相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年12月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/089,756的權(quán)益，所述臨時(shí)申請(qǐng)的教義以引用的方式整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及傷口愈合增強(qiáng)設(shè)備。
背景技術(shù)：
：：醫(yī)療設(shè)備(包括但不限于縫合線、支架和網(wǎng)狀物)周圍的纖維組織粘連和瘢痕形成為當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐中的主要問題。然而，當(dāng)前可用的醫(yī)療設(shè)備不能有效地預(yù)防纖維生成和瘢痕形成。纖調(diào)蛋白(fmod)為小間質(zhì)蛋白聚糖家族的成員，所述家族還包括飾膠蛋白聚糖、雙糖鏈蛋白聚糖和光蛋白聚糖。蛋白聚糖與其他基質(zhì)-分子結(jié)合，并且從而有助于穩(wěn)定基質(zhì)。(buckwalter等,instr.courselect477-86(1998)；iozzo等,biologyofexcellullarmatrix197-231(2011))。蛋白聚糖蛋白核心在結(jié)構(gòu)上為相關(guān)的，并且由與二硫化物鍵合的末端結(jié)構(gòu)域側(cè)接的富含亮氨酸的重復(fù)序列的中心區(qū)域組成。纖調(diào)蛋白在其富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域內(nèi)具有高達(dá)4個(gè)硫酸角蛋白鏈。它具有廣泛的組織分布，并且在關(guān)節(jié)軟骨、腱和韌帶中最豐富。已經(jīng)表明，纖調(diào)蛋白由于其與i型膠原原纖維和ii型膠原原纖維相互作用以及在體外抑制原纖維生成的能力而參與細(xì)胞外基質(zhì)的組裝。另外，slrp具有影響細(xì)胞功能的基質(zhì)細(xì)胞功能，并且通過調(diào)整基質(zhì)或結(jié)合細(xì)胞表面受體、或通過調(diào)整生長(zhǎng)因子間接地來確定細(xì)胞命運(yùn)(iozzo等,biologyofextracellularmatrix197-231(2011),zheng等biomaterials5821-31(2012))。下面描述的實(shí)施方案解決了上述問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種生物相容性設(shè)備，其包含主體結(jié)構(gòu)和傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含載體，其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包括在載體中。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含載體，其中載體包含編碼傷口愈合增強(qiáng)劑的基因構(gòu)建體。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含涂層，所述涂層包含聚合物材料。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含傷口愈合劑。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，聚合物材料在包含傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的層的頂部上形成頂層。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體為與傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑混合或包封傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的基質(zhì)材料。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體包含微粒和/或納米顆粒，其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包封到微粒和/或納米顆粒中。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，微粒/納米顆粒與聚合物材料基質(zhì)混合或包封在聚合物材料基質(zhì)內(nèi)。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，傷口愈合增強(qiáng)劑為纖調(diào)蛋白(fmod)、fmod多肽、fmod肽或其變體或類似物或衍生物。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備為醫(yī)療植入物或整形植入物(例如，乳房植入物、胸部植入物、下頜植入物或顴骨植入物)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了一種制造生物相容性設(shè)備的方法，所述方法包括：提供生物相容性設(shè)備的主體結(jié)構(gòu)，并且將傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑施加到主體結(jié)構(gòu)的至少一部分，并且形成生物相容性設(shè)備。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含載體，其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包括在載體中。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含載體，其中載體包含編碼傷口愈合增強(qiáng)劑的基因構(gòu)建體。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含涂層，所述涂層包含聚合物材料。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含傷口愈合劑。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，涂層包含聚合物材料，所述聚合物材料在包含傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的層的頂部上形成頂層。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體為與傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑混合或包封傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的基質(zhì)材料。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體包含微粒和/或納米顆粒，并且其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包封到微粒和/或納米顆粒中。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，微粒/納米顆粒與聚合物材料基質(zhì)混合或包封在聚合物材料基質(zhì)內(nèi)。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，傷口愈合增強(qiáng)劑為纖調(diào)蛋白(fmod)、fmod多肽、fmod肽或其變體或類似物或衍生物。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，任選地與本文提供的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備為醫(yī)療植入物或整形植入物(例如，乳房植入物、胸部植入物、下頜植入物或顴骨植入物)。在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種治療或緩解病癥的方法，所述方法包括在受試者中植入根據(jù)本文提供的各種實(shí)施方案中的任一個(gè)的生物相容性設(shè)備。附圖簡(jiǎn)述圖1示出了通過卵內(nèi)雞胚絨毛尿囊膜(cam)測(cè)定評(píng)估的fmod對(duì)血管化的作用。與磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)對(duì)照組相比，在30μl的2.0mg/ml的fmod處理的cam上，宏觀照片(上)和計(jì)算機(jī)定量(下)示出了顯著增加的更多的毛細(xì)管生成。由配對(duì)t-檢驗(yàn)比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記(n＝5)。比例尺＝500μm。圖2示出了成年小鼠皮膚傷口的血管假性血友病因子(vwf)染色。定量損傷后第14天pbs處理的野生型(wt；上，左)、fmod處理的wt(上，右)、pbs處理的fmod-/-(中，左)、fmod處理的fmod-/-(中，右)的受傷小鼠皮膚的部分的傷口毛細(xì)血管密度(下)。傷口區(qū)域用虛線勾畫，并且血管用紅色箭頭指示。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。由mann-whitney分析比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記：紅色星號(hào)指示由fmod敲除引起的顯著性，并且藍(lán)色星號(hào)指示由fmod施用引起的顯著性。比例尺＝200μm。圖3示出了損傷后第14天大鼠皮膚傷口的vwf染色。天狼猩紅染色耦合偏振光顯微鏡(psr-plm)證明了傷口區(qū)域(上；由虛線勾畫)，而血管通過針對(duì)vwf的ihc染色來鑒定(中；紅色箭頭)并且定量(下)。示出相同傷口的蘇木精和曙紅(h&e)染色。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。由mann-whitney分析比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記。比例尺＝200μm。圖4示出了成年wt和fmod-/-小鼠皮膚傷口中的基因表達(dá)。vegf(左)和angpt1(右)的表達(dá)水平通過實(shí)時(shí)pcr來測(cè)量，并且相對(duì)于未損傷的成年wt皮膚組織(虛線)進(jìn)行歸一化。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。數(shù)據(jù)以平均值±sd表示(n＝3個(gè)不同的cdna模板，每個(gè)模板從3個(gè)不同動(dòng)物收獲的3個(gè)傷口的rna庫中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，每個(gè)處理使用9個(gè)動(dòng)物共9個(gè)傷口)。由雙樣本t-檢驗(yàn)比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記：紅色星號(hào)指示fmod-/-的顯著性，并且藍(lán)色星號(hào)指示由外源性fmod施用引起的顯著性。圖5示出了成年大鼠皮膚傷口愈合期間血管生成和抑制血管生成的基因表達(dá)的rt2pcr陣列。示出了在損傷后第7天(上)和第14天(下)的基因表達(dá)。血管生成基因包括angpt1、vegf、tgfα、fgf2、pdgfα和csf3；而抑制血管生成基因包括ifnγ、tgfβ1和plg。0.4mg/mlx50μl/傷口。數(shù)據(jù)以平均值±sd表示(n＝3個(gè)不同的cdna模板，每個(gè)模板從3個(gè)不同動(dòng)物收獲的3個(gè)傷口的rna庫中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，每個(gè)處理使用9個(gè)動(dòng)物共9個(gè)傷口)并且相對(duì)于未損傷的大鼠皮膚組織(虛線)進(jìn)行歸一化。由雙樣本t-檢驗(yàn)比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記。圖6示出了在體外基質(zhì)上的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(huvec細(xì)胞)的管狀結(jié)構(gòu)(tls)形成。huvec細(xì)胞的光學(xué)顯微鏡自發(fā)形成tls(勾畫的；上)。對(duì)huvectls網(wǎng)絡(luò)的尺寸參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)進(jìn)行定量(下)。由mann-whitney分析比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記(n＝16)。比例尺＝200μm。圖7示出了huvec細(xì)胞的體外侵襲測(cè)定。數(shù)據(jù)以平均值±sd表示(n＝6)并且相對(duì)于未經(jīng)fmod經(jīng)pbs處理的對(duì)照組進(jìn)行歸一化。由雙樣本t-檢驗(yàn)比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記。單因素方差分析顯示10、50和250μg/mlfmod組之間無顯著差異。圖8示出了皮下注射到成年129/sv雄性小鼠腹部?jī)?nèi)的matrigeltm栓塞。h&e染色(上)與針對(duì)vef的ihc染色(中)一起示出，所述ihc染色用于鑒定和定量血管(下)。血管用紅色箭頭指示。fmod：4.0mg/mlx400μl/栓塞。由mann-whitney分析比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記(n＝5)。比例尺＝200μm。圖9示出了在損傷后第14天證明成年小鼠皮膚傷口(由虛線勾畫)的h&e染色和psr-plm。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。比例尺＝200μm。圖10示出了損傷后第14天成年大鼠皮膚傷口的h&e染色。傷口區(qū)域由虛線勾畫，而ihc染色區(qū)域由虛線框勾畫。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。比例尺＝400μm。具體實(shí)施方式我們已經(jīng)證明，纖調(diào)蛋白(fmod)蛋白質(zhì)及其衍生的肽可以通過加速細(xì)胞遷移和收縮、最小化纖維化細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)的產(chǎn)生和沉積、同時(shí)增加拉伸強(qiáng)度來優(yōu)化傷口愈合。這種用于在各種醫(yī)療設(shè)備上涂覆蛋白質(zhì)/肽的程序不同于我們先前的發(fā)明，所述程序直接使用fmod蛋白質(zhì)或其衍生的肽作為傷口愈合增強(qiáng)治療藥物。定義如本文所用，術(shù)語“纖調(diào)蛋白多肽”是指seqidno.1(genbank登錄號(hào)nm002023)的多肽或其保留如所述術(shù)語在本文中所定義的纖調(diào)蛋白活性的保守取代變體或片段。應(yīng)當(dāng)理解，纖調(diào)蛋白的碳水化合物部分可以涉及纖調(diào)蛋白促血管生成活性，包括例如n-連接的硫酸角蛋白鏈。纖調(diào)蛋白多肽的c-末端結(jié)構(gòu)域中富含亮氨酸的重復(fù)序列參與纖調(diào)蛋白與i型膠原的結(jié)合，并且可以在纖調(diào)蛋白促血管生成活性中發(fā)揮作用。參見，例如kalamajski和oldberg,(2007)jbiolchem282:26740-26745，其突出了富含亮氨酸的重復(fù)序列在i型膠原結(jié)合中的作用?！氨Ａ衾w調(diào)蛋白活性”意味著多肽保留至少50％的seqidno.1的多肽的纖調(diào)蛋白活性。術(shù)語“纖調(diào)蛋白多肽”還包括人纖調(diào)蛋白的哺乳動(dòng)物同源物以及其保留纖調(diào)蛋白活性的保守取代變體或片段。在一個(gè)方面中，此類同源物或其保守變體刺激例如如本文所述測(cè)量的人內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和/或遷移。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語纖調(diào)蛋白多肽還包括美國專利申請(qǐng)公布號(hào)20120171253中公開的各種肽，所述申請(qǐng)的教義以引用的方式整體并入本文。如本文所用，術(shù)語“變體”是指與野生型纖調(diào)蛋白多肽或多核酸“基本上相似”的多肽或核酸。如果兩個(gè)分子具有基本上相似的結(jié)構(gòu)(即，如通過在默認(rèn)參數(shù)下設(shè)置的blastp比對(duì)所確定，它們?cè)诎被嵝蛄猩现辽?0％相似)并且在至少一種相關(guān)功能(例如對(duì)細(xì)胞遷移的作用)上基本上相似，則一個(gè)分子被認(rèn)為與另一個(gè)分子“基本上相似”。變體與天然存在的多肽或核酸在一個(gè)或多個(gè)氨基酸或核酸缺失、添加、取代或側(cè)鏈修飾上不同，但保留天然存在的分子的一種或多種特定的功能或生物活性。氨基酸取代包括其中氨基酸被替換為不同的天然存在的或非常規(guī)的氨基酸殘基的改變。一些取代可被分類為“保守的”，在這種情況下，多肽中含有的氨基酸殘基被替換為與極性、側(cè)鏈官能度或大小相關(guān)的另一種具有相似性質(zhì)的天然存在的氨基酸。如本文所述，變體包括的取代也可為“非保守的”，其中肽中存在的氨基酸殘基被具有不同特性的氨基酸取代(例如用不帶電荷的或親水的氨基酸取代帶電荷的或疏水的氨基酸)，或可替代地，其中天然存在的氨基酸被非常規(guī)的氨基酸取代。當(dāng)參考多核苷酸或多肽使用時(shí)，術(shù)語“變體”還包括分別與參考多核苷酸或多肽相比(例如，與野生型多核苷酸或多肽相比)的初級(jí)結(jié)構(gòu)、次級(jí)結(jié)構(gòu)或三級(jí)結(jié)構(gòu)的變化。多核苷酸改變可以導(dǎo)致由參考序列編碼的多肽中的氨基酸取代、添加、缺失、融合和截短。變體還可以包括通常不在作為變體的基礎(chǔ)的肽序列中發(fā)生的氨基酸的插入、缺失或取代(包括氨基酸和其他分子的插入和取代)，其包括但不限于通常不在人蛋白質(zhì)中發(fā)生的鳥氨酸的插入。如本文所用，術(shù)語“衍生物”是指已經(jīng)被化學(xué)修飾的肽，所述化學(xué)修飾例如通過泛素化、標(biāo)記、聚乙二醇化(用聚乙二醇衍生化)、糖基化、蛋白質(zhì)融合或添加其他分子來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)分子含有通常不是所述分子的一部分的另外化學(xué)部分時(shí)，所述分子也為另一個(gè)分子的“衍生物”。此類部分可以改善分子的溶解度、吸收、生物半衰期等。所述部分可以可替代地降低分子的毒性或消除或減弱分子的不期望的副作用等。能夠介導(dǎo)此類作用的部分公開在remington'spharmaceuticalsciences,第18版,a.r.gennaro編,mackpubl.,easton,pa.(1990)中。當(dāng)與“衍生物”或“變體”關(guān)聯(lián)使用時(shí)，術(shù)語“官能的”是指擁有與衍生物或變體的實(shí)體或分子的生物活性基本上相似的生物活性的多肽。在上下文中，“基本上相似”意味著保留至少50％的對(duì)應(yīng)野生型肽相關(guān)或期望的生物活性。在促進(jìn)血管生成的例子中，例如，保留的活性將促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移；優(yōu)選地，與野生型多肽的可測(cè)量活性(即促進(jìn)或抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移)相比，變體保留至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少100％或甚至更高(即，變體或衍生物具有比野生型更高的活性)，例如至少110％、至少120％或更高。術(shù)語“傷口愈合增強(qiáng)劑”是指與不使用本發(fā)明的傷口愈合增強(qiáng)劑的傷口愈合相比，有效地在損傷組織的傷口愈合中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的可測(cè)量的改善(例如減少纖維化形成，例如減少瘢痕形成)的藥劑。因此，術(shù)語“傷口愈合增強(qiáng)有效量”為與不使用本發(fā)明的傷口愈合增強(qiáng)劑的傷口愈合相比，足以在損傷組織的傷口愈合中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的可測(cè)量的改善(例如減少纖維化形成，例如減少瘢痕形成)的藥劑的量。如本文所用，術(shù)語“傷口愈合增強(qiáng)有效量”明確地排除了用于在皮膚愈合或角膜中形成減少的瘢痕的量。如本文所用，術(shù)語“傷口”包括急性傷口以及慢性傷口。傷口愈合包括愈合任何組織中的傷口，例如愈合筋膜、腱等。fmod的作用模式為加速細(xì)胞遷移、細(xì)胞收縮，并且最小化ecm沉積，同時(shí)增加修復(fù)的拉伸強(qiáng)度。本發(fā)明在傷口修復(fù)的各個(gè)方面(包括抗纖維化)都有廣泛的應(yīng)用。如本文所用，術(shù)語“包含(comprising)”或“包括(comprises)”用于表示本發(fā)明必需的組合物、方法及其相應(yīng)的組分，其仍然為包括未指定的元素的開放式的術(shù)語，無論所述元素是否必需。如本文所用，術(shù)語“基本上由...組成”是指給定的實(shí)施方案所需的那些元素。所述術(shù)語允許存在實(shí)質(zhì)上不會(huì)影響本發(fā)明的所述實(shí)施方案的基本性質(zhì)和新型性質(zhì)或功能性質(zhì)的元素。術(shù)語“由...組成”是指本文所述的組合物、方法及其相應(yīng)的組分，其不包括任何在本實(shí)施方案的描述中未敘述的元素。如本說明書以及隨附權(quán)利要求中所用，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式的“一(個(gè)/種)”與“所述”包括復(fù)數(shù)提及形式。因此，例如“所述方法”的引用包括本文所述的類型的和/或在閱讀本公開時(shí)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見的一種或多種方法和/或步驟等。術(shù)語“載體”包括可為金屬材料或非金屬材料的任何生物相容性材料。金屬材料的實(shí)例包括鈦、鋯、銀、金、鉑、不銹鋼、cr-co合金、ti-ni合金、鋁、鎂或由其形成的任何合金。非金屬材料包括例如粘固劑、陶瓷、生物玻璃、天然聚合物、合成聚合物。聚合物材料的一些實(shí)例在下面進(jìn)一步描述。如本文所用，術(shù)語“傷口愈合劑”是指通常用于傷口愈合的藥劑。如本文所用，術(shù)語“主體結(jié)構(gòu)”是指本文提供的本發(fā)明設(shè)備的機(jī)械結(jié)構(gòu)。生物相容性設(shè)備在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種生物相容性設(shè)備，其包含傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含載體，其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包括在載體中。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含涂層，所述涂層包含聚合物材料。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，生物相容性設(shè)備還包含傷口愈合劑。此種傷口愈合劑與本發(fā)明的傷口愈合增強(qiáng)劑不同。此種傷口愈合劑的實(shí)例可以為，例如抗微生物劑、抗炎劑或抗纖維化劑。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，聚合物材料在傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的層的頂部上形成頂層。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體為與傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑混合或包封傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的基質(zhì)材料。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，載體包含微粒/納米顆粒，其中傷口愈合增強(qiáng)劑被包封到微粒/納米顆粒中。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，微粒/納米顆粒被混合或包封到聚合物材料基質(zhì)中。結(jié)合上述各種載體、基質(zhì)或涂層構(gòu)造，頂層或基質(zhì)材料可以單獨(dú)使用或組合使用，以提供傷口愈合增強(qiáng)劑從生物相容性設(shè)備中的可控釋放。在涂覆的設(shè)備不包括聚合物材料的情況下，傷口愈合增強(qiáng)劑從生物相容性設(shè)備中的釋放為突釋。在本發(fā)明設(shè)備的一些實(shí)施方案中，任選地與本文公開的任何或所有各種實(shí)施方案組合，傷口愈合增強(qiáng)劑為纖調(diào)蛋白(fmod)、fmod多肽、fmod肽或其變體或類似物或衍生物。生物相容性設(shè)備可為用于通過將設(shè)備植入受試者(例如，人患者)可以治療或緩解病癥的任何設(shè)備。此類生物相容性設(shè)備的實(shí)例包括但不限于植入的醫(yī)療設(shè)備(例如，網(wǎng)狀物、抗粘連設(shè)備、神經(jīng)或血管導(dǎo)管、乳房植入物、組織擴(kuò)張器、起搏器、除顫器、神經(jīng)刺激器或其他電氣設(shè)備)、經(jīng)皮遞送的設(shè)備(例如，支架)、傷口閉合設(shè)備(例如縫合線、縫釘)、傷口管理覆蓋物(膠帶、引導(dǎo)組織再生的膜)和組織工程化框架，因?yàn)楸仨毐苊怦：坌纬?例如眶壁重建-骨骼形成必須在軟組織沒有瘢痕形成的情況下發(fā)生)以在使用所有可用方法(例如，開放性手術(shù)、內(nèi)窺鏡手術(shù)、微創(chuàng)、經(jīng)皮等)在器官系統(tǒng)(例如腦、心臟、肺、肝臟、腸、血管、神經(jīng)、肌肉、腱、眼睛、內(nèi)耳、竇等)上操作的所有組織中避免不期望的手術(shù)誘導(dǎo)的纖維化粘連和瘢痕形成或神經(jīng)膠質(zhì)增生(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的瘢痕)。在一些實(shí)施方案中，生物相容性設(shè)備可為整形植入物。此類整形植入物包括，例如乳房植入物、胸部植入物、下頜植入物或顴骨植入物。在一些實(shí)施方案中，生物相容性設(shè)備具體排除了與皮膚傷口愈合或角膜傷口愈合相關(guān)的wo2004053101a3或wo2009135135a3中所公開的此類設(shè)備。生物相容性設(shè)備的一些其他實(shí)例為支架，諸如在膽道重建后吻合傷口愈合的蛋白質(zhì)洗脫生物可降解聚合物支架，或在手術(shù)期間植入狹窄冠狀動(dòng)脈中的冠狀動(dòng)脈支架。纖調(diào)蛋白纖調(diào)蛋白(fmod)(也稱為slrr2e)為小間質(zhì)蛋白聚糖家族的成員。所述蛋白質(zhì)為59kda，具有與二硫化物鍵合的末端結(jié)構(gòu)域側(cè)接的富含亮氨酸的重復(fù)序列，其擁有高達(dá)4個(gè)硫酸角蛋白鏈(takahashi,t.,cho,h.i.,kublin,c.l.&cintron,c.(1993)jhistochemcytochem41:1447-57)。纖調(diào)蛋白表現(xiàn)出在關(guān)節(jié)軟骨、腱和韌帶中發(fā)現(xiàn)的具有最高濃度的廣泛組織分布。纖調(diào)蛋白的亞細(xì)胞位置在具有分泌序列但不具有跨膜或細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)蛋白內(nèi)。雖然不希望指出此種活性對(duì)纖調(diào)蛋白的促血管生成活性至關(guān)重要，但纖調(diào)蛋白的若干活性在這里值得注意。此蛋白質(zhì)的性質(zhì)特征在于其參與細(xì)胞外基質(zhì)的組裝，因?yàn)槠淠軌蚺ci型膠原原纖維、ii型膠原原纖維和xii型膠原原纖維相互作用以形成膠原原纖維網(wǎng)絡(luò)(hedbom,e.&heinegard,d.(1993)jbiolchem268:27307-12；font,b.,eichenberger,d.,goldschmidt,d.,boutillon,m.m.&hulmes,d.j.(1998)eurjbiochem254:580-7)以及在體外抑制原纖維生成(antonsson,p.,heinegard,d.&oldberg,a.(1991)jbiolchem266:16859-61；hedlund,h.,mengarelli-widholm,s.,heinegard,d.,reinholt,f.p.&svensson,0.(1994)matrixbiol14:227-32；ezura,y.,chakravarti,s.,oldberg,a.,chervoneva,i.&birk,d.e.(2000)jcellbiol151:779-88；gori,f.,schipani,e.&demay,m.b.(2001)jcellbiochem82:46-57；ameye,l.等(2002)fasebj16:673-80；ameye,l.&young,m.f.(2002)glycobiology12:107r-16r；chakravarti,s.(2002)glycoconjj19:287-93)。認(rèn)為fmod與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)-β(一種關(guān)鍵的促纖維化細(xì)胞因子)的相互作用增強(qiáng)了此生長(zhǎng)因子在細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)內(nèi)的保留，因此調(diào)控tgf-β局部作用(burton-wurster,n.等(2003)osteoarthritiscartilage11:167-76；sanmartin,s.等(2003)reproduction125:585-95；fukushima,d.,butzow,r.,hildebrand,a.&ruoslahti,e.(1993)jbiolchem268:22710-5；hildebrand,a.等(1994)biochemmi(pt2):527-34)。所述蛋白質(zhì)涉及結(jié)締組織的多種粘附過程，并且與免疫球蛋白一起激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑和旁路途徑。進(jìn)一步的研究顯示，纖調(diào)蛋白直接與clq的球狀頭部結(jié)合，從而導(dǎo)致cl的激活。纖調(diào)蛋白還結(jié)合補(bǔ)體抑制因子h(sjoberg,a.p.等(2007)jbiolchem282:10894-900；sjoberg,a.,onnerfjord,p.,morgelin,m.,heinegard,d.&blom,a.m.(2005)jbiolchem280:32301-8)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖調(diào)蛋白基因?yàn)閎細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)中的過表達(dá)基因。它可以充當(dāng)cll中潛在的腫瘤相關(guān)抗原(taa)(mayr,c.等(2005)blood105:1566-73；mayr,c.等(2005)blood106:3223-6)。人和牛、大鼠和鼠纖調(diào)蛋白的氨基酸序列示出了90％的總體同源性，從而允許人和鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭g的緊密轉(zhuǎn)譯(antonsson,p.,heinegard,d.&oldberg,a.(1993)biochimbiophysacta1174:204-6)。纖調(diào)蛋白活性增強(qiáng)劑如本文定義的術(shù)語，基本上任何增強(qiáng)纖調(diào)蛋白活性的藥劑都可以與本文所述的方法一起使用。然而，優(yōu)選纖調(diào)蛋白活性增強(qiáng)劑對(duì)纖調(diào)蛋白活性促進(jìn)為特異性的或基本上特異性的。此外，應(yīng)注意纖調(diào)蛋白活性可以通過特異性促進(jìn)纖調(diào)蛋白蛋白聚糖的表達(dá)的藥劑來增強(qiáng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文提供的方法和組合物可以用于將增強(qiáng)傷口愈合和/或任何其他有利特性賦予用作醫(yī)療植入物的任何設(shè)備。在一些實(shí)施方案中，本文提供的設(shè)備包括醫(yī)療植入物、框架和/或醫(yī)療器械。示例性醫(yī)療植入物包括但不限于縫合線、支架、球囊、閥、針、釘、螺釘、盤和板。示例性醫(yī)療植入物包括但不限于身體部件(諸如髖、關(guān)節(jié)等)的人工替代物。在一些實(shí)施方案中，植入物可為整形植入物中的一種，諸如但不限于乳房植入物、胸部植入物、下頜植入物、顴骨植入物等。在一些實(shí)施方案中，設(shè)備包括生物相容性椎間設(shè)備(例如，頸椎融合設(shè)備)。在一些實(shí)施方案中，本文公開的設(shè)備包括那些與牙科手術(shù)相關(guān)的設(shè)備，包括但不限于盤、橋、固定夾、螺釘、殼體、骨移植物和/或牙冠。在一些實(shí)施方案中，本文公開的設(shè)備包括那些與整形外科手術(shù)相關(guān)的設(shè)備，包括例如髓內(nèi)桿、臨時(shí)和永久的針和植入物、骨板、骨螺釘和針以及其組合。關(guān)于生物相容性醫(yī)療設(shè)備和骨誘導(dǎo)材料的另外的信息可以在以下文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)：youssefj.等并且題目為“biocompatiblecervicalfusiondevice”的美國專利公布號(hào)2009/0012620；davidson并且題目為“osteoinductivebonescrew”的美國專利號(hào)5,348,026；barradasa.等,2011,“osteoinductivebiomaterials:currentknowledgeofproperties,experimentalmodelsandbiologicalmechanisms,”europeancellsandmaterials21:407-429；pohlj.等并且題目為“osteoinductivematerials”的美國專利號(hào)7,485,617，melkenta.等并且題目為“implantablemedicaldevices”的美國專利公布號(hào)2011/0022180；jamali,a.并且題目為“deviceandmethodforreconstructionofosseousskeletaldefects”的美國專利公布號(hào)2005/0010304；svrlugar.等并且題目為“medicaldeviceforboneimplantandmethodforproducingsuchdevice”的美國專利公布號(hào)2010/0036502；e.seldin并且題目為“implantablebonedistractiondevice”的美國專利號(hào)5,672,177；以及w.kraus并且題目為“implantabledeviceforthestimulationofbonegrowth”的美國專利號(hào)4,611,597；所述文獻(xiàn)各自以引用的方式整體并入本文。纖調(diào)蛋白多肽可以將纖調(diào)蛋白多肽或其促進(jìn)血管生成功能的部分施用于有需要的個(gè)體。在一種方法中，可以將例如在攜帶重組纖調(diào)蛋白表達(dá)載體的培養(yǎng)細(xì)胞中產(chǎn)生的可溶性纖調(diào)蛋白多肽施用于個(gè)體。纖調(diào)蛋白多肽或其部分將通常靜脈內(nèi)施用。這種方法可快速將蛋白質(zhì)遞送到整個(gè)系統(tǒng)，并且最大化蛋白質(zhì)在遞送時(shí)為完整的可能性?？商娲?，考慮治療性蛋白質(zhì)施用的其他途徑，諸如通過吸入。作為氣霧劑施用藥劑(包括蛋白質(zhì)藥劑)的技術(shù)為熟知的并且繼續(xù)發(fā)展。可替代地，可以配制多肽藥劑用于局部遞送，包括例如脂質(zhì)體中的制劑。還考慮的是例如經(jīng)皮施用和經(jīng)直腸施用或經(jīng)陰道施用。本文所述的遞送纖調(diào)蛋白多肽的其他選擇在下文“藥物組合物”一節(jié)中討論。用于轉(zhuǎn)導(dǎo)纖調(diào)蛋白編碼序列的載體為本領(lǐng)域熟知的。雖然可以使用利用強(qiáng)非特異性啟動(dòng)子(諸如cmv啟動(dòng)子)的過表達(dá)，但是在表達(dá)構(gòu)建體上包括組織型特異性啟動(dòng)子或細(xì)胞型特異性啟動(dòng)子是有幫助的，例如，骨骼肌特異性啟動(dòng)子或其他細(xì)胞型特異性啟動(dòng)子的使用可以是有利的，這取決于使用何種細(xì)胞類型作為宿主。此外，治療可以包括施用病毒載體，所述病毒載體在感染的宿主細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)纖調(diào)蛋白多肽的表達(dá)。病毒載體為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些載體容易適用于本發(fā)明的方法。通過使用重組dna/分子生物學(xué)技術(shù)的適當(dāng)操作將可操作地連接的纖調(diào)蛋白編碼核酸片段插入到所選擇的表達(dá)/遞送載體中，可以生成用于實(shí)踐本文所述方法的許多等效載體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可以容易地操作克隆基因以改變蛋白質(zhì)的氨基酸序列。纖調(diào)蛋白的克隆基因可以通過多種熟知的用于體外誘變的技術(shù)來操作，尤其以便產(chǎn)生天然存在的人蛋白質(zhì)的變體(本文稱為纖調(diào)蛋白的突變蛋白或變體或突變體)，其可以根據(jù)本文所述的方法和組合物來使用。例如，可用于本發(fā)明的纖調(diào)蛋白的突變蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)的變化可以包括缺失、添加和取代。取代可為保守性的或非保守性的。天然蛋白和突變蛋白之間的差異通常保存期望的特性，減輕或消除不期望的特性并且添加期望的特性或新的特性。纖調(diào)蛋白多肽還可為融合多肽，例如與將產(chǎn)物靶向期望位置的多肽融合，或例如(若如此期望)與有利于其純化的標(biāo)簽融合。還考慮與增加纖調(diào)蛋白多肽的穩(wěn)定性的多肽序列的融合。例如，與血清蛋白(例如血清白蛋白)的融合可以增加纖調(diào)蛋白多肽的循環(huán)半衰期。若如此期望，標(biāo)簽和融合配偶體可以設(shè)計(jì)成可裂解的。具體考慮的另一種修飾為附接(例如共價(jià)附接)到聚合物。在一個(gè)方面中，聚合物(諸如聚乙二醇(peg)或甲氧基聚乙二醇(mpeg))可以增加與它們共軛的蛋白質(zhì)的體內(nèi)半衰期。多肽藥劑的聚乙二醇化的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如考慮使用多大的peg聚合物。在另一個(gè)方面中，生物可降解或可吸收的聚合物可以提供多肽藥劑的延長(zhǎng)的經(jīng)常定位的釋放?？梢栽谌舾芍芑蛉舾稍聝?nèi)釋放蛋白質(zhì)的此類合成的生物可吸收的生物相容性聚合物可以包括，例如聚α-羥基酸(例如聚丙交酯、聚乙交酯和它們的共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙二醇和聚對(duì)苯二甲酸丁二酯的分段嵌段共聚物(polyactivetm)、酪氨酸衍生物聚合物或聚酯酰胺)。用于制造藥物遞送材料和植入物的合適的生物可吸收聚合物在以下文獻(xiàn)中討論：例如，美國專利號(hào)4,968,317；5,618,563等和s.w.shalaby,carlhanserverlag編寫的“biomedicalpolymers”munich,vienna,newyork,1994以及上述出版物中引用的許多參考文獻(xiàn)。應(yīng)選擇的特定生物可吸收聚合物將取決于正在治療的特定患者。聚合物材料在一些實(shí)施方案中，抗纖維化涂層包含聚合物材料。這里可以使用的示例性聚合物材料包括但不限于生物相容性聚合物或生物可吸收聚合物，其為以下的一種或多種：聚(dl-丙交酯)、聚(l-丙交酯)、聚(l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚苯乙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(酯酰胺)、聚(原酸酯)、聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(d,l-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(乙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(酪氨酸酯)、聚酐、其衍生物。在一些實(shí)施方案中，聚合物材料包含這些聚合物的組合。在一些實(shí)施方案中，聚合物材料包含聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。在一些實(shí)施方案中，聚合物材料包含聚(d,l-丙交酯)。在一些實(shí)施方案中，聚合物材料包含聚(l-丙交酯)。另外的示例性聚合物包括但不限于聚(d-丙交酯)(pdla)、聚苯乙交酯(pm)、聚乙交酯(pga)、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)(pldla)、聚(d,l-丙交酯)(pdlla)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)和聚(l-丙交酯-共-乙交酯)(pllga)。關(guān)于pllga，支架框架可由pllga制成，其中g(shù)a的摩爾％為5-15mol％。pllga可以具有85:15(或82:18至88:12的范圍)、95:5(或93:7至97:3的范圍)的(la:ga)的摩爾％，或可商購的pllga產(chǎn)品鑒定為85:15或95:5的pllga。上面提供的實(shí)例并非唯一可以使用的聚合物?？梢蕴峁┰S多其他實(shí)例，諸如在severiandumitriu編寫的polymericbiomaterials，第二版，第四章中發(fā)現(xiàn)的那些聚合物。在一些實(shí)施方案中，也可以使用比上文提到的那些聚合物更有柔性的聚合物或具有更低模量的聚合物。示例性更低模量的生物可吸收聚合物包括聚己內(nèi)酯(pcl)、聚(三亞甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二噁烷酮(pdo)、聚(3-羥基丁酸酯)(phb)、聚(4-羥基丁酸酯)(p4hb)、聚(羥基烷酸酯)(pha)和聚(丁二酸丁二醇酯)以及其共混物和共聚物。在示例性實(shí)施方案中，更高模量聚合物(諸如plla或pllga)可以與更低模量聚合物或與plla或plga的共聚物共混。共混的更低模量聚合物導(dǎo)致具有比高模量聚合物更高的斷裂韌性的共混物。示例性低模量共聚物包括聚(l-丙交酯)-b-聚己內(nèi)酯(plla-b-pcl)或聚(l-丙交酯)-共-聚己內(nèi)酯(plla-共-pcl)。共混物的組成可以包括1-5重量％的低模量聚合物。更多示例性聚合物包括但不限于至少部分烷基化的聚乙烯亞胺(pei)；至少部分烷基化的聚(賴氨酸)；至少部分烷基化的聚鳥氨酸；至少部分烷基化的聚(酰氨基胺)；至少部分烷基化的乙烯胺的均聚物和共聚物；至少部分烷基化的含有氨基的丙烯酸酯、含有氨基的乙烯胺與疏水性單體的共聚物、含有氨基的丙烯酸酯與疏水性單體的共聚物、以及含有氨基的天然的和改性的多糖、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚氨酯、聚烯烴、聚鹵乙烯、聚偏二鹵乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯基芳烴、聚乙烯酯、聚丙烯腈、醇酸樹脂、聚硅氧烷和環(huán)氧樹脂以及其混合物。生物相容性可生物降解聚合物的另外的實(shí)例包括但不限于聚己內(nèi)酯、聚(l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-peg)嵌段共聚物、聚(d,l-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚二噁烷酮(pds)、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈、pha-peg以及其組合。pha可以包括聚(α-羥基酸)；聚(β-羥基酸)諸如聚(3-羥基丁酸酯)(phb)、聚(3-羥基丁酸酯-共-戊酸酯)(phbv)、聚(3-羥基丙酸酯)(php)、聚(3-羥基己酸酯)(phh)，或聚(4-羥基酸)諸如聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)；聚(羥基戊酸酯)；聚(酪氨酸碳酸酯)；聚(酪氨酸芳基化物)；聚(酯酰胺)；聚羥基烷酸酯(pha)；聚(3-羥基烷酸酯)諸如聚(3-羥基丙酸酯)、聚(3-羥基丁酸酯)、聚(3-羥基戊酸酯)、聚(3-羥基己酸酯)、聚(3-羥基庚酸酯)和聚(3-羥基辛酸酯)；聚(4-羥基烷酸酯)諸如聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(4-羥基庚酸酯)、聚(4-羥基辛酸酯)和共聚物(包括本文所述的3-羥基烷酸酯或4-羥基烷酸酯單體或其共混物中的任一種)；聚(d,l-丙交酯)；聚(l-丙交酯)；聚乙交酯；聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)；聚(l-丙交酯-共-乙交酯)；聚己內(nèi)酯；聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)；聚(乙交酯-共-己內(nèi)酯)；聚(二噁烷酮)；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚(酪氨酸碳酸酯)及其衍生物；聚(酪氨酸酯)及其衍生物；聚(亞氨基碳酸酯)；聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)；聚磷酸酯；聚磷酸酯氨酯；聚(氨基酸)；聚氰基丙烯酸酯；聚(三亞甲基碳酸酯)；聚(亞氨基碳酸酯)；聚磷腈；硅酮；聚酯；聚烯烴(polyolefms)；聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物；鹵化乙烯聚合物和共聚物諸如聚氯乙烯；聚乙烯醚諸如聚乙烯甲醚；聚偏二鹵化乙烯諸如聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯基酮；聚乙烯基芳烴諸如聚苯乙烯；聚乙烯基酯諸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體與彼此和烯烴的共聚物諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、abs樹脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺諸如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚；聚(癸二酸甘油酯)；聚丙烯富馬酸酯)；聚(甲基丙烯酸正丁酯)；聚甲基丙烯酸仲丁酯)；聚(甲基丙烯酸異丁酯)；聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；聚(甲基丙烯酸正丙酯)；聚(甲基丙烯酸異丙酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)；環(huán)氧樹脂；聚氨酯；人造絲；人造絲-三醋酸酯；醋酸纖維素；丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；玻璃紙；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；羧甲基纖維素；聚醚諸如聚(乙二醇)(peg)；共聚(醚-酯)(例如聚(環(huán)氧乙烷-共-乳酸)(peo/pla))；聚環(huán)氧烷諸如聚(環(huán)氧乙烷)、聚環(huán)氧丙烷)；聚(醚酯)；聚亞烷基草酸酯；含磷酰膽堿的聚合物；膽堿；聚(阿司匹林)；攜帶羥基的單體的聚合物和共聚物諸如甲基丙烯酸2-羥乙酯(hema)、甲基丙烯酸羥丙酯(hpma)、羥丙基甲基丙烯酰胺、peg丙烯酸酯(pega)、peg甲基丙烯酸酯；含2-甲基丙烯酰氧乙基-磷酰膽堿(mpc)和n-乙烯基吡咯烷酮(vp)的甲基丙烯酸酯聚合物；攜帶羧酸的單體諸如甲基丙烯酸(ma)、丙烯酸(aa)、烷氧基甲基丙烯酸酯、烷氧基丙烯酸酯和3-三甲基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯(tmspma)；聚(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯)-peg(sis-peg)、聚苯乙烯-peg；聚異丁烯-peg；聚己內(nèi)酯-peg(pcl-peg)；pla-peg；聚(甲基丙烯酸甲酯)；med610；聚甲基丙烯酸甲酯)-peg(pmma-peg)；聚二甲基硅氧烷-共-peg(pdms-peg)；聚(亞乙烯基氟化物)-peg(pvdf-peg)、pleironictm表面活性劑聚環(huán)氧丙烷-共-聚乙二醇)；聚(四亞甲基二醇)；羥基官能聚(乙烯基吡咯烷酮)；生物分子諸如膠原蛋白、殼聚糖、藻酸鹽、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、葡聚糖、糊精、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸的片段和衍生物、肝素、肝素的片段和衍生物、糖胺聚糖(gag)、gag衍生物、多糖、彈性蛋白、彈性蛋白模擬物或其組合。在一些實(shí)施方案中，聚乙烯被用于構(gòu)建設(shè)備的至少一部分。例如，聚乙烯可以用于表面上的整形外科植入物，其被設(shè)計(jì)成因此在關(guān)節(jié)或髖替代中接觸另一植入物。當(dāng)聚乙烯與其他材料接觸時(shí)，聚乙烯非常耐用。當(dāng)金屬植入物在聚乙烯表面上移動(dòng)時(shí)，如在大多數(shù)關(guān)節(jié)替代中一樣，接觸為非常平滑的并且磨損量最小。更年輕或更有活力的患者可能受益于具有甚至更強(qiáng)的耐磨損性的聚乙烯。這可以通過稱為交聯(lián)的方法來實(shí)現(xiàn)，所述交聯(lián)在構(gòu)成聚乙烯的元素之間產(chǎn)生更強(qiáng)的結(jié)合。交聯(lián)的適當(dāng)?shù)牧咳Q于植入物的類型。例如，髖植入物的表面可能需要與膝蓋植入物的表面不同程度的交聯(lián)。聚合物材料的其他實(shí)例可以在以下專利中發(fā)現(xiàn)：例如，domb的題目為“biocompatiblepolymericcoatingmaterial”的美國專利號(hào)6,127,448；klein和brazil的題目為“biocompatiblemedicaldevicecoatings”的美國專利公布號(hào)2004/0148016；burghard等的題目為“biocompatiblecoatingsformedicaldevices”的美國專利公布號(hào)2009/0169714；briquet等的題目為“biocompatiblecoatings”的美國專利號(hào)6,406,792；martens等的題目為“biocompatiblecoatingofmedicaldevices”的美國專利公布號(hào)2008/0003256；所述專利各自以引用的方式整體并入本文。在一些實(shí)施方案中，設(shè)備的一部分或整個(gè)設(shè)備由本文提供的一種或多種上述聚合物材料形成。在一些實(shí)施方案中，用于形成設(shè)備的聚合物材料還包含抗微生物劑，使得抗微生物劑作為設(shè)備本身的一部分被嵌入。在一些實(shí)施方案中，使用生物醫(yī)學(xué)材料(諸如鈦、硅酮或磷灰石)來改性設(shè)備的表面，使得設(shè)備為生物相容性的并且不會(huì)觸發(fā)患者(例如，植入物的受體)的不良反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，設(shè)備的一部分或整個(gè)設(shè)備由金屬材料制成。示例性金屬材料包括但不限于不銹鋼、鉻、鈷-鉻合金、鉭、鈦、鈦合金以及其組合。不銹鋼為非常堅(jiān)固的合金，并且最常用于意圖幫助修復(fù)骨折的植入物，諸如骨板、骨螺釘、針和釘。不銹鋼主要由鐵制成，其中添加其他金屬(諸如鉻或鉬)以使其更耐腐蝕。存在許多不同類型的不銹鋼。用于整形外科植入物的不銹鋼被設(shè)計(jì)成抵抗人體中存在的正?；瘜W(xué)物質(zhì)。鈷-鉻合金也為堅(jiān)固、堅(jiān)硬、生物相容性的并且耐腐蝕。這些合金被用于多種關(guān)節(jié)替代植入物，以及一些需要長(zhǎng)使用壽命的骨折修復(fù)植入物。雖然鈷-鉻合金主要含有鈷和鉻，但它們也包含其他金屬(諸如鉬)以增加它們的強(qiáng)度。鈦合金被認(rèn)為是生物相容性的。它們?yōu)樗姓瓮饪坪辖鹬凶钣腥嵝缘?。它們還比大多數(shù)其他整形外科合金的重量輕。它們主要由鈦組成，還含有不同程度的其他金屬，諸如鋁和釩。純鈦也可以用于不需要高強(qiáng)度的一些植入物中。例如，它用于制造纖維金屬，所述纖維金屬為結(jié)合到植入物表面的金屬纖維層，以使得骨生長(zhǎng)到植入物中或使得粘固劑流入植入物中，從而獲得更好的抓握力。鉭為具有良好物理性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的純金屬。它為柔性、耐腐蝕和生物相容性的。制造方法涂覆的生物相容性設(shè)備可以通過形成包含傷口愈合增強(qiáng)有效量的傷口愈合增強(qiáng)劑的涂層來制造。在一些實(shí)施方案中，傷口愈合增強(qiáng)劑可以形成為生物相容性設(shè)備上的層。在一些實(shí)施方案中，傷口愈合增強(qiáng)劑為fmod、fmod多肽、fmod肽或其變體或衍生物，使得生物相容性設(shè)備包含含有傷口愈合增強(qiáng)有效量的fmod、fmod多肽、fmod肽或其變體或衍生物的涂層。在一些實(shí)施方案中，涂層還可以包含聚合物材料。聚合物材料可為在傷口愈合增強(qiáng)劑層的頂部上形成的頂層。在一些其他實(shí)施方案中，聚合物材料可為與傷口愈合增強(qiáng)劑混合或包封傷口愈合增強(qiáng)劑的基質(zhì)材料。頂層或基質(zhì)材料可以單獨(dú)使用或組合使用，以提供傷口愈合增強(qiáng)劑從生物相容性設(shè)備中的可控釋放。在涂覆的設(shè)備不包括聚合物材料的情況下，傷口愈合增強(qiáng)劑從生物相容性設(shè)備中的釋放為突釋。在一些實(shí)施方案中，涂層還可以包含聚合物材料基質(zhì)和包封的納米顆粒/微粒。聚合物材料可為頂層并且作為包封含有傷口愈合增強(qiáng)劑的納米顆粒/微粒的基質(zhì)。在一些其他實(shí)施方案中，聚合物材料可為與納米顆粒/微粒混合或包封納米顆粒/微粒的基質(zhì)材料。頂層或基質(zhì)材料可以單獨(dú)使用或與顆粒組合使用，以提供傷口愈合增強(qiáng)劑從生物相容性設(shè)備中的持續(xù)釋放。在這種情況下，納米顆粒/微粒可以由任何材料制備，所述材料包括但不限于天然聚合物、合成聚合物、無機(jī)化學(xué)物質(zhì)、至少部分葡聚糖、殼聚糖、膠原、二氧化硅、磷酸鈣、聚(d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯)、聚乙交酯、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(乙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(二噁烷酮)、聚(原酸酯)、聚(酐)、聚(酪氨酸碳酸酯)以及其衍生物。涂覆設(shè)備的方法在本領(lǐng)域被很好地記錄。此類方法的實(shí)例包括使用溶液或混懸液的浸涂或噴涂，所述溶液或混懸液?jiǎn)为?dú)或組合地包含本文公開的傷口愈合增強(qiáng)劑、本文公開的聚合物材料。使用方法傷口愈合增強(qiáng)的生物相容性設(shè)備可以用于在受試者中治療、緩解或改善任何病癥，所述病癥可以由很好地記錄的生物相容性設(shè)備治療、緩解或改善。通常，方法包括將本發(fā)明的傷口愈合增強(qiáng)的生物相容性設(shè)備植入有需要的受試者中(例如，心血管患者)。此類病癥的實(shí)例包括但不限于心血管疾病或病狀、整形外科病狀或病癥以及糖尿病。以下實(shí)施例說明而不是限制本發(fā)明的實(shí)施方案。實(shí)施例1：纖調(diào)蛋白增強(qiáng)皮膚傷口愈合期間的血管化概述方法：通過雞胚絨毛尿囊膜(cam)測(cè)定、matrigeltm栓塞植入物測(cè)定和嚙齒動(dòng)物初級(jí)閉合傷口模型來評(píng)估fmod在體內(nèi)的血管生成作用。通過細(xì)胞侵襲以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(huvec)的尺寸參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)來記錄fmod在體外的血管生成作用。結(jié)果：我們提供了fmod顯著增強(qiáng)血管化的證據(jù)：首先，fmod在cam上推進(jìn)血管形成；其次，fmod明顯地刺激毛細(xì)血管浸潤到皮下植入在成年小鼠中的matrigeltm栓塞中；并且最后，fmod在多種成年嚙齒動(dòng)物皮膚傷口模型中穩(wěn)健地促進(jìn)血管生成。而且，fmod施用還恢復(fù)了fmod-/-小鼠傷口的血管分布。為了支持這一點(diǎn)，fmod不僅通過上調(diào)血管生成基因而且通過下調(diào)抑制血管生成基因，保證了成年嚙齒動(dòng)物傷口中的血管生成優(yōu)勢(shì)微環(huán)境。另外，fmod顯著增強(qiáng)了在體外的huvec侵襲和管狀結(jié)構(gòu)形成。結(jié)論：總之，我們證明，除了減少瘢痕形成之外，fmod還促進(jìn)血管生成。由于血管組織并且調(diào)節(jié)傷口愈合，所以fmod潛在的血管生成特性將進(jìn)一步擴(kuò)大fmod的臨床應(yīng)用以用于不良血管化的傷口的皮膚愈合。引言皮膚傷口愈合為涉及細(xì)胞事件的復(fù)雜級(jí)聯(lián)以產(chǎn)生損傷的皮膚的表面重塑、重建和恢復(fù)拉伸強(qiáng)度的自然反應(yīng)。不幸的是，由于傷口愈合為復(fù)雜的多方面的過程(1,2)的事實(shí)，因此一些皮膚傷口愈合失敗的原因仍然很少被理解。延緩傷口愈合的根本問題為缺乏功能性細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)來刺激、引導(dǎo)并且協(xié)調(diào)愈合。例如，在成年小鼠皮膚傷口模型中，單個(gè)ecm分子纖調(diào)蛋白(fmod)的缺乏導(dǎo)致成年小鼠皮膚傷口模型中延遲的真皮成纖維細(xì)胞遷移、延遲的肉芽組織形成、延遲的傷口閉合以及隨后增加的瘢痕形成(3)。fmod為廣泛分布的小的富含亮氨酸的蛋白聚糖(slrp)，其通過與膠原結(jié)合來調(diào)節(jié)ecm組裝、組織和降解(4-10)。fmod在細(xì)胞命運(yùn)決定和胎兒無瘢痕傷口愈合中起重要作用(5,11-14)。此外，我們先前的研究已經(jīng)證明fmod控制成人皮膚傷口愈合的重要方面。與它們的野生型(wt)對(duì)應(yīng)物相比，fmod無效(fmod-/-)小鼠具有降低的纖連蛋白沉積、無組織的膠原構(gòu)造、改變的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)-β信號(hào)傳導(dǎo)以及減少的真皮成纖維細(xì)胞浸潤和接著的阻礙血管生成(3,4,16)。另一方面，以腺病毒和蛋白質(zhì)形式的fmod施用減少了成人皮膚傷口中的瘢痕形成(17,18)。具體地，我們已經(jīng)證明fmod顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移到傷口區(qū)域，這有助于及時(shí)的傷口閉合并且減少瘢痕形成(3,16,19)。因?yàn)樾律傻难芴峁I養(yǎng)以支持活細(xì)胞、促進(jìn)肉芽組織形成并且有利于碎片的清除(20-22)，所以傷口愈合不會(huì)在無血管生成(內(nèi)皮細(xì)胞(ec)的新血管形成過程)的情況下發(fā)生。我們先前的研究顯示，延緩的fmod-/-小鼠傷口愈合明顯地與減少的血管再生有關(guān)(3)，這表明了fmod與血管生成之間的直接關(guān)系。在本研究中，調(diào)查了fmod在未損傷和受傷的情況下對(duì)血管生成的作用。材料和方法卵內(nèi)雞胚絨毛尿囊膜(cam)測(cè)定如先前所述進(jìn)行卵內(nèi)cam測(cè)定(23,24)。將受精雞蛋(charlesriverlabs,northfranklin,ct)在37℃和60％相對(duì)濕度下在雞蛋孵育器中進(jìn)行孵育。在第3天，從雞蛋的尖端取出5ml白蛋白。在殼上切出矩形窗口作為cam的入口。在第10天，將30μl的l:3稀釋的生長(zhǎng)因子減少的matrigeltm(bdbioscience,franklinlakes,nj)中的2.0mg/ml的fmod裝載在高壓滅菌的5x5mm聚酯網(wǎng)層(網(wǎng)格尺寸：530μm；componentsupplycompany,fortmeade,fl)上，并且在移植到cam上之前在37℃下孵育45分鐘用于凝膠形成。將非fmod磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)對(duì)照以1cm距離移植到相同的cam上。在第13天，切除cam并且拍照。通過imagej(nih,bethesda,md)直接在網(wǎng)下測(cè)量毛細(xì)血管區(qū)域密度(25)。matrigeltm栓塞測(cè)定將含有0或4.0mg/mlfmod的400μl生長(zhǎng)因子減少的matrigeltm皮下注射到成年129/sv雄性小鼠的腹部，在注射后14天收獲覆蓋皮膚(26)。傷口生成從每只動(dòng)物中切下4塊(每只成年雄性129/sv小鼠)或6塊(每只成年雄性sprague-dawley大鼠)全部厚度10mmx3mm的皮膚橢圓與下面的脂膜肌。所有傷口分開至少2cm以最小化相鄰傷口的影響。每個(gè)開放傷口邊緣在初次閉合之前注射25μlpbs或pbs中的0.4mg/ml重組人fmod(25μlx2個(gè)邊緣＝50μl/傷口)。在損傷后第7天除掉縫合線，并且在損傷后第14天收獲傷口。組織被中央平分用于組織學(xué)或基因表達(dá)分析(3,4,14,16)。組織學(xué)和免疫組織化學(xué)(ihc)染色在4％多聚甲醛中固定后，將樣品脫水、石蠟包埋并且以5μm的增量切片以用于蘇木精和曙紅(h&e)染色、天狼猩紅(psr)染色和ihc染色(3,4)。使用psr耦合偏振光顯微鏡(psr-plm)來鑒定傷口區(qū)域(3)。血管由血管假性血友病因子(vwf；(abeaminc.,cambridge,ma)來鑒定和定量?；虮磉_(dá)測(cè)定使用具有dna酶處理的迷你試劑盒(qiagen)分離rna(3,16)。將1.0μg小鼠rna用于使用rt-qpcr的iscripttm逆轉(zhuǎn)錄超級(jí)混合物(bio-radlaboratories,hercules,ca)的逆轉(zhuǎn)錄。使用基因表達(dá)測(cè)定(lifetechnologies)和具有rox(bio-radlaboratories)的ssofasttm探針超級(jí)混合物(lifetechnologies)在7300實(shí)時(shí)pcr系統(tǒng)(lifetechnologies)上進(jìn)行定量rt-pcr(qrt-pcr)。同時(shí)，將從成年大鼠傷口分離的2.5μgrna注射到rt2第一鏈試劑盒(qiagen)中用于逆轉(zhuǎn)錄。根據(jù)制造商的方案以大鼠傷口愈合rt2pcr陣列(qiagen)的96孔形式進(jìn)行qrt-pcr。測(cè)試了三種不同的cdna模板。伴隨的甘油醛-3-磷酸脫氫酶(gapdh)用作看家基因標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)分析由制造商的在線服務(wù)實(shí)現(xiàn)(http://pcrdataanalysis.sabiosciences.com/pcr/arrayanalysis.php)。細(xì)胞培養(yǎng)根據(jù)制造商說明書(lifetechnologies)，將傳代3-6次的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(huvec)培養(yǎng)在增補(bǔ)有低血清生長(zhǎng)補(bǔ)充物的培養(yǎng)基200prf中。管狀結(jié)構(gòu)(tls)形成分析使用lifetechnologies提供的技術(shù)內(nèi)皮管形成測(cè)定方案(http://www.lifetechnologies.com/us/en/home/references/protocols/cell-and-tissue-analysis/cell-profilteration-assay-protocols/angiogenesis-protocols/endothelial-cell-tube-formation-assay.html)在體外測(cè)定tls。簡(jiǎn)單來說，在用提供有不同劑量的fmod的培養(yǎng)基200prf中的2.5x104個(gè)huvec接種之前，將24孔板用100μl/孔的減少的生長(zhǎng)因子基底膜基質(zhì)在37℃下涂覆持續(xù)1小時(shí)。4小時(shí)后通過使用奧林巴斯熒光顯微鏡(centervalley,pa)記錄每孔5個(gè)圖像和每個(gè)處理4個(gè)孔。通過用imagej記錄尺寸分析和拓?fù)浞治鰜碓u(píng)估圖像(http://image.bio.methods.free.fr/imagej/7angiogenesis-analyzer-for-imagej,html&lang＝en#outil_sommaire_0)。細(xì)胞侵襲測(cè)定使用具有8μm孔徑熒光阻斷pet徑跡蝕刻膜(bdbioscience)的htsfluoroblok插入物在24孔組織培養(yǎng)板中進(jìn)行細(xì)胞侵襲測(cè)定。將插入物的上表面用100μl2mg/ml減少的生長(zhǎng)因子基底膜基質(zhì)(lifetechnologies)涂覆，并且置于含有750μl培養(yǎng)基的24孔組織培養(yǎng)板中。在每個(gè)插入室中添加在具有不同劑量的fmod的500μl培養(yǎng)基中的2.5x104個(gè)huvec，并且使其侵襲膜的下側(cè)24小時(shí)。通過用棉簽擦拭膜的上側(cè)來除去非侵襲細(xì)胞。固定侵襲細(xì)胞并且在計(jì)數(shù)之前用0.4mg/ml的4',6-二氨基-2-苯基吲哚(dapi；sigma-aldrich,st.louis,mo)染色(3)。統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)顯著性由originpro8(originlabcorp.,northampton,ma)來進(jìn)行，包括單因素方差分析、配對(duì)t-檢驗(yàn)、雙樣本t-檢驗(yàn)和mann-whitney分析。小于0.05的p值被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。結(jié)果fmod在未損傷的情況下促進(jìn)血管化。施用fmod的cam示出比pbs對(duì)照高1.5倍比例的大直徑血管(圖1)，這證實(shí)fmod在發(fā)育期間促進(jìn)血管生成。由于成人的血管生成可能與發(fā)育過程中的重要方式不同(27)，所以使用了預(yù)先記錄的matrigeltm栓塞測(cè)定(26)來證實(shí)fmod在體內(nèi)的促血管生成作用。fmod在matrigeltm栓塞皮下植入的成年小鼠中明顯地提高血管生成，這些小鼠的毛細(xì)血管密度為非fmod栓塞的小鼠的4倍(圖8)。因此，fmod為未損傷的情況下的促血管生成因子。fmod對(duì)于傷口愈合期間的血管生成是很重要的。與我們先前在損傷后第7天的研究(3)一致，在損傷后第14天成年fmod-/-小鼠皮膚傷口的血管生成與年齡匹配的wt傷口相比減少了約50％(圖2)。相反，外源性fmod施用使fmod-/-傷口的血管分布恢復(fù)到與fmod處理的wt傷口相同的水平，這進(jìn)一步表明fmod缺乏為造成fmod-/-小鼠傷口中血管生成減少的原因(圖2)。另外，fmod處理的成年wt小鼠皮膚傷口的毛細(xì)血管密度比pbs對(duì)照組的毛細(xì)血管密度高約2.6倍(圖2)。這與fmod施用到建立的成年大鼠皮膚傷口模型導(dǎo)致傷口血管分布的顯著增加的發(fā)現(xiàn)一致(圖3)。因此，這些結(jié)果強(qiáng)烈地贊同了我們的假設(shè)，即fmod在未損傷和受傷的情況下都為血管生成性的。fmod廣泛增強(qiáng)血管生成基因的轉(zhuǎn)錄并且阻礙抑制血管生成基因的表達(dá)在皮膚中過表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)和血管生成素1(angpt1)的雙轉(zhuǎn)基因小鼠示出更高的血管數(shù)量和大小(28)。vegf在傷口愈合期間由表皮大量產(chǎn)生，并且通過增強(qiáng)微血管通透性以及刺激ec增殖和遷移對(duì)血管生成具有強(qiáng)烈的刺激作用(29-33)。成年wt和fmod-/-小鼠未受傷的皮膚組織之間vegf的表達(dá)不存在有意義的差異；然而，在損傷后第7天和第14天，wt傷口中的vegf水平顯著增加(圖4，左)。相比之下，在整個(gè)14天傷口愈合時(shí)期中fmod-/-傷口中的vegf表達(dá)一直保持在低水平(圖4，左)。同時(shí)，fmod在wt和fmod-/-成年小鼠傷口中都顯著刺激vegf表達(dá)(圖4，左)。像vegf一樣，angpt1對(duì)血管內(nèi)皮具有高度特異性。angpt1由周細(xì)胞分泌，是ec生存和增殖以及血管成熟所需要的(28,32,34)。盡管在成年wt和fmod-/-小鼠之間沒有觀察到未受傷的皮膚組織中angpt1表達(dá)的值得考慮的差異，但是在傷口閉合后fmod-/-傷口中angpt1的轉(zhuǎn)錄水平顯著低于年齡匹配的wt小鼠傷口的angpt1的轉(zhuǎn)錄水平(圖4，右)。有趣的是，fmod處理的wt和fmod-/-成年小鼠傷口在損傷后第14天具有相似的vegf和angpt1水平(圖4)，這與它們相似的傷口毛細(xì)血管密度相關(guān)(圖2)?？紤]到fmod-/-傷口具有減少的血管分布(其可以通過外源性fmod施用來拯救)的事實(shí)，這些數(shù)據(jù)與肉芽組織形成期間的vegf的關(guān)鍵的血管生成功能以及angpt1的重要的對(duì)血管重塑和成熟的介導(dǎo)高度相關(guān)(28,34-36)。過去已經(jīng)鑒別了許多血管生成因子和抑制血管生成因子(37,38)。為了進(jìn)一步豐富我們對(duì)于在傷口愈合期間fmod如何影響血管生成相關(guān)基因的知識(shí)，在成年大鼠皮膚傷口模型中采用大鼠傷口愈合的rt2pcr陣列(qiagen,valencia,ca)用于高通量基因表達(dá)分析。如上示出的成年小鼠數(shù)據(jù)所見，fmod施用提高了angpt1和vegf表達(dá)(圖5)。此外，fmod不僅上調(diào)angpt1和vegf的表達(dá)，而且上調(diào)其他血管生成基因的表達(dá)，諸如tgfα[其刺激ec的趨化反應(yīng)、增殖和vegf表達(dá)(39-41)]、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)2[其誘導(dǎo)ec增殖、遷移和vegf分泌(32,42)]、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(pdgf)α[其將結(jié)締組織細(xì)胞(諸如成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞)護(hù)送到傷口區(qū)域中以產(chǎn)生血管生成因子，并增強(qiáng)vegf和fgf2的血管生成作用(43-46)]以及集落刺激因子(csf)3[其招募單核細(xì)胞以觸發(fā)血管生成細(xì)胞因子的合成(33)](圖5)。另一方面，fmod在傷口閉合后降低抑制血管生成的基因的水平，包括干擾素(ifn)γ[其抑制ec生長(zhǎng)和vegf表達(dá)(47-49)并且阻斷fgf和pdgf誘導(dǎo)的毛細(xì)血管生長(zhǎng)(50)]、tgfβ1[其阻礙分化的ec出芽的激活，并且因此維持內(nèi)皮靜止(51)]以及纖溶酶原[plg；其抑制ec增殖(52)以及ec對(duì)fgf和vegf(53)的應(yīng)答](圖5)。因此，fmod在成年嚙齒動(dòng)物傷口模型中保證了血管生成有利的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。fmod在體外促進(jìn)ec管狀結(jié)構(gòu)(tls)形成為了探索fmod對(duì)ec出芽(spouting)(血管生成的初始步驟(21,54))的直接作用，將原代人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(huvec)接種在含有層粘連蛋白、膠原iv、巢蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖的基質(zhì)(lifetechnologies,grandisland,ny)中，以便模擬傷口愈合血管生成情況。huvec自發(fā)獲得伸長(zhǎng)的形態(tài)，并且在接種后3小時(shí)在凝膠中形成清晰可見的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)(圖6，上)。廣泛范圍的fmod(10-250μg/ml)明顯地增強(qiáng)了huvectls形成，并且隨后建立了稱為復(fù)雜網(wǎng)的多邊形結(jié)構(gòu)(圖6，上)。定量分析證明，fmod顯著增加了huvectls的尺寸參數(shù)(每區(qū)域的細(xì)胞tls網(wǎng)絡(luò)的總長(zhǎng)度)和拓?fù)鋮?shù)(每區(qū)域的連接點(diǎn)、分支和網(wǎng)的個(gè)數(shù))(圖6，下)。與先前顯示了ec遷移和多邊形結(jié)構(gòu)形成之間的正相關(guān)的研究一致(55)，我們發(fā)現(xiàn)fmod在體外通過基質(zhì)顯著刺激huvec侵襲(圖7)。因此，fmod通過促進(jìn)ec遷移/侵襲至少部分地表現(xiàn)出其血管生成功能。圖8示出了皮下注射到成年129/sv雄性小鼠腹部?jī)?nèi)的matrigeltm栓塞。h&e染色(上)與針對(duì)vwf的ihc染色(中)一起示出，所述ihc染色用于鑒定和定量血管(下)。血管用紅色箭頭指示。fmod：4.0mg/mlx400μl/栓塞。由mann-whitney分析比較的顯著差異(p<0.05)用星號(hào)標(biāo)記(n＝5)。比例尺＝200μm。圖9示出了在損傷后第14天證明成年小鼠皮膚傷口(由虛線勾畫)的h&e染色和psr-plm。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。比例尺＝200μm。圖10示出了損傷后第14天成年大鼠皮膚傷口的h&e染色。傷口區(qū)域由虛線勾畫，而ihc染色區(qū)域由虛線框勾畫。fmod：0.4mg/mlx50μl/傷口。比例尺＝400μm。討論血管生成(通過原始血管網(wǎng)絡(luò)的出芽、分裂和重塑由先前存在的血液脈管系統(tǒng)形成新血管的過程)由作用于由不同組的生長(zhǎng)因子和ecm分子調(diào)節(jié)的ec的多種信號(hào)所引起(32,44,54)。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于血管生成的研究集中于可溶性因子，諸如vegf和fgf2(30-33,42)。然而，不斷增加的報(bào)道顯示，細(xì)胞-ecm相互作用對(duì)于ec生長(zhǎng)、分化、凋亡和對(duì)可溶性生長(zhǎng)因子的反應(yīng)也是關(guān)鍵性的(10,56,57)。例如，ec-ecm相互作用的阻斷抑制了體內(nèi)的新血管化和體外的tls形成(58-60)。這些發(fā)現(xiàn)指示成功的血管生成需要ec、血管生成因子和周圍ecm分子(諸如slrp)之間的動(dòng)態(tài)時(shí)間和空間調(diào)節(jié)的相互作用(21,22,32)。slrp為存在于所有組織的ecm內(nèi)的蛋白質(zhì)家族，包括飾膠蛋白聚糖、光蛋白聚糖和fmod(4-10)。由于最近的研究已經(jīng)示出，slrp與多種細(xì)胞表面受體、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和其他ecm組分相互作用，這導(dǎo)致細(xì)胞-ecm串?dāng)_和多種生物過程的調(diào)整(10-15)，slrp的常見功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其在ecm中的結(jié)構(gòu)功能(10,15,61)。具體地，深入研究提出了飾膠蛋白聚糖在血管生成中的有爭(zhēng)議的功能：飾膠蛋白聚糖在發(fā)育和正常傷口愈合期間為促進(jìn)血管生成的，但是在腫瘤血管生成期間為抗血管生成的，這是因?yàn)轱椖z蛋白聚糖干擾血小板反應(yīng)蛋白-1、抑制內(nèi)源性腫瘤vegf產(chǎn)生并且誘發(fā)細(xì)胞外周纖維基質(zhì)的穩(wěn)定化的能力(10)。另外，niewiarowska等揭示光蛋白聚糖通過降低ec的蛋白水解活性來抑制血管生成(62)。然而，不同于飾膠蛋白聚糖和光蛋白聚糖，我們當(dāng)前的研究顯示fmod為血管生成ecm分子。盡管fmod和光蛋白聚糖呈現(xiàn)密切的同源性并且在i型膠原上共享相同的結(jié)合區(qū)域(63-65)，但它們對(duì)血管生成以及上皮遷移(3,16,66)的不同影響進(jìn)一步支持了fmod和光蛋白聚糖似乎沒有功能冗余(特別在皮膚傷口愈合期間)的假設(shè)。在本研究中，我們證明了fmod不僅在發(fā)育期間明顯地增強(qiáng)血管生成，如在卵內(nèi)cam測(cè)定中所記錄的，而且還顯著地刺激血管生成，如matrigeltm栓塞測(cè)定以及成年嚙齒動(dòng)物皮膚傷口模型中的毛細(xì)血管密度測(cè)量所確認(rèn)的。另外，fmod-/-小鼠中損害的傷口的血管生成可以通過外源性fmod施用來恢復(fù)。在細(xì)胞水平上，我們證實(shí)fmod在體外推進(jìn)huvec遷移/侵襲和tls形成。我們先前的研究還發(fā)現(xiàn)，fmod在對(duì)ec增殖沒有值得考慮的影響的情況下，在體外促進(jìn)ec細(xì)胞粘附、擴(kuò)散和肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成以用于血管化(24)。因此，fmod為直接調(diào)整ec行為的血管生成ecm分子。除ec之外，壁細(xì)胞(諸如成纖維細(xì)胞和周細(xì)胞)和炎性細(xì)胞(諸如單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞)也有助于傷口血管生成(54,67)。通過刺激各種血管生成因子(包括angpt1、vegf、tgfα、fgf2、pdgfα和csf3)的表達(dá)，fmod還在傷口愈合過程期間在體內(nèi)激活這些血管生成相關(guān)的細(xì)胞。相比之下，ifnγ和plg為涉及傷口愈合的抑制血管生成的促炎癥分子(47-50,52,53,68,69)。另外，plg特別是在再上皮化中也起重要作用，因?yàn)樵趐lg缺乏的小鼠中傷口上的角質(zhì)化細(xì)胞遷移被延遲(70)。在本研究中，fmod施用在成年嚙齒動(dòng)物傷口中降低了ifnγ和plg水平并且增加了血管生成，這與我們先前的觀察，即fmod-/-小鼠的皮膚傷口表現(xiàn)出延長(zhǎng)的炎癥、升高的上皮遷移和不足的血管生成(3,16)高度相關(guān)。而且，調(diào)節(jié)傷口愈合的多能生長(zhǎng)因子tgfβ1，在發(fā)育的早期階段以vegf非依賴性方式促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化，但在分化的ec中抑制出芽血管生成(51)。因此，傷口閉合后較低的tgfβ1轉(zhuǎn)錄也可有助于在fmod治療的傷口中增強(qiáng)血管生成。與先前的研究(24,71)一致，fmod施用通過刺激血管生成因子并且降低抑制血管生成分子在體內(nèi)誘導(dǎo)用于傷口愈合的促血管生成微環(huán)境。總之，作為調(diào)查slrp對(duì)傷口愈合的影響的先驅(qū)組之一，我們闡明了fmod在受傷情況下的血管生成特性，其至少部分通過促進(jìn)ec激活和傷口區(qū)域的浸潤來發(fā)揮功能。雖然由于外部因素(諸如細(xì)菌抑制)的數(shù)量增加從臨床前到臨床環(huán)境的轉(zhuǎn)譯可能是很困難的，但總的來說，當(dāng)前的研究表明，fmod維持作為傷口管理的有吸引力的治療候選者的潛力，特別是對(duì)于由于異常細(xì)胞浸潤和血管生成不足而患有傷口愈合受損(諸如在糖尿病性傷口的情況下)的患者(72-74)。參考文獻(xiàn)1.broughton，g.，2nd，janis，j.e.，attinger，c.e.thebasicscienceofwoundhealingplastreconstrsurg2006；117：12s-34s.2.diegelmann，r.f.，evans，m.c.woundhealing：anoverviewofacute，fibroticanddelayedhealing.frontiersinbioscience：aiournalandvirtuallibrary2004；9：283-289.3.zheng，z.，nguyen，c.，zhang，x.l.，etal.delayedwoundclosureinfibromodulin-deficientmiceisassociatedwithincreasedtgf-beta3signaling.jinvestdermatol2011；131：769-778.4.khorasani，h.，zheng，z.，nguyen，c.，etal.aquantitativeapproachtoscaranalysis.americanjournalofpathology2011；178：621-628.5.ezura，y.，chakravarti，s.，oldberg，a.，chervoneva，i.，birk，d.e.differentialexpressionoflumicanandfibromodulinregulatecollagenfibrillogenesisindevelopingmousetendons.jcellbiol2000；151：779-787.6.font，b.，eichenberger，d.，goldschmidt，d.，boutillon，m.m.，hulmes，d.j.structuralrequirementsforfibromodulinbindingtocollagenandthecontroloftypeicollagenfibrillogenesis--criticalrolesfordisulphidebondingandthec-terminalregion.europeanjournalofbiochemistry/febs1998；254：580-587.7.goldberg，m.，septier，d.，oldberg，a.，young，m.f.，ameye，l.g.fibromodulin-deficientmicedisplayimpairedcollagenfibrillogenesisinpredentinaswellasaltereddentinmineralizationandenamelformation.jhistochemcytochem2006；54：525-537.8.oldberg，a.，kalamajski，s.，salnikov，a.v.，etal.collagen-bindingproteoglycanfibromodulincandeterminestromamatrixstructureandfluidbalanceinexperimentalcarcinoma.proceedingsofthenationalacademyofsciencesoftheunitedstatesofamerica2007；104：13966-13971.9.svensson，l.，aszodi，a.，reinholt，f.，heinegard，d.，oldberg，a.fibromodulin-nullmicehaveabnormalcollagenfibrils，tissueorganization，andalteredlumicandepositionintendon.-jbiolchem1993dec15；268(35)：26634-441999；274：9636-9647.10.iozzo，r.v.，goldoni，s.，berendsen，a.d.，young，m.f.smallleucine-richproteoglycans：theextracellularmatrix：anoverview.inr.p.mechamed.：springerberlinheidelberg；2011：197-231.11.bi，y.，ehirchiou，d.，kilts，t.m.，etal.identificationoftendonstem/progenitorcellsandtheroleoftheextracellularmatrixintheirniche.natmed2007；13：1219-1227.12.zheng，z.，jian，j.，zhang，x.l.，etal.reprogrammingofhumanfibroblastsintomultipotentcellswithasingleecmproteoglycan，fibromodulin.biomaterials2012；33：5821-5831.13.soo，c.，beanes，s.，dang，c.，zhang，x.，ting，k.fibromodulin，atgf-βmodulator，promotesscarlessfetalrepair.surgicalforum2001：578-581.14.soo，c.，hu，f.y.，zhang，x.，etal.differentialexpressionoffibromodulin，atransforminggrowthfactor-betamodulator，infetalskindevelopmentandscarlessrepair.amjpathol2000；157：423-433.15.merline，r.，schaefer，r.m.，schaefer，l.thematricellularfunctionsofsmallleucine-richproteoglycans(slrps).jcellcommunsignal2009；3：323-335.16.zheng，z.，lee，k.s.，zhang，x.，etal.fibromodulin-deficiencyalterstemporospatialexpressionpatternsoftransforminggrowthfactor-□ligandsandreceptorsduringadultmouseskinwoundhealing.plosone2014；9：e90817.17.stoff，a.，rivera，a.a.，mathis，j.m.，etal.effectofadenoviralmediatedoverexpressionoffibromodulinonhumandermalfibroblastsandscarformationinfull-thicknessincisionalwounds.jmolmed2007；85：481-496.18.zheng，z.，zara，j.n.，nguyen，v.t.，etal.fibromodulin，atgf-betamodulator，inhibitsscarformationandincreasestensilestrength.jamcollsurgeons2011；213：s99.19.zheng，z.，yin，w.，zara，j.，etal.theroleoffibromodulininfibroblastmigrationandenhancedwoundclosure.jamcollsurgeons2010；211：s127-s127.20.arnold，f.，west，d.c.angiogenesisinwoundhealing.pharmacolther1991；52：407-422.21.tonnesen，m.g.，feng，x.，clark，r.a.angiogenesisinwoundhealing.thejournalofinvestigativedermatologysymposiumproceedings/thesocietyforinvestigativedermatology，inc[and]europeansocietyfordermatologicalresearch2000；5：40-46.22.kleinman，h.k.，malinda，k.m.roleofangiogenesisinwoundhealing.ins.a.mousaed.，angiogenesisinhibitorsandstimulators：potentialtherapeuticimplications：landesbioscience；2000.23.west，d.c.，thompson，w.d.，sells，p.g.，burbridge，m.f.angiogenesisassaysusingchickchorioallantoicmembrane.inm.j.c.ed.，methodsinmolecularmedicine，vol.46：angiogenesisprotocols.tortowa，nj：humanapressinc.；2011.24.jian，j.，zheng，z.，zhang，k.，etal.fibromodulinpromotedinvitroandinvivoangiogenesis.biochemicalandbiophysicalresearchcommunication2013；436.25.maragoudakis，m.e.，haralabopoulos，g.c.，tsopanoglou，n.e.，pipilisynetos，e.validationofcollagenousprotein-synthesisasanindexforangiogenesiswiththeuseofmorphologicalmethods.microvascularresearch1995；50：215-222.26.ouchi，n.，kobayashi，h.，kihara，s.，etal.adiponectinstimulatesangiogenesisbypromotingcross-talkbetweenamp-activatedproteinkinaseandaktsignalinginendothelialcells.journalofbiologicalchemistry2004；279：1304-1309.27.davis，g.e.，senger，d.r.endothelialextracellularmatrix-biosynthesis，remodeling，andfunctionsduringvascularmorphogenesisandneovesselstabilization.circulationresearch2005；97：1093-1107.28.thurston，g.，suri，c.，smith，k.，etal.leakage-resistantbloodvesselsinmicetransgenicallyoverexpressingangiopoietin-1.science1999；286：2511-2514.29.dvorak，h.f.，brown，l.f.，detmar，m.，dvorak，a.m.vascularpermeabilityfactor/vascularendothelialgrowthfactor，microvascularhyperpermeability，andangiogenesis.amjpathol1995；146：1029-1039.30.coultas，l.，chawengsaksophak，k.，rossant，j.endothelialcellsandvegfinvasculardevelopment.nature2005；438：937-945.31.olsson，a.k.，dimberg，a.，kreuger，j.，claesson-welsh，l.vegfreceptorsignalling-incontrolofvascularfunction.naturereviewsmolecularcellbiology2006；7：359-371.32.katoh，m.therapeuticstargetingangiogenesis：geneticsandepigenetics，extracellularmirnasandsignalingnetworks(review).internationaljournalofmolecularmedicine2013；32：763-767.33.lu，j.w.，pompili，v.j.，das，h.neovascularizationandhematopoieticstemcells.cellbiochembiophys2013；67：235-245.34.fagiani，e.，christofori，g.angiopoietinsinangiogenesis.cancerlett2013；328：18-26.35.brown，l.f.，yeo，k.t.，berse，b.，etal.expressionofvascular-permeabilityfactor(vascularendothelialgrowth-factor)byepidermal-keratinocytesduringwound-healing.jexpmed1992；176：1375-1379.36.nissen，n.n.，polverini，p.j.，koch，a.e.，volin，m.v.，gamelli，r.l.，dipietro，l.a.vascularendothelialgrowthfactormediatesangiogenicactivityduringtheproliferativephaseofwoundhealing.americanjournalofpathology1998；152：1445-1452.37.hanahan，d.signalingvascularmorphogenesisandmaintenance.science1997；277：48-50.38.hanahan，d.，folkman，j.patternsandemergingmechanismsoftheangiogenicswitchduringtumorigenesis.cell1996；86：353-364.39.schreiber，a.b.，winkler，m.e.，derynck，r.transforminggrowthfactor-alpha-amorepotentangiogenicmediatorthanepidermalgrowth-factor.science1986；232：1250-1253.40.grotendorst，g.r.，soma，y.，takehara，k.，charette，m.egfandtgf-alphaarepotentchemoattractantsforendothelialcellsandegf-likepeptidesarepresentatsitesoftissueregeneration.jcellphysiol1989；139：617-623.41.gille，j.，swerlick，r.a.，caughman，s.w.transforminggrowthfactor-alpha-inducedtranscriptionalactivationofthevascularpermeabilityfactor(vpf/vegf)generequiresap-2-dependentdnabindingandtransactivation.-emboj1989sep；8(9)：2601-41997；16：750-759.42.presta，m.，dell′era，p.，mitola，s.，moroni，e.，ronca，r.，rusnati，m.fibroblastgrowthfactor/fibroblastgrowthfactorreceptorsysteminangiogenesis.cytokinegrowthfactorrev2005；16：159-178.43.cochran，b.h.，reffel，a.c.，stiles，c.d.molecularcloningofgenesequencesregulatedbyplatelet-derivedgrowthfactor.cell1983；33：939-947.44.eming，s.a.，medalie，d.a.，tompkins，r.g.，yarmush，m.l.，morgan，j.r.geneticallymodifiedhumankeratinocytesoverexpressingpdgf-aenhancetheperformanceofacompositeskingraft.humangenetherapy1998；9：529-539.45.gruber，b.l.，marchese，m.j.，kew，r.angiogenicfactorsstimulatemast-cellmigration.blood1995；86：2488-2493.46.marx，m.，perlmutter，r.a.，madri，j.a.modulationofplatelet-derivedgrowthfactorreceptorexpressioninmicrovascularendothelialcellsduringinvitroangiogenesis.jclininvest1994；93：131-139.47.friesel，r.，komoriya，a.，maciag，t.inhibitionofendothelialcellproliferationbygamma-interferon.jcellbiol1987；104：689-696.48.tsuruoka，n.，sugiyama，m.，tawaragi，y.，etal.inhibitionofinvitroangiogenesisbylymphotoxinandinterferon-gamma.biochemicalandbiophysicalresearchcommunications1988；155：429-435.49.kommineni，v.k.，nagineni，c.n.，william，a.，detrick，b.，hooks，j.j.ifn-gammaactsasanti-angiogeniccytokineinthehumancorneabyregulatingtheexpressionofvegf-aandsvegf-r1.biochemicalandbiophysicalresearchcommunications2008；374：479-484.50.sato，n.，nariuchi，h.，tsuruoka，n.，etal.actionsoftnfandifn-gammaonangiogenesisinvitro.jinvestdermatol1990；95：85s-89s.51.mallet，c.，vittet，d.，feige，j.j.，bailly，s.tgfbetalinducesvasculogenesisandinhibitsangiogenicsproutinginanembryonicstemcelldifferentiationmodel：respectivecontributionofalk1andalk5.stemcells2006；24：2420-2427.52.o′reilly，m.s.angiostatin：anendogenousinhibitorofangiogenesisandoftumorgrowth.exs1997；79：273-294.53.oh，c.w.，hoover-plow，j.，plow，e.f.theroleofplasminogeninangiogenesisinvivo.journalofthrombosisandhaemostasis：jth2003；1：1683-1687.54.karamysheva，a.f.mechanismsofangiogenesis.biochemistry-moscow+2008；73：751-762.55.aranda，e.，owen，g.i.asemi-quantitativeassaytoscreenforangiogeniccompoundsandcompoundswithangiogenicpotentialusingtheea.hy926endothelialcellline.biologicalresearch2009；42：377-389.56.sottile，j.regulationofangiogenesisbyextracellularmatrix.bba-revcancer2004；1654：13-22.57.krishnan，l.，hoying，j.b.，nguyen，h.，song，h.，weiss，j.a.interactionofangiogenicmicrovesselswiththeextracellularmatrix.amjphysiol-heartc2007；293：h3650-h3658.58.britsch，s.，christ，b.，jacob，h.j.theinfluenceofcell-matrixinteractionsonthedevelopmentofquailchorioallantoicvascularsystem.anatomyandembryology1989；180：479-484.59.belotti，d.，foglieni，c.，resovi，a.，giavazzi，r.，taraboletti，g.targetingangiogenesiswithcompoundsfromtheextracellularmatrix.intjbiochemcellb2011；43：1674-1685.60.stromblad，s.，cheresh，d.a.celladhesionandangiogenesis.trendscellbiol1996；6：462-468.61.iozzo，r.v.，schaefer，l.proteoglycansinhealthanddisease：novelregulatorysignalingmechanismsevokedbythesmallleucine-richproteoglycans.febsj2010；277：3864-3875.62.niewiarowska，j.，brezillon，s.，sacewicz-hofman，i.，etal.lumicaninhibitsangiogenesisbyinterferingwithalpha2betalreceptoractivityanddownregulatingmmp-14expression.thrombosisresearch2011；128：452-457.63.matheson，s.，larjava，h.，hakkinen，l.distinctivelocalizationandfunctionforlumican，fibromodulinanddecorintoregulatecollagenfibrilorganizationinperiodontaltissues.jperiodontalres2005；40：312-324.64.kalamajski，s.，oldberg，a.homologoussequenceinlumicanandfibromodulinleucine-richrepeat5-7competesforcollagenbinding.journalofbiologicalchemistry2009；284：534-539.65.svensson，l.，narlid，i.，oldberg，a.fibromodulinandlumicanbindtothesameregiononcollagentypeifibrils.febsletters2000；470：178-182.66.yamanaka，o.，yuan，y.，coulson-thomas，v.j.，etal.lumicanbindsalk5topromoteepitheliumwoundhealing.plosone2013；8：e82730.67.imhof，b.a.，aurrand-lions，m.angiogenesisandinflammationfaceoff.naturemedicine2006；12：171-172.68.maheswaran，v.，schmidt，z.，koshova，o.，lunov，o.，syrovets，t.，simmet，t.effectsofplasminonendothelialcells.n-sarchpharmacol2012；385：90-90.69.syrovets，t.，lunov，o.，simmet，t.plasminasaproinflammatorycellactivator.jleukocytebiol2012；92：509-519.70.romer，j.，bugge，t.h.，pyke，c.，etal.impairedwoundhealinginmicewithadisruptedplasminogengene.naturemedicine1996；2：287-292.71.adini，i.，ghosh，k.，adini，a.，etal.melanocyte-secretedfibromodulinpromotesanangiogenicmicroenvironment.journalofclinicalinvestigation2014；124：425-436.72.gibran，n.s.，jang，y.c.，isik，f.f.，etal.diminishedneuropeptidelevelscontributetotheimpairedcutaneoushealingresponseassociatedwithdiabetesmellitus.journalofsurgicalresearch2002；108：122-128.73.falanga，v.woundhealinganditsimpairmentinthediabeticfoot.lancet2005；366：1736-1743.74.galiano，r.d.，tepper，o.m.，pelo，c.r.，etal.topicalvascularendothelialgrowthfactoracceleratesdiabeticwoundhealingthroughincreasedangiogenesisandbymobilizingandrecruitingbonemarrow-derivedcells.americanjournalofpathology2004；164：1935-1947.實(shí)施例2.纖調(diào)蛋白在嚙齒動(dòng)物和豬皮膚傷口模型中減少瘢痕形成皮膚瘢痕每年影響超過1億患者，并且為患有衰弱性醫(yī)學(xué)病狀的那些患者的主要關(guān)注點(diǎn)。不幸的是，當(dāng)前的瘢痕治療和減少的方法為最低效的或具有不期望的副作用。通過使用胎兒嚙齒動(dòng)物皮膚傷口模型，我們證明纖調(diào)蛋白(fmod)對(duì)于無瘢痕胎兒型修復(fù)是必需的。fmod還在功能缺失和獲得嚙齒動(dòng)物模型中顯示出有力的抗瘢痕形成作用，并且在成年嚙齒動(dòng)物模型和模擬正常的和肥大的人皮膚修復(fù)的兩種豬模型中增加了傷口拉伸強(qiáng)度。fmod以同種型特異性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性的方式來調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)-β信號(hào)傳導(dǎo)，而不是簡(jiǎn)單地拮抗。因此，fmod誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移、分化和收縮，其及時(shí)地加速傷口閉合并抑制纖維化細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，這促進(jìn)了瘢痕形成減少。而且，fmod刺激白細(xì)胞介素1β表達(dá)，白細(xì)胞介素1β是已知的肌成纖維細(xì)胞凋亡和參與病理性瘢痕形成的主要細(xì)胞類型的促進(jìn)劑?？傮w上，fmod通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑驅(qū)動(dòng)細(xì)胞遷移、分化和收縮以及肌成纖維細(xì)胞凋亡，以促進(jìn)最佳修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈地表明fmod用于預(yù)防和治療人瘢痕(諸如肥大性瘢痕、瘢痕疙瘩和其他纖維化病狀)的潛在的臨床效用。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)試驗(yàn)將知道或能夠確定本文所描述的發(fā)明的具體實(shí)施方案的很多等效方案。這些和所有其他等效方案意圖包含在以下權(quán)利要求中。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12