，甜味劑的含量例如為10重量％以下，優(yōu)選為0.01～10重量％，更優(yōu)選為0.1～7.5重量％。如果多于這些含量，則存在無法制造片劑的隱患，如果少，則存在甜味無法充分產(chǎn)生的隱患。本制劑可以含有流化劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書中收錄的流化劑。例如，作為流化劑，可以舉出例如含水二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐、重質(zhì)硅酸酐、氧化鈦、合成硅酸鋁、滑石等，優(yōu)選為含水二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐。相對于制劑總量，流化劑的含量為0.01～15重量％，例如：優(yōu)選為0.05～10重量％，更優(yōu)選為0.1～7.5重量％。如果多于這些含量，則存在制劑自身大型化、必須服用大量的片劑的隱患，如果少，則存在無法制造片劑的隱患。本制劑可以含有潤滑劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書中收錄的潤滑劑?？闪信e例如：硬脂富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化硅等，優(yōu)選為硬脂酸鎂。相對于制劑總量，潤滑劑的含量為0.001～2重量％，例如：優(yōu)選為0.001～1重量％，更優(yōu)選為0.001～0.8重量％。如果多于這些含量，則存在片劑硬度、崩解性降低的可能性，如果少，則存在片劑無法制造的隱患。如果進(jìn)一步需要，本制劑可以含有上述以外的添加劑，可以使用日本藥局方、日本藥局方外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)藥品添加物標(biāo)準(zhǔn)及食品添加劑公定書收錄的添加劑。另外，這些添加劑的含量可以為任意比例。作為上述以外的添加劑，可列舉例如：香料、粘合劑、著色劑、矯味劑、包衣劑等。香料包括被稱作增香劑的物質(zhì)，可列舉例如：糖香精、香蕉香料、香蕉調(diào)味料(サンフィックスバナナ)、甜橙香精、甜橙油、焦糖、樟腦、肉桂油、留蘭香油、草莓香精、巧克力香精、櫻桃香料、云杉油、松油、薄荷油、香草香料、苦味香精、果香香料、薄荷香精、混合香料、薄荷香料、薄荷醇、檸檬粉、檸檬油、玫瑰油等，優(yōu)選為糖香料。作為粘合劑，可列舉例如：羥丙基纖維素、玉米淀粉、預(yù)處理淀粉、部分預(yù)處理淀粉、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、明膠、瓊脂、糊精、支鏈淀粉、聚維酮、聚乙烯醇、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基乙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等。作為著色劑，可列舉例如：黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、食品紅3號、食品黃5號、食品藍(lán)1號等食用色素、褐色氧化鐵、氧化鐵黑、葉綠素銅、葉綠素銅鈉、核黃素、核黃素丁酸酯、抹茶粉等。作為矯味劑，可列舉例如：抗壞血酸及其鹽、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甘氨酸、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、稀鹽酸、檸檬酸及其鹽(檸檬酸鈉)、無水檸檬酸、l-谷氨酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、乙酸、酒石酸及其鹽、碳酸氫鈉、富馬酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、冰乙酸、肌苷酸二鈉、蜂蜜等。作為包衣劑，可列舉例如：聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、pva共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲基共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、歐巴代、巴西棕櫚蠟、羧基乙烯基聚合物、干燥甲基丙烯酸共聚物、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物、硬脂醇、蟲膠、鯨蠟醇、羥丙基甲基乙酸纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、富馬酸-硬脂酸-聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯-羥丙基甲基纖維素混合物、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物等。本制劑的劑型為日本藥局方的制劑總則所規(guī)定的片劑。作為本制劑的制造方法，有1)混合藥物及添加劑，對其混合物壓片進(jìn)行制造的方法(直接粉末壓縮法)，2)將藥物及添加劑進(jìn)行混合造粒，對其造粒物壓片進(jìn)行制造的方法(顆粒壓縮法)，3)將添加劑進(jìn)行混合造粒，之后與藥物混合，開始壓片進(jìn)行制造的方法。優(yōu)選為，混合藥物及添加劑，對其混合物壓片進(jìn)行制造的方法。在2)的情況下，對造粒物而言，只要用通常藥劑學(xué)上使用的造粒法制造即可。例如：干式造粒法、擠出造粒法、攪拌造粒法、流化床造粒法、滾動造粒法等。需要說明的是，造粒物可以利用包衣劑進(jìn)行包覆。進(jìn)行壓片的情況下，使用單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等進(jìn)行壓縮成型。進(jìn)行壓縮成型時，可以使用普通的壓片法(內(nèi)部混合法)、在壓片機(jī)的臼杵上附著潤滑劑的外部潤滑法來添加潤滑劑。作為施行外部潤滑法的裝置有：(株)菊水制作所制的elsp1-型iii等。也可以對用內(nèi)部混合法制造的混合粉末，組合使用外部潤滑法進(jìn)行壓縮成型。關(guān)于本制劑的成型，可以采用任一種形狀，例如可以為圓形、橢圓形、球形、棒狀型、環(huán)型的形狀等，還可以進(jìn)一步通過包衣來形成覆膜。另外，還可以附加用于提高識別性的標(biāo)記、文字等刻印以及切割線。本制劑的直徑只要為患者可以服用的大小即可，通常為3～20mm，優(yōu)選為4～15mm，更優(yōu)選為5～10mm。本制劑的厚度只要為患者可以服用的大小即可，通常為1～9mm，優(yōu)選為1.5～7mm，更優(yōu)選為1.75～5mm。對本制劑的有效成分層、外層的厚度而言，只要是使有效成分穩(wěn)定的厚度即可，相對于總體的厚度，有效成分層的厚度通常為2.5～90％，優(yōu)選為5～85％，更優(yōu)選為10～80％，相對于總體的厚度，外層的總厚度通常為10～97.5％，優(yōu)選為15～95％，更優(yōu)選為20～90％。本制劑為多層結(jié)構(gòu)，可以在外層、有效成分層的每層含有有效成分、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物的配合，如果為：1)在外層配合光穩(wěn)定化劑，在有效成分層配合有效成分、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，2)在有效成分層配合有效成分、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，3)在外層配合光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，在有效成分層配合有效成分、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，4)在外層配合無機(jī)鹽或堿性氧化物，在有效成分層配合有效成分、光穩(wěn)定化劑、及無機(jī)鹽或堿性氧化物，則作為有效成分的瑞舒伐他汀、瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：有效成分為0.01～90重量％，光穩(wěn)定化劑為0.01～80重量％，無機(jī)鹽或堿性氧化物為0.01～80重量％，優(yōu)選為有效成分為0.025～80重量％，光穩(wěn)定化劑為0.025～70重量％，無機(jī)鹽或堿性氧化物為0.025～70重量％，更優(yōu)選為有效成分為0.05～70重量％，光穩(wěn)定化劑為0.05～50重量％，無機(jī)鹽或堿性氧化物為0.05～50重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物的配合，如果為：1)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，2)在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，3)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣、作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，4)在外層含有作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣、作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，則作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物的配合，如果為：1)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，2)在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，3)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，4)在外層含有作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，則作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，氧化鈦為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，氧化鈦為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，氧化鈦為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物的配合，如果為：1)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，2)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，3)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，4)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，則作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物的配合，如果為：1)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，2)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，3)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦及作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，4)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，5)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，6)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，7)在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，8)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，9)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，10)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，11)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，12)在外層含有作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，13)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，14)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，15)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，16)在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的氧化鈦、在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，則作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物及崩解劑的配合，如果在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵及作為崩解劑的羧甲纖維素，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，作為崩解劑的羧甲纖維素，則可以制造作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定，且硬度高、崩解時間短的口腔內(nèi)崩解片劑。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％及羧甲纖維素為1～30重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％及羧甲纖維素為5～25重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，氧化鈦及黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％及羧甲纖維素為7.5～20重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物、崩解劑及賦形劑的配合，如果在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為崩解劑的羧甲纖維素，及作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，作為崩解劑的羧甲纖維素，及作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，則可以制造作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定，且硬度高、崩解時間短的口腔內(nèi)崩解片劑。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，羧甲纖維素為1～30重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為1～95重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，羧甲纖維素為5～25重量％及無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為2.5～92.5重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％，羧甲纖維素為7.5～20重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為5～90重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物、崩解劑、賦形劑及甜味劑的配合，如果在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，及作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，及作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，則可以制造作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定，且硬度高、崩解時間短的口腔內(nèi)崩解片劑。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，羧甲纖維素為1～30重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為1～95重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為10重量％以下，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，羧甲纖維素為5～25重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為2.5～92.5重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.01～10重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％，羧甲纖維素為7.5～20重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為5～90重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.1～7.5重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物，崩解劑，賦形劑、甜味劑及流化劑的配合，如果在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，及作為流化劑的輕質(zhì)硅酸酐，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，及作為流化劑的輕質(zhì)硅酸酐，則可以制造作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定，且硬度高、崩解時間短的口腔內(nèi)崩解片劑。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，羧甲纖維素為1～30重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為1～95重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為10重量％以下，輕質(zhì)硅酸酐為0.01～15重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，羧甲纖維素為5～25重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為2.5～92.5重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.01～10重量％，輕質(zhì)硅酸酐為0.1～10重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％，羧甲纖維素為7.5～20重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為5～90重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.1～7.5重量％，輕質(zhì)硅酸酐為0.2～7.5重量％。作為優(yōu)選的有效成分、光穩(wěn)定化劑、無機(jī)鹽或堿性氧化物、崩解劑、賦形劑、甜味劑、流化劑及潤滑劑的配合，如果在外層含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，作為流化劑的輕質(zhì)硅酸酐，作為潤滑劑的硬脂酸鎂，在有效成分層含有作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣，作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂，作為崩解劑的羧甲纖維素，作為賦形劑的無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素，作為甜味劑的三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀，作為流化劑的輕質(zhì)硅酸酐，作為潤滑劑的硬脂酸鎂，則可以制造作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定，且硬度高、崩解時間短的口腔內(nèi)崩解片劑。在如上所述的多層結(jié)構(gòu)的情況下，相對于制劑總量，各自的含量例如為：瑞舒伐他汀鈣為0.01～90重量％，黃色三氧化二鐵為0.01～80重量％，氧化鎂為0.01～80重量％，羧甲纖維素為1～30重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為1～95重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為10重量％以下，輕質(zhì)硅酸酐為0.01～15重量％，硬脂酸鎂為0.001～2重量％，優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.025～80重量％，黃色三氧化二鐵為0.025～70重量％，氧化鎂為0.025～70重量％，羧甲纖維素為5～25重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為2.5～92.5重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.01～10重量％，輕質(zhì)硅酸酐為0.1～10重量％，硬脂酸鎂為0.001～1重量％，更優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣為0.05～70重量％，黃色三氧化二鐵為0.05～50重量％，氧化鎂為0.05～50重量％，羧甲纖維素為7.5～20重量％，無水磷酸氫鈣及結(jié)晶纖維素為5～90重量％，三氯蔗糖及乙酰氨基磺酸鉀為0.1～7.5重量％，輕質(zhì)硅酸酐為0.2～7.5重量％，硬脂酸鎂為0.001～0.8重量％。本制劑作為口腔內(nèi)崩解片劑是有用的，在口腔內(nèi)利用唾液迅速崩解，可以不殘留粗糙感而順滑地服用。本制劑的崩解時間通常為1～60秒，優(yōu)選為1～40秒，更優(yōu)選為1～30秒左右。對本制劑的硬度(根據(jù)片劑硬度計的測定值)而言，通常已知為30～70n左右即沒有問題，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑為10～200n，優(yōu)選為30～150n左右。服用口腔內(nèi)崩解片時，有時由于有效成分會感覺到苦。作為有效成分的瑞舒伐他汀鈣自身呈現(xiàn)苦味。但是，在本制劑的情況下，由于有效成分層被實(shí)質(zhì)上不含有效成分的外層覆蓋，因此幾乎感覺不到苦，可以在口腔內(nèi)使本制劑崩解來服用。進(jìn)一步，在本制劑中配合甜味劑、矯味劑，抑制了苦味。在本發(fā)明中，也可以在制造預(yù)先含有活性成分，抑制了苦味的制劑(例如：粉、粒體)之后，將上述成分與這些制劑一起混合來制造片劑。在該情況下，可以制造抑制了苦味的口腔內(nèi)崩解片劑。需要說明的是，本制劑也可以在口腔內(nèi)不崩解地服用、或與水一起服用。實(shí)施例以下，舉出實(shí)施例、比較例及參考例詳細(xì)說明本發(fā)明，本發(fā)明并不受這些的限制。根據(jù)下述方法制造了實(shí)施例、比較例及參考例的片劑。1.單層片劑制造法表1顯示每1片的片劑的配方。作為藥物，使用了瑞舒伐他汀鈣(astrazeneca制)。另外，使用了作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵(癸巳化成制)，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氫氧化鎂(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)、氧化鎂(iclindustrialproducts制)及磷酸三鈣(innophosinc.制)。作為其它添加劑，使用了結(jié)晶纖維素(旭化成chemicals制)、無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)、羧甲纖維素(五德藥品制)、三氯蔗糖(san-eigenf.f.i制)、乙酰氨基磺酸鉀(麒麟?yún)f(xié)和食品制)、索馬甜(san-eigenf.f.i制)、輕質(zhì)硅酸酐(cabot制)、薄荷油(小城制藥制)、甜橙油(小川香料制)及硬脂酸鎂(mallinckrodt制)。作為制造方法，將瑞舒伐他汀鈣、作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸三鈣中的任一個，與結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、輕質(zhì)硅酸酐及作為香料的l-薄荷醇或甜橙油進(jìn)行混合，制作成片劑用粉末。將涂布了硬脂酸鎂的杵及臼和該片劑用粉末，利用制劑實(shí)驗(yàn)用壓縮試驗(yàn)機(jī)abm100s型靜態(tài)壓縮機(jī)(jttohsi制)進(jìn)行壓片，制成片劑。需要說明的是，作為不含有無機(jī)鹽或堿性氧化物的制劑，制造了比較例2。此時的杵的形狀使用了圓型，直徑為6.5mm的形狀。2.溫度、濕度穩(wěn)定性試驗(yàn)將被檢物放入恒溫恒濕槽(naganoscience制)，在40℃，75％相對濕度下保存了4、8、12周。之后，使用hplc，測定了內(nèi)酯體及其它類似物的量。3.硬度試驗(yàn)使用片劑硬度計(erwekainternationalag制)進(jìn)行了測定。試驗(yàn)用2片進(jìn)行，顯示其平均值。4.口腔內(nèi)崩解試驗(yàn)依照第16改正日本藥局方崩解試驗(yàn)法(無輔助盤，試驗(yàn)液：精制水)，使用崩解試驗(yàn)機(jī)測定了2片的崩解時間。表中顯示崩解時間的最大值。[表1](單位：w/w％)參考例1參考例2參考例3比較例1瑞舒伐他汀鈣2.452.452.452.45結(jié)晶纖維素30.2828.4328.4331.19無水磷酸氫鈣45.3345.4145.4154.40羧甲纖維素9.979.999.999.97氫氧化鎂9.97---氧化鎂-9.99--磷酸三鈣--9.99-三氯蔗糖0.911.361.360.91乙酰氨基磺酸鉀0.450.450.450.45索馬甜0.09--0.09輕質(zhì)硅酸酐0.361.451.450.36薄荷油0.09--0.09甜橙油-0.360.36-硬脂酸鎂0.090.090.090.09合計100.00100.00100.00100.005.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果將在40℃，75％相對濕度下保存4、8、12周之后，將作為主要的類似物的內(nèi)酯體的量示于表2，將其他的類似物的量示于表3。[表2](單位：％)保存條件參考例1參考例2參考例3比較例140℃、75％相對濕度、4周n.d.n.d.7.3237.7640℃、75％相對濕度、8周n.d.n.d.5.3637.1240℃、75％相對濕度、12周n.d.n.d.8.3625.47n.d.：檢出極限以下[表3](單位：％)保存條件參考例1參考例2參考例3比較例140℃、75％相對濕度、4周0.210.260.931.1540℃、75％相對濕度、8周0.120.210.991.5240℃、75％相對濕度、12周0.190.391.701.14其結(jié)果，與不含有無機(jī)鹽或堿性氧化物的制劑(比較例1)比較，使用了作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氫氧化鎂(參考例1)、氧化鎂(參考例2)、磷酸三鈣(參考例3)的制劑的內(nèi)酯體、其它類似物量明顯為低值。另外，將參考例1及2與參考例3的制劑的內(nèi)酯體、其它類似物量進(jìn)行比較時，參考例1及2為低值。6.單層片劑的硬度、崩解時間的結(jié)果將參考例1、2、3、比較例1的片劑的硬度及崩解時間示于表4。其結(jié)果，任意片劑的硬度均為30n以上，片劑均在30秒以內(nèi)崩解。[表4]參考例1參考例2參考例3比較例1片劑的硬度(n)65.537.034.079.0崩解時間(秒)9.610.38.510.57.含有光穩(wěn)定化劑的單層片劑制造法表5顯示每1片的片劑的配方。作為藥物，使用了瑞舒伐他汀鈣(astrazeneca公司制)。另外，使用了作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵(癸巳化成制)，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氫氧化鎂(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)。作為其它添加劑，使用了結(jié)晶纖維素(旭化成chemicals制)、無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)、羧甲纖維素(五德藥品制)、三氯蔗糖(san-eigenf.f.i制)、乙酰氨基磺酸鉀(麒麟?yún)f(xié)和食品制)、索馬甜(san-eigenf.f.i制)滑石(富士滑石工業(yè)制)、輕質(zhì)硅酸酐(cabot制)、糖香料(小川香料制)及硬脂酸鎂(mallinckrodt制)。作為制造方法，將瑞舒伐他汀鈣、黃色三氧化二鐵、氫氧化鎂、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、滑石、輕質(zhì)硅酸酐及糖香料進(jìn)行混合，制造了片劑用粉末。將涂布了硬脂酸鎂的杵及臼和該片劑用粉末，利用制劑實(shí)驗(yàn)用壓縮試驗(yàn)機(jī)abm100s型靜態(tài)壓縮機(jī)(jttohsi制)進(jìn)行壓片，制成片劑。需要說明的是，作為不含有作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵的制劑，制造了比較例3。此時杵的形狀使用了圓型，直徑為6.5mm的形狀。8.光穩(wěn)定性試驗(yàn)將被檢物放入大型光穩(wěn)定性試驗(yàn)裝置(nagano科學(xué)機(jī)械制作所制)，25℃照射3570勒克斯的光336小時(d65燈，累積照度60萬勒克斯·小時)，使用hplc測定了類似物量。[表5](單位：w/w％)比較例2參考例4瑞舒伐他汀鈣2.452.45結(jié)晶纖維素30.2832.27無水磷酸氫鈣49.8640.80羧甲纖維素9.979.97氫氧化鎂4.994.99三氯蔗糖1.361.36乙酰氨基磺酸鉀0.450.45索馬甜0.090.09黃色三氧化二鐵-0.27滑石-6.80輕質(zhì)硅酸酐0.360.36糖香料0.090.09硬脂酸鎂0.090.09合計100.00100.009.光穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果將光照射之后的類似物量的合計示于表6。其結(jié)果，與不含有黃色三氧化二鐵的比較例2的制劑比較，含有黃色三氧化二鐵的參考例4的制劑一方的類似物的量降低，其量為約5％。[表6](單位：％)比較例2參考例4類似物量合計12.564.8610.單層片劑的硬度、崩解時間的結(jié)果將比較例2、參考例4的片劑的硬度及崩解時間示于表7。其結(jié)果，任意片劑的硬度均為30n以上，片劑均在30秒以內(nèi)崩解。[表7]比較例2參考例4片劑的硬度(n)53.549.5崩解時間(秒)8.16.811.含有光穩(wěn)定化劑的多層片劑制造法表8、9顯示每1片的片劑的配方。作為藥物，使用了瑞舒伐他汀鈣(astrazeneca制)。另外，使用了作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵(癸巳化成制)、氧化鈦(東邦titanium制)，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂(iclindustrialproducts制)。作為其它添加劑，使用了結(jié)晶纖維素(旭化成chemicals制)、無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)、羧甲纖維素(五德藥品制)、三氯蔗糖(san-eigenf.f.i制)、乙酰氨基磺酸鉀(麒麟?yún)f(xié)和食品制)、索馬甜(san-eigenf.f.i制)、輕質(zhì)硅酸酐(cabot制)、糖香料(小川香料制)及硬脂酸鎂(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)制)。作為制造方法，將瑞舒伐他汀鈣、黃色三氧化二鐵、氧化鈦、氧化鎂、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、輕質(zhì)硅酸酐及糖香料進(jìn)行混合，制造了有效成分層用的混合粉末。將黃色三氧化二鐵、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、輕質(zhì)硅酸酐及糖香料混合，制造了外層用的混合粉末。將外層用混合粉末、有效成分層用混合粉末、外層用混合粉末依次填充于涂布了硬脂酸鎂的杵及臼，利用制劑實(shí)驗(yàn)用壓縮試驗(yàn)機(jī)abm100s型靜態(tài)壓縮機(jī)(jttohsi制)進(jìn)行壓片，制成片劑。對此時的杵的形狀而言，使用了圓型，其中，實(shí)施例1～3的直徑為6.5mm，實(shí)施例4～6的直徑為8mm。12.光穩(wěn)定性試驗(yàn)法將被檢物放入大型光穩(wěn)定性試驗(yàn)裝置(nagano科學(xué)機(jī)械制作所制)，25℃照射3570勒克斯的光168小時(d65燈，累積照度60萬勒克斯/小時)，使用hplc測定了類似物量。[表8](單位：w/w％)[表9](單位：w/w％)13.光穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果將光照射之后的類似物量的合計示于表10。其結(jié)果，相對于為單層片劑的參考例4的黃色三氧化二鐵的量為0.27w/w％，為多層片劑的實(shí)施例1～6的黃色三氧化二鐵的合計量為0.24w/w％，盡管實(shí)施例中黃色三氧化二鐵的量較少，但類似物的量也顯著減少了。另外，明確了雖然只要是含有氧化鈦的制劑，則類似物量進(jìn)一步減少，但服用時舌、口腔內(nèi)稍變白。[表10](單位：％)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3類似物量合計1.940.920.68實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6類似物量合計1.870.940.7014.片劑的硬度、崩解時間的結(jié)果將實(shí)施例1～6的片劑的硬度及崩解時間示于表11。其結(jié)果，任意片劑的硬度均為30n以上，片劑均在30秒以內(nèi)崩解。[表11]實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3片劑的硬度(n)87.567.563.5崩解時間(秒)10.011.914.8實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6片劑的硬度(n)139.0125.5121.5崩解時間(秒)12.125.128.015.改變光穩(wěn)定化劑的含量的多層片劑制造法表12、13顯示每1片的片劑的配方。作為藥物，使用了瑞舒伐他汀鈣(astrazeneca制)。另外，使用了作為光穩(wěn)定化劑的黃色三氧化二鐵(癸巳化成制)，作為無機(jī)鹽或堿性氧化物的氧化鎂(富田制藥制)。作為其它添加劑，使用了結(jié)晶纖維素(旭化成chemicals制)、無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)工業(yè)制)、羧甲纖維素(五德藥品制)、三氯蔗糖(san-eigenf.f.i制)、乙酰氨基磺酸鉀(麒麟?yún)f(xié)和食品制)、索馬甜(san-eigenf.f.i制)、輕質(zhì)硅酸酐(cabot制)、糖香料(小川香料制)及硬脂酸鎂(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)制)。作為制造方法，將瑞舒伐他汀鈣、黃色三氧化二鐵、氧化鎂、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、輕質(zhì)硅酸酐及糖香料混合，制造了有效成分層用的混合粉末。將黃色三氧化二鐵、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素、三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸鉀、索馬甜、輕質(zhì)硅酸酐及糖香料混合，制造了外層用的混合粉末。將外層用混合粉末、有效成分層用混合粉末、外層用混合粉末依次填充于涂布了硬脂酸鎂的杵及臼，利用制劑實(shí)驗(yàn)用壓縮試驗(yàn)機(jī)abm100s型靜態(tài)壓縮機(jī)(jttohsi制)進(jìn)行壓片，制成片劑。此時杵的形狀為圓型，實(shí)施例7～9及比較例3的杵的直徑為6.5mm。16.光穩(wěn)定性試驗(yàn)與實(shí)施例1～6相同。[表12](單位：w/w％)[表13](單位：w/w％)17.光穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果光照射之后的類似物量的合計示于表14。其結(jié)果，相對于不含有黃色三氧化二鐵的比較例3，可以顯著減少含有黃色三氧化二鐵0.08w/w％以上的實(shí)施例7～9的類似物量。可知，黃色三氧化二鐵的配合量越多，類似物的生成量進(jìn)一步減少。[表14](單位：％)實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9比較例3類似物量合計3.372.682.386.21工業(yè)實(shí)用性對于含有瑞舒伐他汀或其鹽的口腔內(nèi)崩解片，相對于光、溫度和/或濕度穩(wěn)定，能夠提供實(shí)用水平的片劑。以及，可以制造作為瑞舒伐他汀或其鹽和其它醫(yī)藥品的混合劑的口腔內(nèi)崩解片。當(dāng)前第1頁12