本發(fā)明涉及一種化妝品組合物并且還涉及該化妝品組合物用于誘導(dǎo)和/或刺激人角蛋白纖維諸如頭發(fā)和睫毛的生長和/或用于抑制其損失的用途，該化妝品組合物包含至少一種特定的吡啶二羧酸衍生物或其鹽以及選自黃酮苷(flavoneheteroside)、多羥基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗壞血酸酯的至少一種抗氧化劑。

本發(fā)明還涉及一種用于使用所述組合物處理人角蛋白纖維的化妝方法。

背景技術(shù)：

頭發(fā)的生長及其更新主要由毛囊及其基質(zhì)環(huán)境的活性決定。它們的活性是周期性的，并且基本上包括三個階段，即毛發(fā)生長期、退行期和休止期。

持續(xù)若干年并且在此期間頭發(fā)變長的毛發(fā)生長期(活性或生長期)之后是持續(xù)若干周的非常短并且短暫的退行期，并且然后是持續(xù)若干個月的休止期或休眠期。在休眠期結(jié)束時，頭發(fā)脫落，并且另一個周期再次開始。因此，整頭的頭發(fā)經(jīng)歷持續(xù)的更新，并且構(gòu)成整頭的頭發(fā)的約15萬根頭發(fā)中約10％處于休眠并且將在未來幾個月內(nèi)更換。對于正常生理狀態(tài)，可以將頭發(fā)的自然損失評估為平均每天幾百根頭發(fā)。這種持續(xù)的物理更新過程在衰老過程期間經(jīng)歷了自然的變化；頭發(fā)變得更細并且其周期變得更短。此外，各種原因可能引起大量暫時或決定性的脫發(fā)。脫發(fā)、特別是禿發(fā)主要是由于頭發(fā)更新的破壞。這些破壞在第一階段中導(dǎo)致以頭發(fā)的品質(zhì)以及然后其數(shù)量為代價的周期的頻率的加速。毛球(bulb)逐漸小型化與通過毛囊周膠原基質(zhì)以及還有外部結(jié)締鞘的逐漸增厚的這些毛球的分離結(jié)合發(fā)生。因此，一個接一個周期之后，使得毛囊周圍的血管重建變得更加困難。頭發(fā)退化并變得小型化直到它們僅僅為未染色的短絨毛，并且這種現(xiàn)象導(dǎo)致整頭的頭發(fā)逐漸稀疏。構(gòu)成整頭的頭發(fā)的毛囊的數(shù)量和平均直徑受到影響。某些區(qū)域優(yōu)先受到影響，尤其是男性的顳葉或額葉，并且在女性中觀察到頭頂?shù)膹浡远d發(fā)。

術(shù)語“禿發(fā)”還涵蓋了整個毛囊族障礙，其最終后果是部分或全面的決定性的脫發(fā)。更特別地可能是雄激素性禿發(fā)的情況。在大量情況中，提早脫發(fā)發(fā)生在遺傳傾向個體中，這被稱為男性慢性遺傳性禿發(fā)(andro-chrono-geneticalopecia)；這種形式的禿發(fā)尤其涉及男性。此外，已知某些因素(諸如荷爾蒙失調(diào)、生理應(yīng)激或營養(yǎng)不良)可能加劇該現(xiàn)象。此外，頭發(fā)的損失或損傷可能與季節(jié)性現(xiàn)象有關(guān)。

頭發(fā)密度的損失和脫發(fā)經(jīng)常被由此受到影響的人作為痛苦經(jīng)歷，尤其是當(dāng)他們還年輕時。

藥理活性劑諸如米諾地爾、拉坦前列素、氟羅地爾(fluridil)、螺內(nèi)酯及其組合是已知的。然而，它們不使得有可能保持完全令人滿意的頭發(fā)密度并且可能具有不良的副作用。

屬于化妝品領(lǐng)域的其他產(chǎn)品存在。在這些之中，可以提及的實例包括和

然而，消費者仍然在尋找沒有不良副作用的更有效的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品會延緩“頭發(fā)密度的損失”或“過度脫發(fā)”的過程。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本申請人已經(jīng)出人意料地并且有利地發(fā)現(xiàn)，至少一種如以下描述的具有式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其鹽與選自黃酮苷、多羥基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗壞血酸酯的至少一種抗氧化劑的組合產(chǎn)生改進的低氧模擬作用(hypoxia-mimickingeffect)(當(dāng)與單獨的此類具有式(i)的衍生物或其與維生素c的組合相比時)。

這種衍生物在歐洲專利申請?zhí)?352629中被特別描述。這種衍生物的實例由歐萊雅公司(l'oréal)以商品名出售。

有利地，當(dāng)與單獨使用stemoxydine相比時，本發(fā)明的組合使得有可能獲得尤其關(guān)于頭發(fā)密度、直徑或改進整頭的頭發(fā)的品質(zhì)的任何其他參數(shù)的對于整頭的頭發(fā)的改進的作用。

因此，本發(fā)明的一個主題是一種化妝品組合物，該化妝品組合物包含：

●一種或多種具有通式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其鹽：

其中r1和r2彼此獨立地表示oh、or'、-nh2、-nhr'或-nr’r"，并且

r'和r”彼此獨立地表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的c1-c18烷基，或芳基，該烷基或芳基任選地被一個或多個oh、烷氧基、酰氧基、氨基或烷氨基取代，或者r'和r”一起表示雜環(huán)，以及

●選自黃酮苷、多羥基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗壞血酸酯的一種或多種抗氧化劑。

本發(fā)明還涉及一種用于處理人角蛋白纖維和/或頭皮的化妝方法，該化妝方法包括將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用到所述纖維諸如頭發(fā)和睫毛、和/或頭皮上。

本發(fā)明的一個主題還是該化妝品組合物用于誘導(dǎo)和/或刺激人角蛋白纖維諸如頭發(fā)和睫毛的生長和/或用于抑制其損失的用途，并且特別是用于治療雄激素性禿發(fā)的用途。

本發(fā)明的其他主題、特征、方面以及優(yōu)點將在閱讀以下的說明和實例之后甚至更加清晰地顯露。

在下文中并且除非另有說明，值的范圍的界限包括在該范圍內(nèi)，尤其在表述“在...之間”和“從...至...的范圍內(nèi)”中。

此外，在本說明書中使用的表述“至少一個/種”等同于表述“一個/種或多個/種”。

根據(jù)本發(fā)明，該化妝品組合物包含：

●一種或多種具有通式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其鹽：

如上所定義的，以及

●選自黃酮苷、多羥基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗壞血酸酯的一種或多種抗氧化劑。

該c1-c18烷基優(yōu)選是包含從1至10個碳原子的飽和或不飽和的烷基，諸如甲基、乙基、叔丁基、異丙基或己基。該烷基可以含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵，例如–ch＝ch2、-ch2-ch＝ch-ch3或-ch2-c≡ch。

根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷氧基”是指基團-o-r，其中r是如之前所定義的c1-c18烷基。

術(shù)語“酰氧基”是指基團-o-co-r，其中r是如之前所定義的c1-c18烷基。

術(shù)語“烷氨基”是指基團-nh-r，其中r是如之前所定義的c1-c18烷基。

芳基可以表示苯基或萘基。

當(dāng)r'和r”一起表示雜環(huán)時，它們可以表示具有4至7個原子并且還更好地具有5至6個原子的包含從1至4個選自o、s和n的雜原子的環(huán)，該環(huán)可能是飽和或不飽和的?？梢蕴峒暗碾s環(huán)包括哌啶、嗎啉、咪唑、吡唑、哌嗪、吡咯烷和噻唑烷。

特別地，r’和r”表示任選地被烷氧基或酰氧基取代的c1-c18并且還更好地c1-c10烷基。

在式(i)中，r1和r2優(yōu)選地彼此獨立地表示-oh、-och3、-o-ch2-ch3、-o-ch(ch3)2、-o-ch2-o-coch3、-nh-ch2-ch2-ch3、-nh-ch2-ch2oh、-nh-ch2-ch2-ch2oh和-nh-ch2-ch2och3。

在一個具體實施例中，-cor1和-cor2分別是在吡啶核的2和3位、或者2和4位。但是，它們可以在2和5位。

根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“具有式(i)的衍生物的鹽”是指具有式(i)的衍生物的無機鹽或有機鹽。

作為根據(jù)本發(fā)明可以使用的無機鹽，可以提及鈉或鉀的復(fù)鹽以及還有鋅(zn²⁺)鹽、鈣(ca²⁺)鹽、銅(cu²⁺)鹽、鐵(fe²⁺)鹽、鍶(sr²⁺)鹽、鎂(mg²⁺)鹽或錳(mn²⁺)鹽；氫氧化物、碳酸鹽和氯化物。

根據(jù)本發(fā)明可以使用的有機鹽是例如三乙醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、十六胺，n,n,n',n'-四(2-羥丙基)乙二胺和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。

除非在本說明書中另有提及，否則使用表述“吡啶二羧酸衍生物”包括呈鹽化的或非鹽化的形式的衍生物。

可以尤其提及的吡啶二羧酸衍生物的實例包括：

-2,4-吡啶二羧酸或其鋅鹽或鈉鹽，

-2,3-吡啶二羧酸或其鋅鹽或鈉鹽，

-2,4-吡啶二羧酸二甲酯，

-2,3-吡啶二羧酸二甲酯，

-2,4-吡啶二羧酸二乙酯，

-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，

-2,4-吡啶二羧酸二異丙基酯，

-2,4-雙(正丙基酰氨基)吡啶(具有式(i)的衍生物，其中r1和r2表示-nh-(ch2)2-ch3)，

-二(乙酰氧基甲基)2,4-吡啶二羧酸酯(具有式(i)的衍生物，其中r1和r2表示-o-ch2-o-coch3)，

-2,5-吡啶二羧酸二乙酯，

-2,5-吡啶二羧酸二甲酯，

-2,4-雙(2-羥乙基酰氨基)吡啶，以及

-2,4-雙(3-羥丙基酰氨基)吡啶。

有利地，該吡啶二羧酸衍生物是呈吡啶二羧酸酯的形式。特別優(yōu)選的衍生物是2,4-吡啶二羧酸二乙酯。例如，它由歐萊雅公司以商品名出售。

該一種或多種衍生物或其鹽以相對于該組合物的總重量，優(yōu)選按重量計從10^-3％至10％、還更好地按重量計從0.1％至8％并且甚至更優(yōu)先地按重量計從0.5％至5％的范圍內(nèi)的量存在。

在根據(jù)本發(fā)明的組合物中使用的該一種或多種氧化劑選自黃酮苷、多羥基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗壞血酸酯。

可以尤其提及的黃酮苷的實例包括黃芩苷、芹黃春(apigetrin)、野漆樹苷(rhofolin)、牡荊苷、特土苷和芹菜苷。

可以尤其提及的多羥基化芪的實例包括白藜蘆醇或另外赤松素。

可以尤其提及的嘧啶羧酸衍生物的實例是依克多因。

可以尤其提及的抗壞血酸酯的實例包括抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸油酸酯和2-抗壞血酸磷酸鎂。

優(yōu)選地，該一種或多種抗氧化劑選自黃芩苷、白藜蘆醇、依克多因和抗壞血酸棕櫚酸酯、及其混合物。

該一種或多種抗氧化劑以相對于該組合物的總重量，優(yōu)選按重量計從0.1％至15％、甚至還更好地按重量計從0.5％至10％并且甚至更優(yōu)先地按重量計從0.7％至6％的范圍內(nèi)的量存在。

根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選是水性的，并且然后包含相對于該組合物的總重量優(yōu)選按重量計從5％至98％、尤其按重量計從20％至95％并且還更好地按重量計從50％至95％的范圍內(nèi)的濃度的水。

該組合物還可以包含一種或多種有機溶劑，該一種或多種有機溶劑在25℃和1.013×10⁵pa下是液體并且尤其是水溶性的，諸如c1-c7醇，尤其c1-c7脂肪族或芳香族單醇、以及c3-c7多元醇和多元醇酯，因此可以將其單獨或作為與水的混合物使用。有利地，該有機溶劑可以選自乙醇、異丙醇和丙二醇、及其混合物。

本發(fā)明的組合物優(yōu)選是旨在用于化妝用途的局部施用到皮膚和角蛋白纖維、并且更特別是頭皮、頭發(fā)和睫毛上的組合物。

根據(jù)施用方法，該組合物可以呈通常用于化妝品中的任何蓋侖制劑(galenical)形式，諸如洗液、精華液、乳劑、o/w或w/o乳膏、凝膠、軟膏、潤發(fā)脂、粉末、香膏、貼劑、浸漬墊、皂、條或泡沫。

為了局部施用到包括頭皮的皮膚上，該組合物可以尤其呈以下形式：水性、醇的或水-醇溶液或懸浮液，油狀懸浮液或溶液，通過將脂肪相分散在水相中(o/w)或者相反地(w/o)獲得的液體或半液體稠度的乳液或分散體，具有軟稠度的分散體或乳液，水性或水-醇或油狀(無水)凝膠，松散或致密的粉末(有待以原樣使用或摻入生理學(xué)上可接受的介質(zhì)(賦形劑)中)，或可替代地微膠囊或微粒，或離子型和/或非離子型的泡狀分散體。

還有可能設(shè)想呈泡沫形式或者可替代地呈還包含加壓推進劑的氣溶膠組合物的形式的組合物。

特別地，用于施用到頭皮或頭發(fā)上的組合物可以呈以下形式：例如用于每日或每周兩次施用的頭發(fā)護理洗液、特別是用于每周兩次或每周施用的洗發(fā)劑或護發(fā)劑、用于每日施用的用于清潔頭皮的液體或固體皂、發(fā)型成型產(chǎn)品(漆(lacquer)、頭發(fā)定型產(chǎn)品、發(fā)膠)、處理掩膜(treatmentmask)、用于清潔頭發(fā)的乳膏或泡沫凝膠。它還可以呈有待通過刷子或梳子施用的染發(fā)劑或頭發(fā)睫毛膏(hairmascara)的形式。

根據(jù)具體實施例，該組合物呈發(fā)乳或洗液、洗發(fā)劑、護發(fā)劑、頭發(fā)睫毛膏或用于睫毛的睫毛膏的形式。

根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以含有在化妝品中常見的輔助劑，其常規(guī)地以該組合物總重量的從0.01％至20％并且還更好地從0.1％至10％的范圍內(nèi)的量使用。

本發(fā)明還涉及一種用于處理人角蛋白纖維和/或頭皮的化妝方法，該化妝方法包括將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用到纖維和/或頭皮上、并且更具體地頭發(fā)、睫毛和/或頭皮上。

具體地，該方法包括以下步驟：將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用到頭皮和/或纖維上，以及任選的漂洗。在漂洗的情況下，組合物的停留時間可以是在從1分鐘至30分鐘的范圍內(nèi)。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的化妝品組合物沒有被漂洗掉。

以下實例用于說明本發(fā)明。

具體實施方式

實例

遵循以下方案：對接種在涂覆有牛膠原蛋白i的greiner品牌48孔板上的培養(yǎng)中的人角蛋白形成細胞進行測試。

根據(jù)以下程序制備這些板：通過在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中稀釋由生命技術(shù)公司(lifetechnologies)出售的牛膠原蛋白i溶液制備處于0.1mg/ml的牛膠原蛋白i溶液。將每個孔用1ml的該稀釋液浸漬，將該稀釋液在37℃下留在孔底部1小時。在培育結(jié)束時，除去膠原蛋白溶液，并且用1ml的pbs漂洗這些孔兩次。然后將這些板在4℃儲存直到使用時間。

如下進行測試：以23800細胞/cm²孔(涂覆有牛膠原蛋白i(如之前解釋的))的比率使用初級人角蛋白形成細胞，然后在500μl的由龍沙公司(lonza)出售的kgm培養(yǎng)基存在下培養(yǎng)72小時，補充有：

-按重量計0.1％的由龍沙公司以商業(yè)品牌ga-1000出售的硫酸慶大霉素/兩性霉素混合物(cc-3101/cc-4131)，

-按重量計0.4％的由龍沙公司以商業(yè)品牌bpe出售的牛腦垂體提取物，

-按重量計0.1％的由龍沙公司以商業(yè)品牌insulin出售的胰島素，

-按重量計0.1％的皮質(zhì)醇以及

-按重量計0.1％的表皮生長因子(或由龍沙公司以商業(yè)品牌epidermalgrowthfactor出售的重組人egf)，

在37℃下在用水飽和并且含有5％的co2的氣氛下。

然后用范圍達到最高非細胞毒性濃度的濃度的各種化合物(stemoxydine、維生素c、白藜蘆醇、黃芩苷、依克多因、抗壞血酸棕櫚酸酯及其與stemoxydine的混合物)在常氧(21％氧氣)下處理這些細胞72小時。

在該培養(yǎng)和處理之后，用磷酸鹽緩沖鹽水(或pbs)洗滌細胞菌苔，并且然后使用在來自供應(yīng)商凱杰公司(qiagen)的試劑盒中提出的裂解緩沖液進行裂解。然后使用rneasy分離試劑盒和qiacube機器人工作站(都由凱杰公司出售)根據(jù)制造商的說明書提取rna。

在使用qiagen試劑盒并且根據(jù)供應(yīng)商的建議(quantitect逆轉(zhuǎn)錄試劑盒)進行逆轉(zhuǎn)錄(rt)之前使用來自珀金埃爾默公司(perkin-elmer)的gx生物分析儀控制rna的數(shù)量和品質(zhì)。在rt后獲得的cdna然后使用由羅氏公司(roche)以商業(yè)品牌480sybrgreenmastermix出售的特定的試劑盒(目錄號(cat.no.)14123920)和lc480熱循環(huán)儀(羅氏公司)通過實時定量pcr進行擴增。一式三份進行pcr(n＝3)。關(guān)于所使用的引物的信息呈現(xiàn)在以下。

使用由凱杰公司出售的特定標準引物，其參考物為bnip3/qt00024178/hs_bnip3-1-sgquantitectassayprimer；ca9/qt00011697/hs_ca9-1-sgquantitectassayprimer；egnl3/qt00025900/hs_egnl3-1-sgquantitectassayprimer；rpl13a/qt00089915/hs_rpl13a-1-sgquantitectassayprimer，以及由先前指定的公司出售的品牌名稱sybrgreen的熒光探針進行引發(fā)。

pcr在三個階段中進行：

-在95℃下10分鐘的變性階段，

-由45個周期組成的擴增階段，這45個周期包括：

在95℃下變性30秒的步驟，

在60℃下雜交30秒的步驟，以及

在72℃下延長30秒的步驟，

-解鏈階段，以確保雜交的品質(zhì)。

在擴增周期期間連續(xù)測量sybrgreen在擴增的dna中的摻入。這些測量使得有可能獲得作為pcr周期的函數(shù)的熒光強度的曲線，并且因此從對應(yīng)于適當(dāng)檢測熒光水平所需的周期次數(shù)的周期閾值(ct)評估每個標志物的相對表達。對于每個標志物并且對于每個條件，將相對表達(re)值相對于參考基因rpl13的表達進行標準化。

每個基因的表達通過“穩(wěn)定參考基因”(或“持家基因”rpl13a，核糖體基因)的表達進行標準化。結(jié)果(“倍數(shù)變化”(fc))相對于該對照物進行表示。

所使用的基因是低氧敏感的(hif-1α信號通路(hif-1alphasignallingpathway))，并且在下表1中進行整理。

表1

在以下實例中使用三種低氧敏感基因(bnip3、egln3和ca9)。根據(jù)以上描述的方案對于每種基因和對于每種化合物或組合進行三次測試。結(jié)果作為參考基因rpl13(對照物)(1.00)的表達的函數(shù)進行表示，并且在以下表中示出，平均值和標準偏差在括號中示出。

實例1(對比的)：相對于所描述的低氧作用，單獨或與維生素c組合的stemoxydine對基因篩選的表達的影響。

表2

實例2(本發(fā)明)：相對于所描述的低氧作用，單獨或與白藜蘆醇組合的stemoxydine對基因篩選的表達的影響。

表3

結(jié)果表明當(dāng)stemoxydine與白藜蘆醇組合時對于bnip3、egln3和ca9基因的表達的協(xié)同效應(yīng)。此外，這些效應(yīng)高于stemoxydine+維生素c組合的效應(yīng)。

實例3(本發(fā)明)：相對于所描述的低氧作用，單獨或與黃芩苷組合的stemoxydine對基因篩選的表達的影響。

表4

結(jié)果表明當(dāng)stemoxydine與黃芩苷組合時對于bnip3、egln3和ca9基因的表達的協(xié)同效應(yīng)。此外，這些效應(yīng)高于stemoxydine+維生素c組合的效應(yīng)。

實例4(本發(fā)明)：相對于所描述的低氧作用，單獨或與抗壞血酸棕櫚酸酯組合的stemoxydine對基因篩選的表達的影響。

表5

結(jié)果表明當(dāng)stemoxydine與維生素c棕櫚酸酯組合時對于bnip3、egln3和ca9基因的表達的協(xié)同效應(yīng)。這些效應(yīng)在所有方面高于stemoxydine+維生素c組合的效應(yīng)。

實例5(本發(fā)明)：相對于所描述的低氧作用，單獨或與依克多因組合的stemoxydine對基因篩選的表達的影響。

表6

結(jié)果表明當(dāng)stemoxydine與依克多因組合時對于bnip3、egln3和ca9基因的表達的協(xié)同效應(yīng)。

本發(fā)明的組合物可以例如作為以每天1至2次的頻率以1ml洗液的比率施用到頭皮的洗液使用。以下描述的組合物也可以使用增稠聚合物來進行增稠。

實例6：洗液的實例

實例7：洗液的實例