本發(fā)明涉及水性組合物等。

背景技術(shù)：

已知以下結(jié)構(gòu)式：

所示的ripasudil(化學(xué)名：4－氟－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺?；鶀異喹啉)和以下結(jié)構(gòu)式：

所示的4－溴－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺?；鶀異喹啉等鹵代異喹啉衍生物具有rho激酶抑制作用等的藥理作用(例如專利文獻1、2)，對于眼疾病的預(yù)防和治療有用。具體報道了例如適用于降低眼壓有效的高眼壓癥和青光眼的預(yù)防或治療(例如專利文獻3)等。

因此，確立將這些鹵代異喹啉衍生物作為例如眼科用劑等穩(wěn)定地制劑化的技術(shù)，是極為有用的。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利第4212149號公報

專利文獻2：國際公開第2006/115244號小冊子

專利文獻3：國際公開第2006/068208號小冊子

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的技術(shù)問題

眼科用劑通常是含有水的組合物(水性組合物)。本發(fā)明的發(fā)明人將作為鹵代異喹啉衍生物的ripasudil作為眼科用劑等制劑化時，制備含有ripasudil的水性組合物，確認其保存穩(wěn)定性，判斷由于在低溫下保存，會出現(xiàn)結(jié)晶析出的問題。

因此，本發(fā)明的課題在于提供一種抑制含有鹵代異喹啉衍生物的水性組合物在低溫保存時析出結(jié)晶的技術(shù)。

用于解決技術(shù)問題的手段

因此，本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述技術(shù)問題進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)通過使含有ripasudil等鹵代異喹啉衍生物的水性組合物進一步含有溴莫尼定或其鹽，能夠抑制低溫保存時的結(jié)晶析出，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供一種水性組合物，含有下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、以及溴莫尼定或其鹽。

[式中，x表示鹵原子。]

另外，本發(fā)明提供一種抑制水性組合物析出結(jié)晶的方法，包括使含有上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的水性組合物含有溴莫尼定或其鹽的工序。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，能夠抑制含有ripasudil等鹵代異喹啉衍生物的水性組合物在低溫保存時析出結(jié)晶。

具體實施方式

本說明書例如公開了以下方式的發(fā)明，但完全不限定于這些方式。

[1]一種水性組合物，其含有下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、以及溴莫尼定或其鹽。

[式中，x表示鹵原子。]

[2]如[1]所述的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物是ripasudil。

[3]如[1]所述的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物是ripasudil鹽酸鹽。

[4]如[1]～[3]中任一項所述的水性組合物，其中，溴莫尼定或其鹽是溴莫尼定酒石酸鹽。

[5]如[1]～[4]中任一項所述的水性組合物，其為眼科用劑。

[6]如[1]～[4]中任一項所述的水性組合物，其為滴眼劑。

[7]如[1]～[6]中任一項所述的水性組合物，其為高眼壓癥和/或青光眼的預(yù)防和/或治療劑。

[8]如[1]～[7]中任一項所述的水性組合物，其還含有選自α1受體阻斷劑、α2受體激動劑、β阻斷劑、碳酸脫氫酶抑制劑、前列腺素類、擬交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。

[9]如[1]～[7]中任一項所述的水性組合物，其還含有選自他氟前列素、曲伏前列素、比馬前列素、拉坦前列素、尼普地洛(nipradilol)、噻嗎洛爾、布那唑嗪、多佐胺、布林佐胺、異丙基烏諾前列酮以及它們的鹽中的1種以上。

[10]一種抑制水性組合物析出結(jié)晶的方法，其包括使含有上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的水性組合物含有溴莫尼定或其鹽的工序。

[11]如[10]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物是ripasudil。

[12]如[10]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物是ripasudil鹽酸鹽。

[13]如[10]～[12]中任一項所述的方法，其中，溴莫尼定或其鹽是溴莫尼定酒石酸鹽。

[14]如[10]～[12]中任一項所述的方法，其中，上述水性組合物為眼科用劑。

[15]如[10]～[12]中任一項所述的方法，其中，上述水性組合物為滴眼劑。

[16]如[10]～[15]中任一項所述的方法，其中，上述水性組合物為高眼壓癥和/或青光眼的預(yù)防和/或治療劑。

[17]如[10]～[16]中任一項所述的方法，其中，上述水性組合物還含有選自α1受體阻斷劑、α2受體激動劑、β阻斷劑、碳酸脫氫酶抑制劑、前列腺素類、擬交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。

[18]如[10]～[17]中任一項所述的方法，其中，上述水性組合物還含有選自他氟前列素、曲伏前列素、比馬前列素、拉坦前列素、尼普地洛、噻嗎洛爾、布那唑嗪、多佐胺、布林佐胺、異丙基烏諾前列酮以及它們的鹽中的1種以上。

在上述通式(1)中，作為鹵原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子等。在上述通式(1)中，作為鹵原子，優(yōu)選氟原子、溴原子，特別優(yōu)選氟原子。

另外，在上述通式(1)中，取代有甲基的構(gòu)成高哌嗪環(huán)的碳原子是不對稱碳。因此，出現(xiàn)立體異構(gòu)，通式(1)所示的化合物也包括任意的立體異構(gòu)體，可以是單一的立體異構(gòu)體，也可以是各種立體異構(gòu)體的任意比例的混合物。作為上述通式(1)所示的化合物，優(yōu)選絕對構(gòu)型是s構(gòu)型的化合物。

作為上述通式(1)所示的化合物的鹽，只要是藥學(xué)上允許的鹽即可，沒有特別限定，具體可以列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽等，優(yōu)選鹽酸鹽。

并且，上述通式(1)所示的化合物或其鹽可以為水合物、醇合物等溶劑合物，優(yōu)選為水合物。

作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，具體可以列舉例如ripasudil(化學(xué)名：4－氟－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺酰基}異喹啉)或其鹽或者它們的溶劑合物、4－溴－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺?；鶀異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物等。

作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，優(yōu)選ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物、4－溴－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺酰基}異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物，更優(yōu)選ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物，進一步優(yōu)選ripasudil或其鹽酸鹽或者它們的水合物，特別優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式所示的ripasudil鹽酸鹽水合物(ripasudil1鹽酸鹽2水合物)。

上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物是公知的，能夠由公知的方法制造。具體而言，例如，ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物能夠由國際公開第1999/020620號小冊子、國際公開第2006/057397號小冊子記載的方法等制造。另外，4－溴－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺?；鶀異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物能夠由國際公開第2006/115244號小冊子記載的方法等制造。

水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的含量沒有特別限定，可以根據(jù)適用疾病和患者的性別、年齡、癥狀等適當研究確定，從獲得優(yōu)異的藥理作用的觀點出發(fā)，相對于水性組合物總?cè)萘?，換算為通式(1)所示的化合物的游離體時，優(yōu)選含有0.01～10w/v％，更優(yōu)選含有0.02～8w/v％，特別優(yōu)選含有0.04～6w/v％。其中，在作為通式(1)所示的化合物使用ripasudil的情況下，從獲得優(yōu)異的藥理作用的觀點出發(fā)，相對于水性組合物總?cè)萘?，?yōu)選含有ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物以游離體換算計為0.05～5w/v％，更優(yōu)選含有0.1～3w/v％，特別優(yōu)選含有0.15～2w/v％。

在本說明書中，“溴莫尼定或其鹽”不僅包括溴莫尼定，還包括溴莫尼定的藥學(xué)上允許的鹽。它們是公知的化合物，例如能夠由美國專利第3890319號說明書等記載的公知方法制造，此外還可以使用市售的產(chǎn)品。

作為藥學(xué)上允許的鹽，具體可以列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽等。其中，優(yōu)選酒石酸鹽。在本發(fā)明中，作為溴莫尼定或其鹽，優(yōu)選溴莫尼定、溴莫尼定酒石酸鹽(溴莫尼定1酒石酸鹽)(化學(xué)名：5-溴-n-(4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)喹喔啉-6-胺單-(2r,3r)-酒石酸鹽)。

水性組合物中的溴莫尼定或其鹽的含量沒有特別限定，從抑制結(jié)晶析出的作用的觀點以及溴莫尼定或其鹽所具有的眼壓下降作用的觀點出發(fā)，相對于水性組合物總?cè)萘?，換算為溴莫尼定的游離體時，優(yōu)選含有0.01～1w/v％，更優(yōu)選含有0.02～0.5w/v％，特別優(yōu)選含有0.03～0.1w/v％。

另外，水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物與溴莫尼定或其鹽的含有質(zhì)量比率沒有特別限定，從抑制結(jié)晶析出的作用等觀點出發(fā)，相對于換算為通式(1)所示的化合物的游離體的1質(zhì)量份，優(yōu)選含有溴莫尼定或其鹽以溴莫尼定的游離體換算計為0.01～1.5質(zhì)量份，更優(yōu)選含有0.04～0.8質(zhì)量份，特別優(yōu)選含有0.08～0.3質(zhì)量份。其中，在通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物是ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物的情況下，從抑制結(jié)晶析出的作用等觀點出發(fā)，相對于換算為ripasudil的游離體的1質(zhì)量份，優(yōu)選含有溴莫尼定或其鹽以溴莫尼定的游離體換算計為0.02～1質(zhì)量份，更優(yōu)選含有0.06～0.5質(zhì)量份，特別優(yōu)選含有0.1～0.2質(zhì)量份。

含有以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的水性組合物，在低溫保存時存在析出結(jié)晶的問題，但如試驗例1中具體的公開可知，通過使水性組合物進一步含有溴莫尼定或其鹽，與不含溴莫尼定或其鹽的情況相比，能夠抑制低溫保存時的結(jié)晶析出。因此，含有通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、以及溴莫尼定或其鹽的水性組合物能夠抑制低溫保存時的結(jié)晶析出，因而具有保存穩(wěn)定性優(yōu)異的優(yōu)點。

另外，以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物與溴莫尼定或其鹽所具有的眼壓下降作用相互結(jié)合，表現(xiàn)出更優(yōu)異的眼壓下降作用，這對高眼壓癥和青光眼極其有用，可以不并用這些多種成分，而配合在1個制劑中制成復(fù)方制劑，從抑制治療上的依從性降低的觀點出發(fā)，也具有優(yōu)異的優(yōu)點。

在本說明書中，“水性組合物”是指至少含有水的組合物，作為其性狀，可以列舉液態(tài)(溶液或懸濁液)、半固態(tài)(軟膏)，優(yōu)選液態(tài)。其中，作為組合物中的水，例如可以使用精制水、注射用水、滅菌精制水等。

水性組合物所含的水的含量沒有特別限定，優(yōu)選為5質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為20質(zhì)量％以上，進一步優(yōu)選為50質(zhì)量％以上，更進一步優(yōu)選為90質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為90～99.8質(zhì)量％。

水性組合物例如可以按照第十六次修正日本藥典制劑總則等記載的公知的方法，制成各種劑型。作為劑型，例如可以列舉注射劑、吸入液劑、滴眼劑、眼軟膏劑、滴耳劑、滴鼻液劑、灌腸劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、口服液劑、糖漿劑等。作為劑型，從有效地利用通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用的觀點出發(fā)，優(yōu)選眼科用劑，具體優(yōu)選滴眼劑、眼軟膏劑，特別優(yōu)選滴眼劑。

水性組合物除了含有上述物質(zhì)以外，還可以根據(jù)劑型含有能夠在醫(yī)藥品、類藥品等中利用的添加物。作為這樣的添加物，例如可以列舉無機鹽類、等滲劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、粘稠劑、表面活性劑、增溶劑、懸濁劑、清涼劑、分散劑、保存劑、油性基劑、乳劑性基劑、水溶性基劑等。

作為這樣的添加物，具體可以例示例如抗壞血酸、天冬氨酸鉀、亞硫酸氫鈉、藻酸、苯甲酸鈉、苯甲酸芐酯、ε－氨基己酸、茴香油、乙醇、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉、氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸液、羧基乙烯基聚合物、干燥亞硫酸鈉、干燥碳酸鈉、d－樟腦、dl－樟腦、木糖醇、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘油、葡糖酸、l－谷氨酸、l－谷氨酸鈉、肌酸酐、氯已定葡糖酸鹽液、氯丁醇、結(jié)晶磷酸二氫鈉、香葉醇、軟骨素硫酸鈉、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、氧化鈦、結(jié)冷膠、二丁基羥基甲苯、溴化鉀、苯度溴銨(benzododeciniumbromide)、酒石酸、氫氧化鈉、聚氧乙烯45硬脂酸酯(polyoxyl45stearate)、精制羊毛脂、d－山梨糖醇、山梨糖醇液、?；撬?、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、硫代硫酸鈉水合物、硫柳汞、四丁酚醛、脫氫乙酸鈉、氨丁三醇、濃甘油、濃縮混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、濃苯扎氯銨液50、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、透明質(zhì)酸鈉、人血清白蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、冰醋酸、焦亞硫酸鈉、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、香檸檬油、苯扎氯銨、苯扎氯銨液、芐醇、芐索氯銨、芐索氯銨液、硼砂、硼酸、聚維酮、聚氧乙烯(200)聚氧亞丙基二醇(70)、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d－冰片、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、d－甘露醇、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲磺酸、甲基纖維素、l-薄荷醇、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸聚乙二醇酯、桉油、碘化鉀、硫酸、硫酸羥喹啉、液體石蠟、龍腦、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、蘋果酸、凡士林等。

作為添加物，例如優(yōu)選氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、甘油、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、酒石酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、濃甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硼砂、硼酸、聚維酮、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、d－甘露醇、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲基纖維素、單乙醇胺、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、透明質(zhì)酸鈉、葡萄糖、l-薄荷醇等。

水性組合物除了含有上述成分以外，還可以根據(jù)適用疾病等進一步含有其他的藥效成分。作為這樣的藥效成分，例如可以列舉：包含布那唑嗪鹽酸鹽等布那唑嗪或其鹽或者它們的溶劑合物的α1受體阻斷劑；包含安普尼定或其鹽或者它們的溶劑合物的α2受體激動劑；包含卡替洛爾鹽酸鹽等卡替洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、尼普地洛或其鹽或者它們的溶劑合物、噻嗎洛爾馬來酸鹽等噻嗎洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、倍他洛爾鹽酸鹽等倍他洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、左布諾洛爾鹽酸鹽等左布諾洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、苯呋洛爾(befunolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、美替洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物的β阻斷劑；包含多佐胺鹽酸鹽等多佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、布林佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、乙酰唑胺或其鹽或者它們的溶劑合物、雙氯非那胺或其鹽或者它們的溶劑合物、醋甲唑胺或其鹽或者它們的溶劑合物的碳酸脫氫酶抑制劑；包含異丙基烏諾前列酮或其鹽或者它們的溶劑合物、他氟前列素或其鹽或者它們的溶劑合物、曲伏前列素或其鹽或者它們的溶劑合物、比馬前列素或其鹽或者它們的溶劑合物、拉坦前列素或其鹽或者它們的溶劑合物的前列腺素類；包含地匹福林鹽酸鹽等地匹福林(dipivefrine)或其鹽或者它們的溶劑合物、腎上腺素、腎上腺素硼酸鹽、腎上腺素鹽酸鹽等腎上腺素或其鹽或者它們的溶劑合物的擬交感神經(jīng)藥；包含溴地斯的明或其鹽或者它們的溶劑合物、匹魯卡品、匹魯卡品鹽酸鹽、匹魯卡品硝酸鹽等匹魯卡品或其鹽或者它們的溶劑合物、卡巴膽堿或其鹽或者它們的溶劑合物的擬副交感神經(jīng)藥；包含洛美利嗪鹽酸鹽等洛美利嗪或其鹽或者它們的溶劑合物的鈣拮抗藥；包含癸二胺苯酯(demecarium)或其鹽或者它們的溶劑合物、二乙氧膦酰硫膽堿或其鹽或者它們的溶劑合物、毒扁豆堿或其鹽或者它們的溶劑合物的膽堿酯酶抑制劑等，可以配合這些之中的1種或2種以上。

作為其他的藥效成分，優(yōu)選選自他氟前列素、曲伏前列素、比馬前列素、拉坦前列素、尼普地洛、噻嗎洛爾、布那唑嗪、多佐胺、布林佐胺和異丙基烏諾前列酮、它們的鹽以及它們的溶劑合物中的1種以上，更優(yōu)選選自尼普地洛、噻嗎洛爾、布那唑嗪、多佐胺、布林佐胺和異丙基烏諾前列酮、它們的鹽以及它們的溶劑合物中的1種以上。

水性組合物的ph沒有特別限定，優(yōu)選為4～9，更優(yōu)選為4.5～8，特別優(yōu)選為5～7。另外，相對于生理鹽水的滲透壓比沒有特別限定，優(yōu)選為0.6～3，特別優(yōu)選為0.6～2。

從保存穩(wěn)定性、便攜性等觀點出發(fā)，水性組合物優(yōu)選被收納在容器中。容器的形態(tài)只要能夠收納水性組合物，沒有特別限定，可以根據(jù)劑型等適當選擇、設(shè)定。作為這樣的容器的形態(tài)，具體可以列舉例如注射劑用容器、吸入劑用容器、噴霧劑用容器、瓶狀容器、管狀容器、滴眼劑用容器、滴鼻劑用容器、滴耳劑用容器、袋狀容器等。另外，這些容器還可以進一步由箱、袋等包裝。

容器的材質(zhì)(材料)沒有特別限定，可以根據(jù)容器的形態(tài)適當選擇。具體可以列舉例如玻璃、塑料、纖維素、紙漿、橡膠、金屬等。從加工性、按壓性和耐久性的觀點出發(fā)，優(yōu)選為塑料制。作為塑料制容器的樹脂，優(yōu)選為熱塑性樹脂，例如可以列舉低密度聚乙烯(包括直鏈狀低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴等聚烯烴系樹脂；聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯、聚(1,4－亞環(huán)己基二亞甲基對萘二甲酸酯)等聚酯系樹脂；聚苯醚系樹脂；聚碳酸酯系樹脂；聚砜系樹脂；聚酰胺系樹脂；聚氯乙烯樹脂；苯乙烯系樹脂等，也可以是它們的混合體(聚合物合金)。

水性組合物的適用疾病沒有特別限定，可以根據(jù)上述通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用等適當選擇。

具體而言，例如，基于通式(1)所示的化合物所具有的rho激酶抑制作用和眼壓降低作用，能夠用作高眼壓癥和青光眼的預(yù)防或治療劑。在此，作為青光眼，更詳細地可以列舉例如原發(fā)性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水產(chǎn)生過多青光眼、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、虹膜高褶綜合征(plateauirissyndrome)、混合型青光眼、類固醇型青光眼、囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。

使用本發(fā)明的水性組合物作為眼疾病用劑時，可以1天應(yīng)用1～2次，優(yōu)選1天應(yīng)用2次。

實施例

下面，列舉實施例進一步對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明完全不限定于這些實施例。

其中，在以下的試驗例中，ripasudil1鹽酸鹽2水合物例如可以通過國際公開第2006/057397號小冊子記載的方法制造。另外，溴莫尼定酒石酸鹽例如可以通過美國專利第3890319號說明書記載的方法制造。

[試驗例1]保存試驗

按照常規(guī)方法調(diào)配表1所示配方的水性組合物，以－5℃保存，并定期地通過目測評價是否有結(jié)晶析出，確認哪種水性組合物先析出結(jié)晶。將未先析出結(jié)晶的記作○，將先析出結(jié)晶的記作×，將結(jié)果示于表1。

[表1]

由表1記載的結(jié)果可知，使含有ripasudil的水性組合物進一步含有溴莫尼定酒石酸鹽時，與不含溴莫尼定酒石酸鹽的情況相比，能夠抑制低溫保存時的結(jié)晶析出。

根據(jù)以上的試驗結(jié)果可知，使含有以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的水性組合物進一步含有溴莫尼定或其鹽時，在低溫保存的情況下，結(jié)晶相對不易析出，保存穩(wěn)定性優(yōu)異。

[制造例1～27]

按照常規(guī)方法制造含有表2～表4所示的成分和分量(每100ml水性組合物中的量(g))的水性組合物。

[制造例28～54]

代替制造例1～27中的ripasudil1鹽酸鹽2水合物，使用等量的4－溴－5－{[(2s)－2－甲基－1,4－二氮雜環(huán)庚烷－1－基]磺?；鶀異喹啉，按照常規(guī)方法制造制造例28～54的水性組合物。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明，能夠提供保存穩(wěn)定性優(yōu)異的水性組合物，適合在醫(yī)藥品產(chǎn)業(yè)等中利用。