相關(guān)申請的交叉引用本申請要求享有j.a.巴沙等人在2014年11月10日提交的題為“結(jié)合放射用于治療非小細(xì)胞肺癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及抑制癌癥干細(xì)胞增殖的二去水衛(wèi)矛醇及其類似物和衍生物的應(yīng)用”的美國臨時(shí)專利申請序號62/077,712的權(quán)益，所述美國臨時(shí)專利申請序號62/077,712的內(nèi)容通過引用并入本文。本發(fā)明涉及包括腫瘤學(xué)的增生性疾病的一般領(lǐng)域，本發(fā)明的重點(diǎn)在于用于先前受到不理想的人類治療效果限制的化學(xué)試劑、化合物和劑型的改進(jìn)效用的新穎的方法和組合物，所述化學(xué)試劑、化合物和劑型包括如二去水衛(wèi)矛醇和二乙酰二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇以及其他類別的化學(xué)試劑。特別地，本發(fā)明涉及通過二去水衛(wèi)矛醇、二乙酰二去水衛(wèi)矛醇或其衍生物或類似物治療非小細(xì)胞肺癌。
背景技術(shù)：
：：對于許多折磨人類的危及生命的疾病的治愈方法的探索和鑒定仍然是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性的且有時(shí)是偶然的過程。雖然從基礎(chǔ)科學(xué)研究到實(shí)際患者管理方面取得了許多進(jìn)展，但是在合理和成功發(fā)現(xiàn)有用的療法方面，特別是用于危及生命的疾病如癌癥，炎癥，感染和其他病癥的療法方面，仍然存在巨大的挫敗感。自20世紀(jì)70年代初美國國家衛(wèi)生研究院(nih)的美國國家癌癥研究所(nci)發(fā)起“抗癌戰(zhàn)爭”以來，已經(jīng)制定和實(shí)施了各種各樣的戰(zhàn)略和計(jì)劃，用于防止、診斷、治療和治愈癌癥。最古老而且可以說是最成功的項(xiàng)目之一是合成和篩選用于抗癌的生物活性的小化學(xué)實(shí)體(<1500分子量(mw))。組織該項(xiàng)目是為了改進(jìn)和簡化從化學(xué)合成和生物篩選到以便合理發(fā)展到人類臨床試驗(yàn)中的臨床前研究的事件的進(jìn)展，希望能夠找到許多類型的危及生命的惡性腫瘤的治愈方法。除了篩選來自世界各地的原核生物、無脊椎動(dòng)物、植物收集和其他來源中的天然產(chǎn)物和提取物之外，從學(xué)術(shù)和工業(yè)來源合成和篩選成千上萬種化合物已經(jīng)成為并且繼續(xù)成為用于鑒定作為潛在的新型有效藥物的新穎重要結(jié)構(gòu)的主要方法。這是除了其它項(xiàng)目之外的項(xiàng)目，所述其它項(xiàng)目包括旨在通過疫苗刺激人體免疫系統(tǒng)的生物治療藥物、治療性抗體、細(xì)胞因子、淋巴因子、腫瘤血管發(fā)育(血管生成)抑制劑或用于改變癌細(xì)胞的遺傳組成的反義基因治療以及其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。由美國國家癌癥研究所，國內(nèi)外其它政府機(jī)構(gòu)支持的在學(xué)術(shù)或工業(yè)研究和開發(fā)實(shí)驗(yàn)室中的工作，已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)量驚人的生物、化學(xué)和臨床信息。此外，已經(jīng)創(chuàng)立了大型化學(xué)庫，并且高度特征化的體外和體內(nèi)生物篩選系統(tǒng)已被成功應(yīng)用。然而，通過過去三十年內(nèi)花費(fèi)的在臨床前和臨床上支持這些項(xiàng)目的數(shù)百億美元，只有少數(shù)化合物被鑒定或發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了有用的治療產(chǎn)品的成功開發(fā)。雖然如此，用于保證進(jìn)一步的導(dǎo)致臨床研究的動(dòng)物研究的、體外和體內(nèi)的生物系統(tǒng)和“決策樹”已經(jīng)得到驗(yàn)證。通過這項(xiàng)工作開發(fā)的這些項(xiàng)目、生物模型、臨床試驗(yàn)方案以及其他信息對發(fā)現(xiàn)和開發(fā)任何新的治療劑仍然至關(guān)重要。遺憾的是，許多成功實(shí)現(xiàn)了臨床前測試和臨床評估的聯(lián)邦監(jiān)管要求的化合物在人類臨床試驗(yàn)中要么是不成功的或者是令人失望的。在用于確定最大耐受劑量(mtd)和副作用概況的人類臨床i期劑量遞增研究中，發(fā)現(xiàn)許多化合物具有不利或特異性的副作用。在某些情況下，這些毒性或其毒性的大小在臨床前毒理學(xué)研究中尚未確定或預(yù)測。在其它情況下，其中體外和體內(nèi)研究建議對于特定腫瘤類型的潛在獨(dú)特活性的化學(xué)藥劑，分子靶標(biāo)或生物學(xué)通路在人類ii期臨床試驗(yàn)中不成功，在所述人類ii期臨床試驗(yàn)中，特定癌癥適應(yīng)癥或類型的特異性檢查在政府認(rèn)可的(如美國食品及藥物管理局(fda))，美國機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(irb)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中被評估。另外，存在一些情況，在那些情況中有潛在的新藥劑在隨機(jī)iii期臨床試驗(yàn)中被評估為無法證實(shí)顯著的臨床益處；這些情況也是令人沮喪和失望的原因。最后，許多化合物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，但是他們的最終臨床效用受到不好的功效如單一療法(<25％的應(yīng)答率)和不利的劑量限制性副作用(iii級和iv級)的限制(例如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、胃腸道毒性或其它重大副作用)。在許多情況下，在經(jīng)過將研究階段的化合物開發(fā)并移動(dòng)到人類臨床試驗(yàn)的大量時(shí)間和費(fèi)用之后，以及在發(fā)生臨床失敗的情況下，趨勢是返回實(shí)驗(yàn)室以創(chuàng)建更好的模擬物，尋找具有不同結(jié)構(gòu)但潛在相關(guān)的作用機(jī)制的藥劑，或嘗試藥物的其它修飾。在某些情況下，已經(jīng)作出努力以嘗試額外的i期或ii期臨床試驗(yàn)，試圖對選擇患者或癌癥適應(yīng)癥就副作用特征或治療效果進(jìn)行一些改善。在這些情況的許多情況下，結(jié)果并沒有實(shí)現(xiàn)足夠大的改善，以保證朝向產(chǎn)品注冊的進(jìn)一步臨床開發(fā)。即使是商業(yè)化產(chǎn)品，其最終用途仍然受到不理想的效果的限制。由于如此之少的治療劑被批準(zhǔn)用于癌癥患者，并且由于認(rèn)識到癌癥是具有多種病因的疾病的集合，以及患者在治療干預(yù)中的應(yīng)答和存活是復(fù)雜的，其中帶有許多在治療的成功或失敗中起作用的因素，包括疾病適應(yīng)癥、入侵和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散階段、患者性別、年齡、健康狀況、先前的治療或其他疾病、可促進(jìn)或延緩治療功效的遺傳標(biāo)記以及其它因素，近期治愈的機(jī)會依然難以捉摸。此外，美國癌癥協(xié)會預(yù)測2003年的癌癥的發(fā)病率會繼續(xù)上升約4％，從而估計(jì)有超過130萬例新的癌癥病例。此外，隨著例如乳腺癌的乳房x線照相術(shù)和前列腺癌的psa(prostate-specificantigen，前列腺特異性抗原)測試等診斷的進(jìn)展，更多的患者在年齡較小的時(shí)候被診斷。對于治療癌癥的難度，患者的治療選擇通常會很快耗盡，導(dǎo)致迫切需要額外的治療方案。即使對于最有限的患者群體，任何額外的治療機(jī)會都將具有相當(dāng)大的價(jià)值。本發(fā)明著重于發(fā)明性的組合物和方法，用于改善不理想的給藥的化合物的治療益處，所述化合物包括取代的己糖醇如二去水衛(wèi)矛醇。非小細(xì)胞肺癌(nsclc)包括幾種類型的肺癌，包括鱗狀細(xì)胞癌，大細(xì)胞癌和腺癌，以及其它類型的肺癌。吸煙顯然是鱗狀細(xì)胞癌的最常見原因，而當(dāng)沒有任何先前吸煙史的患者發(fā)生肺癌時(shí)，所述肺癌常常是腺癌。在許多情況下，化療對nsclc不管用，因此手術(shù)切除腫瘤塊通常是選擇的治療方法，特別是如果惡性腫瘤早期被診斷出來。然而，經(jīng)常嘗試的治療方法是化療和放射治療，特別是如果診斷不能在惡性腫瘤的早期進(jìn)行。其他治療包括射頻消融和化療栓塞。對于晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc，已經(jīng)嘗試了各種各樣的化學(xué)治療。egfr(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生長因子受體)基因特異性突變的患者對egfr酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼反應(yīng)(m.g.克里斯，“howtoday’sdevelopmentsinthetreatmentofnon-smallcelllungcancerwillchangetomorrow’sstandardsofcare,”oncologist10(suppl.2):23-29(2005)，通過引用并入本文)。順鉑經(jīng)常被用作手術(shù)的輔助治療。約7％的nsclc具有eml4-alk易位，并且這樣的患者可能受益于alk(anaplasticlymphomakinase，間變性淋巴瘤激酶)抑制劑如克立替尼。其他治療方法，包括埃羅替尼、培美曲塞、疫苗tg4010、二磷酸莫替沙尼、替芬他尼、貝洛替康、甲磺酸艾日布林、雷莫蘆單抗、耐昔妥珠單抗、疫苗gsk1572932a、庫司替森鈉(custirsensodium)、基于脂質(zhì)體的疫苗blp25、尼莫單抗、emd531444、達(dá)克替尼(dacomitinib)和基涅特必(genetespib)正在被評估，特別是對于用晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc。然而，仍然需要針對nsclc的有效治療，特別是針對晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc的治療。優(yōu)選地，這樣的治療應(yīng)該是良好耐受的，并且如果有副作用的話，應(yīng)該能夠容易控制。此外，優(yōu)選地，這樣的療法應(yīng)該與其他化學(xué)治療方法和手術(shù)或放射相兼容。此外，并且優(yōu)選地，這樣的療法應(yīng)當(dāng)能夠?qū)ζ渌委煼绞桨l(fā)揮協(xié)同作用。此外，需要對于針對多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤有有效的治療方法。特別地，需要針對nsclc和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤有有效的能夠用于抑制或預(yù)防癌癥干細(xì)胞(csc)生長的治療方法。此外，需要針對csc的能夠與放射一起使用的治療方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：取代的己糖醇衍生物在治療非小細(xì)胞肺癌(nsclc)和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gbm)方面的應(yīng)用提供了改善的用于nsclc和gbm的治療方法，所述治療方法產(chǎn)生增加的存活率并且基本上沒有副作用。通常，可用于根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物的取代的己醇包括衛(wèi)矛醇(galactitols)、取代的衛(wèi)矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。特別優(yōu)選的取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇(dag)。取代的己糖醇衍生物能夠與針對這些惡性腫瘤的其它治療方式一起使用。二去水衛(wèi)矛醇特別適用于這些惡性腫瘤的治療，因?yàn)樗軌蛞种瓢┌Y干細(xì)胞(csc)的生長，并且因?yàn)樗鼘6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)的藥物失活有抵抗力。所述取代的己糖醇衍生物產(chǎn)生提高的應(yīng)答率并改善nsclc和gbm患者的生活質(zhì)量。二去水衛(wèi)矛醇是在dna中產(chǎn)生n7-甲基化的新型烷基化劑。具體來說，二去水衛(wèi)矛醇的主要作用機(jī)制歸因于經(jīng)由真實(shí)或衍生的環(huán)氧基團(tuán)的雙功能n7dna烷基化，所述雙功能n7dna烷基化跨越dna鏈交聯(lián)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是改善用于治療nsclc和gbm的取代的己糖醇衍生物的施用功效和/或減少其副作用的方法，包括以下步驟：(1)識別與用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或副作用的發(fā)生有關(guān)的至少一個(gè)因素或參數(shù)；以及(2)調(diào)節(jié)所述因素或參數(shù)以改善用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或減少其副作用；以及通常，所述因子或參數(shù)選自由以下構(gòu)成的組：(1)劑量調(diào)節(jié)；(2)用藥途徑；(3)用藥時(shí)間表；(4)使用適應(yīng)癥；(5)疾病階段的選擇；(6)其他適應(yīng)癥；(7)病人選擇；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治療前或后準(zhǔn)備；(11)毒性管理；(12)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)監(jiān)測；(13)藥物組合；(14)化學(xué)增敏(chemosensitization)；(15)化學(xué)增強(qiáng)(chemopotentiation)；(16)治療后患者管理；(17)替代醫(yī)藥或療法支持；(18)散裝原料藥產(chǎn)品改良；(19)稀釋劑系統(tǒng)；(20)溶劑系統(tǒng)；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量試劑盒和包裝；(24)藥物傳輸系統(tǒng)；(25)藥物綴合形式；(26)化合物類似物；(27)前體藥物；(28)多重藥物系統(tǒng)；(29)生物治療強(qiáng)化(enhancement)；(30)生物治療抗性調(diào)制；(31)放射治療強(qiáng)化；(32)新作用機(jī)制；(33)選擇性靶細(xì)胞群療法；(34)與電離放射一起使用；(35)與抵抗骨髓抑制的藥劑一起使用；(36)與增加取代的己糖醇通過血腦屏障以治療nsclc腦轉(zhuǎn)移的能力的藥劑一起使用；以及(37)與抑制癌癥干細(xì)胞(csc)增殖的藥劑一起使用。如上所述，通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于改善使用用于治療nsclc的取代的己糖醇衍生物的不理想的施藥療法的功效和/或減少其副作用的組合物，所述組合物包括選自由以下構(gòu)成的組的替代物：(i)治療有效量的經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(ii)組合物，所述組合物包括(a)治療有效量取代的己糖醇衍生物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物；以及(b)至少一種額外的治療劑、受化學(xué)增敏的治療劑、受化學(xué)增強(qiáng)的治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統(tǒng)、藥物傳輸系統(tǒng)或用于抵抗骨髓抑制的藥劑，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述組合物具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iii)治療有效量的包含入劑型的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑型的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iv)治療有效量的包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(v)治療有效量的受到散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，受到散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)的取代的己糖醇衍生物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用。如上所述，通常，所述未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。本發(fā)明的另一方面是一種治療nsclc或gbm的方法，包括向患有nsclc或gbm的患者施用治療有效量的取代的己糖醇衍生物的步驟。如上所述，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。該方法可用于治療對酪氨酸激酶抑制劑(tki)或如順鉑的以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療藥劑產(chǎn)生耐藥性的患者。該方法也可以與tki或鉑基化學(xué)治療劑一起使用。此外，該方法還可以與電離放射一起使用或與抑制癌癥干細(xì)胞增殖的藥劑一起使用。附圖說明參考說明書、所附權(quán)利要求和附圖，將更好地理解以下發(fā)明，其中：圖1是示出實(shí)施例結(jié)果的y軸上的體重與x軸上的接種后天數(shù)的圖。在實(shí)施例的圖1-2中，●是未處理的對照；■是順鉑對照；▲是1.5mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇。圖2是示出實(shí)施例結(jié)果的具有a549腫瘤的雌性rag2小鼠的腫瘤體積(平均值±s.e.m.(標(biāo)準(zhǔn)誤差))的圖，其中在y軸上為腫瘤體積，x軸上為接種后天數(shù)。圖2的頂部代表在整個(gè)研究期間的所有小鼠。圖2的底部代表存活到第70天(未處理對照組的最后一天)的所有小鼠。圖3示出了二去水衛(wèi)矛醇的作用機(jī)理。圖4示出了培養(yǎng)物的mgmt狀態(tài)?！癵apdh”是指作為對照的甘油醛-3-磷酸脫氫酶。對于細(xì)胞培養(yǎng)物，csc在補(bǔ)充有b27、egf和bfgf的nsa培養(yǎng)基中培養(yǎng)。非csc在10％fbs的dmem：f12中培養(yǎng)。鑒定每種培養(yǎng)物的mgmt甲基化和蛋白質(zhì)表達(dá)分析。將tmz或val-083以指定濃度加入到培養(yǎng)物中。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，還在銫輻照器中用2gy照射細(xì)胞。對于測定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，熒光激活細(xì)胞分離法)分析進(jìn)行細(xì)胞周期分析。用celltiter-glo(發(fā)光法細(xì)胞活力檢測試劑盒)分析細(xì)胞活力，并在promegaglomax(promegaglomax96微孔板發(fā)光檢測儀)上讀數(shù)。在圖4中，c組示出了細(xì)胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化狀態(tài)；“u”是指未甲基化的，“m”是指甲基化的。在圖4中，“1°gbm”是指原代多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞培養(yǎng)物。圖4示出了來自原代gbm組織的4對csc和非csc培養(yǎng)物的蛋白質(zhì)提取物的mgmt蛋白質(zhì)印跡(westernblot)分析。圖5示出了在抑制腫瘤細(xì)胞生長方面，二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)比tmz更好，并且這種情況以不依賴mgmt的方式發(fā)生。圖6示出了結(jié)合或不結(jié)合放射(“xrt”)的替莫唑胺(“tmz”)或二去水衛(wèi)矛醇(“val”)的各種治療方案的示意圖。圖7示出了針對7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)處理的癌癥干細(xì)胞(csc)的細(xì)胞周期分析。在這些細(xì)胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖8示出了針對7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)處理的非干細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞周期分析。在這些細(xì)胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖9示出了7996非csc二去水衛(wèi)矛醇(“val”)處理的facs概況的示例。圖10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水衛(wèi)矛醇(”val”)之一以及放射(”xrt”)的治療方案的示意圖。圖11示出了7996csc的僅tmz的、僅valz的、以及結(jié)合xrt的tmz或val的結(jié)果。在圖11中，對于tmz，“-d/-”表示僅有dmso(載體)，“-t/-”表示僅有tmz，“-d/x”或“-t/x”表示結(jié)合xrt的dmso或tmz。類似地，對于val，“-p/-”表示僅有磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(載體)，“-v/-”表示僅有val，“-p/x”或“-v/x”表示結(jié)合xrt的pbs或val。圖11的左側(cè)示出了細(xì)胞周期分析，其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部；示出了4天和6天的結(jié)果，4天結(jié)果(“d4”)顯示在6天結(jié)果左側(cè)(“d6”)。圖11的右側(cè)示出了d4和d6的作為對照百分比的細(xì)胞活力的結(jié)果。圖12示出了如圖11所描述的8161csc的結(jié)果。圖13示出了如圖11所描述的8565csc的結(jié)果。圖14示出了如圖11所描述的7996非csc的結(jié)果。圖15示出了如圖11所描述的u251的結(jié)果。圖16示出了二去水衛(wèi)矛醇引起tmz抗性培養(yǎng)物中的細(xì)胞周期停滯。在圖16中，用增加劑量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)(1、5、25和100μm)處理細(xì)胞，并在處理后第4天后進(jìn)行細(xì)胞周期分析。tmz抗性培養(yǎng)物(a、b、d)即使在單個(gè)微摩爾劑量下也顯示出對val-083的敏感性。此外，該響應(yīng)不依賴于培養(yǎng)基類型，因?yàn)榕鋵Φ腸sc(a)和非csc(b)都對val-083表現(xiàn)出敏感性。圖17示出了二去水衛(wèi)矛醇降低tmz抗性培養(yǎng)物中的細(xì)胞活力。在圖17中，在結(jié)合或不結(jié)合照射(2gy)的不同劑量下，將tmz(50μm)或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)(5μm)加入到原代csc培養(yǎng)物中。示出了配對的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培養(yǎng)物的在處理后第4天(a，c)的細(xì)胞周期概況分析和處理后第6天(b，d)的細(xì)胞活力分析。然而這些培養(yǎng)物對tmz并不十分敏感，它們對val-083敏感。但是，在兩種情況下加入放射(xrt)都不會導(dǎo)致靈敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。圖18示出了二去水衛(wèi)矛醇在原代csc培養(yǎng)物中用作為放射增敏劑。在圖18中，在結(jié)合或不結(jié)合照射(2gy)的情況下，將二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)以不同劑量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培養(yǎng)物中。示出了兩個(gè)不同的衍生自患者的csc培養(yǎng)物7996(a，b)和8565(c，d)的在處理后第4天(a，c)的細(xì)胞周期概況分析和處理后第6天(b，d)的細(xì)胞活力分析。圖19示出了二去水衛(wèi)矛醇和替莫唑胺的進(jìn)行洗滌或不洗滌的治療方案。圖20示出了7996gns的結(jié)果，示出了細(xì)胞周期分析，其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。頂部顯示tmz的結(jié)果，底部顯示二去水衛(wèi)矛醇的結(jié)果。進(jìn)行洗滌的結(jié)果顯示在左側(cè)，沒有洗滌的結(jié)果顯示在右側(cè)。圖21示出了如圖20所描述的8279gns的結(jié)果。圖22示出了如圖20所描述的7996ml的結(jié)果。圖23示出了如圖20所描述的8565ml的結(jié)果。圖24示出了結(jié)合二去水衛(wèi)矛醇(“val”)和放射(“xrt”)的治療方案。圖25示出了當(dāng)二去水衛(wèi)矛醇結(jié)合放射時(shí)的7996gns(csc)的結(jié)果。第4天(“d4”)的結(jié)果顯示在頂部，第6天(“d6”)的結(jié)果顯示在底部。左側(cè)示出了細(xì)胞周期分析，其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。右側(cè)示出了d4和d6的細(xì)胞活力。圖26示出了如圖25所描述的8565gns(csc)的結(jié)果。圖27示出了如圖25所描述的7996ml(非csc)的結(jié)果。圖28示出了如圖25所描述的8565ml(非csc)的結(jié)果。圖29示出了二去水衛(wèi)矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt陰性小兒人類gbm細(xì)胞系sf188(第一組)、mgmt陰性人類gbm細(xì)胞系u251(第二組)和mgmt陽性人類gbm細(xì)胞系t98g(第三組)中的活性；在提供細(xì)胞系性質(zhì)的表格下示出了顯示各個(gè)細(xì)胞系中mgmt和肌動(dòng)蛋白(作為對照)的檢測的免疫印跡。圖30示出了顯示了劑量依賴性的全身接觸的二去水衛(wèi)矛醇的血漿濃度-時(shí)間概況(每群組3名受試者的平均值)。圖31示出了兩次循環(huán)二去水衛(wèi)矛醇治療后來自人受試者的mri掃描的結(jié)果。異常增強(qiáng)的密集匯合區(qū)域減少，現(xiàn)在出現(xiàn)更多的異質(zhì)性(左側(cè)兩次掃描，t＝0；右側(cè)兩次掃描，t＝64天)。具體實(shí)施方式已經(jīng)顯示，化合物二去水衛(wèi)矛醇(dag)具有抑制非小細(xì)胞肺癌(nsclc)細(xì)胞生長的實(shí)質(zhì)性功效。在gbm的情況下，dag已證明在抑制小鼠模型中nsclc細(xì)胞生長方面比目前nsclc的化學(xué)療法的選擇——順鉑(tmz)更有效。如下所述，dag可以有效抑制癌癥干細(xì)胞(cscs)的生長。dag獨(dú)立于mgmt修復(fù)機(jī)制而作用。因此，dag及其衍生物或類似物可用于治療nsclc或gbm。二去水衛(wèi)矛醇(dag)的結(jié)構(gòu)示于下面的式(i)中。如下所述，其它取代的己糖醇可用于根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物中。通常，可用于根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物中的取代的己糖醇包括衛(wèi)矛醇(galactitols)、取代的衛(wèi)矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,還包括二去水衛(wèi)矛醇、二乙酰二去水衛(wèi)矛醇、二溴衛(wèi)矛醇以及二去水衛(wèi)矛醇、二乙酰二去水衛(wèi)矛醇、二溴衛(wèi)矛醇的衍生物和類似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。如下進(jìn)一步所述，這些衛(wèi)矛醇、取代的衛(wèi)矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇或者是烷基化劑，或者是烷基化劑的前體藥物。二去水衛(wèi)矛醇的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述二去水衛(wèi)矛醇的衍生物例如為二去水衛(wèi)矛醇的兩個(gè)羥基中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被低級烷基替換的二去水衛(wèi)矛醇的衍生物、連接到兩個(gè)環(huán)氧化物環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被低級烷基替換的二去水衛(wèi)矛醇的衍生物、或者二去水衛(wèi)矛醇中存在的且連接承載羥基的相同的多個(gè)碳原子的多個(gè)甲基被c2-c6低級烷基替換或被例如鹵代基團(tuán)通過用例如鹵代基團(tuán)替換甲基的氫來取代的二去水衛(wèi)矛醇的衍生物。在沒有進(jìn)一步的限制的情況下，本文所用的術(shù)語“鹵代基團(tuán)”，是指氟代、氯代、溴代或碘代中的一個(gè)。在沒有進(jìn)一步的限制的情況下，本文所用的術(shù)語“低級烷基”，是指c1-c6基團(tuán)并且包括甲基。術(shù)語“低級烷基”能夠被進(jìn)一步限制，例如不包括甲基的“c2-c6低級烷基”。除非另有限定，術(shù)語“低級烷基”是指直鏈和支鏈烷基。這些基團(tuán)可以可選的地進(jìn)一步被取代，如下所述。二乙?；ニl(wèi)矛醇的結(jié)構(gòu)示于下面的式(ii)中。二乙?；ニl(wèi)矛醇的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述二乙?；ニl(wèi)矛醇的衍生物例如為部分乙?；鶊F(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)甲基被c2-c6低級烷基替換的二乙?；ニl(wèi)矛醇的衍生物、連接到環(huán)氧化物環(huán)上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被低級烷基替換的二乙?；ニl(wèi)矛醇的衍生物、或者連接承載羥基的相同的多個(gè)碳原子的多個(gè)甲基被低級烷基替換或被例如鹵代基團(tuán)通過用例如鹵代基團(tuán)替換氫原子來取代的二乙酰基二去水衛(wèi)矛醇的衍生物。二溴衛(wèi)矛醇的結(jié)構(gòu)示于下面的式(iii)中。二溴衛(wèi)矛醇可以通過在升高的溫度下半乳糖醇與氫溴酸的反應(yīng)以及隨后的二溴衛(wèi)矛醇的結(jié)晶而產(chǎn)生。二溴衛(wèi)矛醇的一些性質(zhì)描述于n.e.米施勒等人，“二溴衛(wèi)矛醇”，癌癥治療綜述6：191-204(1979)，通過引用并入本文。特別地，作為α，ω-二溴己糖醇的二溴衛(wèi)矛醇享有許多類似藥物例如二溴甘露醇和甘露醇馬利蘭的生物化學(xué)和生物學(xué)特性。二溴衛(wèi)矛醇對二環(huán)氧二去水衛(wèi)矛醇的活化發(fā)生在體內(nèi)，二去水衛(wèi)矛醇代表所述藥物的主要活性形式；這意味著二溴衛(wèi)矛醇具有前體藥物的許多性質(zhì)。通過口服途徑吸收二溴衛(wèi)矛醇是快速和相當(dāng)完整的。二溴衛(wèi)矛醇在黑素瘤，乳腺淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，結(jié)腸直腸癌和急性淋巴細(xì)胞性白血病具有已知活性，已被證明二溴衛(wèi)矛醇可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、膀胱癌和轉(zhuǎn)移性血管外皮細(xì)胞瘤的發(fā)病率。二溴衛(wèi)矛醇的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如其羥基的一個(gè)或多個(gè)氫被低級烷基替換的二溴衛(wèi)矛醇的衍生物，或者其一個(gè)或兩個(gè)溴基被另一個(gè)鹵代基團(tuán),例如氯代，氟代或碘代替換的二溴衛(wèi)矛醇的衍生物。通常，對于飽和碳原子上的可選的取代基，其中所述飽和碳原子例如是二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇的衍生物、二乙酰基二去水衛(wèi)矛醇、二乙酰基二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇的衍生物的結(jié)構(gòu)的一部分,可以使用以下取代基：c6-c10芳基，含選自n、o和s的1-4個(gè)雜原子的雜芳基，c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、環(huán)烷基、f、氨基(nr1r2)、硝基，-sr，-s(o2)r，—s(o2)nr1r2和-conr1r2，它們反過來能夠可選地被取代。以下提供潛在的可選的取代基的進(jìn)一步描述。如上所述的在本發(fā)明范圍內(nèi)的可選的取代基基本上不影響衍生物的活性或衍生物的穩(wěn)定性，特別是衍生物在水溶液中的穩(wěn)定性?？捎米骺蛇x的取代基的許多常見基團(tuán)的定義如下；然而，不能認(rèn)為省略來自這些定義的任何基團(tuán)是指這樣的基團(tuán)不能用作可選的取代基，這樣的基團(tuán)只要滿足可選的取代基的化學(xué)和藥理學(xué)要求即可。如本文所用，術(shù)語“烷基”是指具有可選地被取代的1至12個(gè)碳原子的無支鏈的、具有支鏈的或環(huán)狀飽和烴基殘基或其組合；當(dāng)未被取代時(shí)，烷基殘基僅含有c和h。通常，無支鏈的或具有支鏈的飽和烴基殘基為1至6個(gè)碳原子，在本文中稱為“低級烷基”。當(dāng)烷基是環(huán)狀且包括環(huán)時(shí)，應(yīng)理解烴基殘基包括至少三個(gè)碳原子，三是形成環(huán)的最小數(shù)目。如本文所用，術(shù)語“烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的無支鏈的、具有支鏈的或環(huán)狀烴基殘基。如本文所用，術(shù)語“炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的無支鏈的、具有支鏈的或環(huán)狀烴基殘基；所述殘基也能夠包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵。關(guān)于“烯基”或“炔基”的使用，多個(gè)雙鍵的存在不能產(chǎn)生芳香環(huán)。如本文所用，術(shù)語“羥烷基”、“羥烯基”和“羥炔基”分別表示包括一個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的烷基、烯基或炔基；如下所述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術(shù)語“芳基”是指具有公知的芳香性特征的單環(huán)或稠合雙環(huán)部分；實(shí)例包括能夠被可選地取代的苯基和萘基。如本文所用，術(shù)語“羥芳基”是指包括一個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的芳基；如下面進(jìn)一步詳述的，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術(shù)語“雜芳基”是指具有芳香性特征的單環(huán)或稠合雙環(huán)體系，并且包括一個(gè)或多個(gè)選自o、s和n的雜原子。雜原子的包含允許5元環(huán)以及6元環(huán)中的芳香性。典型的雜芳香族體系包括單環(huán)c5-c6雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、三唑基、三嗪基，四唑基、四嗪基和咪唑基，以及稠合雙環(huán)部分，其中所述稠合雙環(huán)部分通過稠合這些單環(huán)雜芳基之一與苯環(huán)形成，或通過稠合這些單環(huán)雜芳基之一與任何單環(huán)雜芳基以形成c8-c10雙環(huán)基團(tuán)來形成，所述c8-c10雙環(huán)基團(tuán)包括例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和本領(lǐng)域已知的其它環(huán)體系。在該定義中包括任何單環(huán)或稠合環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)或稠合環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)在整個(gè)環(huán)系中的離域電子分布方面具有芳香性的特征。該定義還包括雙環(huán)基團(tuán)，其中至少與分子的其余部分直接連接的環(huán)具有芳香性的特征，所述雙環(huán)基團(tuán)包括具有芳香性特征的離域電子分布。通常環(huán)系包含5至12個(gè)環(huán)成員原子和至多4個(gè)雜原子，其中雜原子選自n、o和s。通常，單環(huán)雜芳基含有5至6個(gè)環(huán)成員和至多3個(gè)選自n、o和s的雜原子；通常，雙環(huán)雜芳基含有8至10個(gè)環(huán)成員和至多4個(gè)選自n、o和s的雜原子。雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)中雜原子的數(shù)目和位置與公知的芳香性和穩(wěn)定性有關(guān)，其中穩(wěn)定性要求雜芳基足夠穩(wěn)定以暴露于生理溫度的水中而不會快速降解。如本文所用，術(shù)語“羥基雜芳基”是指包括一個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的雜芳基；如下面進(jìn)一步詳述的，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術(shù)語“鹵代芳基”和“鹵代雜芳基”是指分別被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芳基和雜芳基，其中“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的鹵素，通常，所述鹵素選自氯、溴和碘；如下所述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代炔基”是指分別被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基、烯基和炔基，其中“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的鹵素，通常，所述鹵素選自氯、溴和碘；如下詳述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術(shù)語“可選地取代的”表示被稱為可選地取代的特定基團(tuán)或多個(gè)基團(tuán)可以不具有非氫取代基，或該基團(tuán)或該多個(gè)基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)與所得分子的化學(xué)和藥理活性一致的非氫取代基。如果沒有另外規(guī)定，可以存在的這些取代基的總數(shù)等于存在于未取代形式的所述基團(tuán)上的氫原子總數(shù)；可以存在少于取代基的最大數(shù)量的取代基。當(dāng)可選的取代基通過雙鍵連接時(shí)，例如羰基氧(c＝o)，該基團(tuán)在可選的取代基所連接的碳原子上占據(jù)兩個(gè)可用的價(jià)，因此可以包括的取代基的數(shù)目根據(jù)可用的價(jià)的數(shù)量減少。如本文所用，術(shù)語“取代的”，無論是用作“可選地取代的”的一部分或其它，當(dāng)用于修飾特定基團(tuán)、部分或自由基時(shí)，術(shù)語“取代的”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子各自彼此獨(dú)立地被相同或不同的取代基取代?？捎糜谌〈囟ɑ鶊F(tuán)、部分或自由基中的飽和碳原子的取代基包括但不限于—za,＝o,—ozb,—szb,＝s-,—nzczc,＝nzb,＝n—ozb,三鹵甲基，—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,＝n2,—n3,—s(o)2zb,—s(o)2nzb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—os(o2)ozb,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)o-,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc,其中za選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；每個(gè)zb獨(dú)立地是氫或za；并且每個(gè)zc獨(dú)立地為zb，或者，兩個(gè)zc可以與它們所鍵合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元環(huán)雜烷基環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)雜烷基環(huán)結(jié)構(gòu)可以可選地包括1至4個(gè)選自n、o和s的相同或不同的雜原子。作為具體實(shí)例，-nzczc意在包括-nh2、-nh-烷基、-n-吡咯烷基和-n-嗎啉基，但不限于這些具體的替代物并且包括本領(lǐng)域已知的其它替代物。類似地，作為另一個(gè)具體實(shí)例，取代的烷基意在包括-亞烷基-o-烷基、-亞烷基-雜芳基，-亞烷基-環(huán)雜芳基-、-亞烷基-c(o)ozb，-亞烷基-c(o)nzbzb和-ch2-ch2-c(o)-ch3，但不限于這些具體的替代物，并且包括本領(lǐng)域已知的其它替代物。一個(gè)或多個(gè)取代基與它們鍵合的原子一起可以形成環(huán)狀環(huán)，包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)雜烷基。類似地，可用于取代特定基團(tuán)、部分或自由基中的不飽和碳原子的取代基包括但不限于-za，鹵素，-o-，-ozb，-szb，-s--，-nzczc，三鹵甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—n3,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定義。類似地，可用于取代雜烷基和環(huán)雜烷基中的氮原子的取代基包括但不限于-za，鹵素，-o-，-ozb，-szb，-s-，-nzczc，三鹵甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定義。本文所述的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可以以立體異構(gòu)體的形式存在，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體如e和z)，對映體或非對映體。本發(fā)明包括分離的立體異構(gòu)體形式(例如，對映體純的異構(gòu)體，e和z異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的其它替代物)中的每一個(gè)以及不同程度的手性純度或e和z百分比的立體異構(gòu)體的混合物，所述立體異構(gòu)體的混合物包括外消旋混合物、非對映體的混合物、以及e和z異構(gòu)體的混合物。因此，本文描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所示化合物的所有可能的對映體和立體異構(gòu)體以及對映體和立體異構(gòu)體的混合物，所述化合物包括立體異構(gòu)純的形式(例如，幾何純的、對映體純的或非對映體純的)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，對映體和立體異構(gòu)體混合物可以分解成它們的組分對映體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括各種分離的立體異構(gòu)體形式以及具有不同程度手性純度的立體異構(gòu)體的混合物，所述混合物包括外消旋混合物。它還包括各種非對映體。其他結(jié)構(gòu)可能描述了特定的異構(gòu)體，但這僅僅是為了方便起見，并不意圖將本發(fā)明限制于所描述的異構(gòu)體。當(dāng)化學(xué)名稱沒有指定化合物的異構(gòu)形式時(shí)，它表示化合物的任何一種可能的異構(gòu)形式或這些異構(gòu)形式的混合物。化合物也可以以幾種互變異構(gòu)形式存在，并且這里描述的一種互變異構(gòu)體僅為方便起見，并且還被理解為包括所示形式的其它互變異構(gòu)體。因此，本文描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本文所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指非常容易變化為彼此的異構(gòu)體，從而它們可以一起存在于平衡中；取決于穩(wěn)定性考慮，所述平衡可能強(qiáng)烈地偏向于互變異構(gòu)體中的一種。例如，酮和烯醇是一種化合物的兩種互變異構(gòu)形式。如本文所用，術(shù)語“溶劑化物”是指通過溶劑化(溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子的組合)形成的化合物或由溶質(zhì)離子或分子構(gòu)成的聚集體，即具有一種或多種溶劑分子的本發(fā)明的化合物。當(dāng)水是溶劑時(shí)，相應(yīng)的溶劑化物是“水合物”。水合物的實(shí)例包括但不限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物和其它含水物質(zhì)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和/或前體藥物也可以以溶劑化物形式存在。溶劑化物通常通過水合(hydration)形成，其或者本發(fā)明化合物的制備的一部分，或者通過本發(fā)明的無水化合物自然吸收水分形成。如本文所用，術(shù)語“酯”是指本發(fā)明化合物的任何酯，其中分子的任何-cooh官能團(tuán)被-coor官能團(tuán)替代，其中該酯的r部分是任何形成穩(wěn)定酯部分的含碳基團(tuán)，所述r部分包括但不限于烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代衍生物。本發(fā)明化合物的可水解的酯是其羧基以可水解酯基的形式存在的化合物。也就是說，這些酯是藥學(xué)上可接受的，并且可以在體內(nèi)水解成相應(yīng)的羧酸。除了上述取代基之外，烷基、烯基和炔基可以另選地或另外被c1-c8?；2-c8雜?；6-c10芳基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8雜環(huán)基或c5-c10雜芳基取代，所述烷基、烯基和炔基的每一個(gè)可以可選被取代。并且此外，當(dāng)能夠形成具有5-8個(gè)環(huán)成員的環(huán)的兩個(gè)基團(tuán)存在于相同或相鄰的原子上時(shí)，所述兩個(gè)基團(tuán)能夠可選地與它們所連接的取代基中的原子或多個(gè)原子一起來形成這樣一個(gè)環(huán)?！半s烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”以及其類似物與對應(yīng)的烴基(烷基、烯基和炔基)類似地被定義，但術(shù)語“雜”是指在主鏈殘基內(nèi)含有1-3個(gè)o，s或n雜原子或其組合；因此相應(yīng)的烷基、烯基或炔基的至少一個(gè)碳原子被指定的雜原子中的一個(gè)替代，分別形成雜烷基、雜烯基或雜炔基。出于化學(xué)穩(wěn)定性的原因，除非另有說明，否則這些基團(tuán)不包括多于兩個(gè)連續(xù)的雜原子，除非如果在硝基或磺酰基上，其中氧基團(tuán)存在于n或s上。盡管本文所用的“烷基”包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，但是術(shù)語“環(huán)烷基”在本文可用于描述通過環(huán)碳原子連接的碳環(huán)非芳香族基團(tuán)，“環(huán)烷基烷基”可用于描述通過烷基連接體與所述分子連接的碳環(huán)非芳香族基團(tuán)。類似地，“雜環(huán)基”可以用于描述含有至少一個(gè)作為環(huán)成員的雜原子(通常選自n，o和s)并且經(jīng)由環(huán)原子連接于所述分子的非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)原子可以是c(碳連接的)或n(氮連接的)；以及“雜環(huán)基烷基”可用于描述通過連接體與另一個(gè)分子相連接的這樣的基團(tuán)。雜環(huán)基可以是完全飽和的或部分飽和的，但是是非芳香族的。適用于環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的尺寸和取代基與上述烷基基團(tuán)相同。雜環(huán)基通常含有1,2或3個(gè)選自n，o和s的雜原子作為環(huán)成員；并且n或s可以被通常在雜環(huán)體系中的這些原子上發(fā)現(xiàn)的基團(tuán)取代。如本文所用，這些術(shù)語還包括含有一個(gè)或兩個(gè)的雙鍵的環(huán)，只要所連接的環(huán)不是芳香族的。所述取代的環(huán)烷基和雜環(huán)基也包括與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合的環(huán)烷基或雜環(huán)，條件是該基團(tuán)的連接點(diǎn)為環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，而不是芳環(huán)或雜芳環(huán)。如本文所用，“?；卑ㄔ隰驶荚拥膬蓚€(gè)可用價(jià)位連接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的自由基，雜?；侵赶鄳?yīng)的其中至少一個(gè)除羰基碳之外的碳已經(jīng)被選自n，o和s的雜原子所取代的基團(tuán)。?；碗s?；ㄟ^羰基碳原子的開放價(jià)健合于它們所連接的任何基團(tuán)或分子。通常，所述?；碗s?；前柞；?、乙酰基、新戊酰基和苯甲?；腸1-c8酰基以及包括甲氧基乙?；?、乙氧基羰基和4-吡啶基的c2-c8雜酰基。類似地，“芳烷基”和“雜芳烷基”是指通過連接基團(tuán)鍵合于其連接點(diǎn)的芳環(huán)和雜芳環(huán)系統(tǒng)，所述連接基團(tuán)例如包括取代或未取代的、飽和或不飽和的、環(huán)狀或非環(huán)狀的亞烷基。通常連接體是c1-c8烷基。這些連接體還可以包括羰基，因此使它們能夠提供作為?；螂s酰基部分的取代基。芳烷基或雜芳基烷基中的芳環(huán)或雜芳環(huán)可以被與上述芳基相同的取代基取代。優(yōu)選地，芳烷基包括可選地被上述對芳基定義的基團(tuán)取代的苯環(huán)和未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4亞烷基，其中所述烷基或雜烷基可以可選地環(huán)化形成例如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧雜環(huán)戊烷的環(huán)。類似地，雜芳基烷基優(yōu)選包括可選地被作為芳基上典型的取代基的上述基團(tuán)取代的c5-c6單環(huán)雜芳基和未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4亞烷基；或所述雜芳基烷基包括可選地取代的苯環(huán)或c5-c6單環(huán)雜芳基和未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4雜亞烷基，其中烷基或雜烷基可以可選地地環(huán)化以形成例如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧雜環(huán)戊烷的環(huán)。當(dāng)芳烷基或雜芳基烷基被描述為可選地取代時(shí)，取代基可以在所述基團(tuán)的烷基或雜烷基部分上或在芳基或雜芳基部分上?？蛇x地存在于所述烷基或雜烷基部分上的取代基通常與上述烷基的取代基相同；可選地存在于所述芳基或雜芳基部分上的取代基通常與上述芳基的取代基相同。如果本文所使用的“芳基烷基”是未被取代的，則所述“芳基烷基”為烴基，并且通過環(huán)和亞烷基或類似連接體中的碳原子總數(shù)來描述。因此芐基是c7-芳基烷基，苯基乙基是c8-芳基烷基。如上所述的“雜芳基烷基”是指包括通過連接基團(tuán)連接的芳基的部分，且所述“雜芳基烷基”與“芳基烷基”的不同在于，芳基部分的至少一個(gè)環(huán)原子或連接基團(tuán)中的一個(gè)原子是選自n，o和s的雜原子。根據(jù)環(huán)和結(jié)合的連接體中的原子總數(shù)來描述雜芳基烷基，且所述雜芳基烷基包括通過雜烷基連接體連接的芳基；通過如亞烷基的烴基連接體連接的雜芳基；和通過雜烷基連接體連接的雜芳基。因此，例如，c7-雜芳基烷基會包括吡啶基甲基、苯氧基和n-吡咯基甲氧基。本文所用的“亞烷基(alkylene)”是指二價(jià)烴基；因?yàn)樗嵌r(jià)的，它可以將兩個(gè)其它基團(tuán)連接在一起。通常，其指—(ch2)n—，其中n為1-8，優(yōu)選n為1-4，盡管在規(guī)定的情況下，亞烷基也可以被其它基團(tuán)取代，并且可以是其他長度，并且開放價(jià)態(tài)需要不在鏈的相對端。通常，取代基中包含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳基烷基本身可可選地被另外的取代基取代。如果沒有另外描述取代基，這些取代基的性質(zhì)類似于關(guān)于伯取代基本身所列舉的那些取代基的性質(zhì)。本文所用的“氨基”是指-nh2，但是當(dāng)氨基被描述為“取代的”或“可選地取代的”時(shí)，該術(shù)語包括nr’r”，其中，每個(gè)r’和r”獨(dú)立地為h，或者為烷基、烯基、炔基、?；⒎蓟蚍蓟榛?，并且所述烷基、烯基、炔基、?；⒎蓟蚍蓟榛械拿恳粋€(gè)可選地被本文所描述的適用于相應(yīng)基團(tuán)的取代基取代；r’和r”基團(tuán)和它們所連接的氮原子能夠可選地形成3至8元環(huán)，所述3至8元環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，并且含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自n，o和s的作為環(huán)成員的雜原子，并且所述3至8元環(huán)可選地被所述適用于烷基的取代基取代，或者如果nr’r”為芳香族基團(tuán)，則所述3至8元環(huán)可選地被所述適用于雜芳基的取代基取代。本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)的”是指在環(huán)中僅含有碳原子的環(huán)，而術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指包含雜原子的環(huán)。所述碳環(huán)基可以是完全飽和的或部分飽和的，但是是非芳香族的。例如，所述碳環(huán)基包括環(huán)烷基。所述碳環(huán)和雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括具有單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)體系的化合物；并且這樣的體系可以混合芳香族環(huán)、雜環(huán)和碳環(huán)。根據(jù)與所描述的化合物的其余部分連接的環(huán)來描述混合環(huán)體系。如本文所用，術(shù)語“雜原子”是指不是碳或氫的任何原子，例如氮、氧或硫。當(dāng)所述雜原子是鏈或環(huán)的主鏈或骨架的一部分時(shí)，雜原子必須至少為二價(jià)，并且通常選自n，o，p和s.如本文所用，術(shù)語“烷?；笔侵概c羰基(c＝o)共價(jià)連接的烷基。術(shù)語“低級烷酰基”是指其中烷?；耐榛糠譃閏1-c6的烷?；Ｋ鐾轷；乃鐾榛糠挚梢匀缟纤隹蛇x地被取代。也可以使用術(shù)語“烷基羰基”。類似地，術(shù)語“烯基羰基”和“炔基羰基”分別指與羰基連接的烯基或炔基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指與氧原子共價(jià)連接的烷基；所述烷基可以被認(rèn)為取代羥基的氫原子。術(shù)語“低級烷氧基”是指烷氧基的烷基部分為c1-c6的烷氧基。所述烷氧基的所述烷基部分可以如上所述可選地被取代。如本文所用，術(shù)語“鹵代烷氧基”是指烷基部分被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷氧基。本文所用的術(shù)語“磺基”是指磺酸(-so3h)取代基。如本文所用，術(shù)語“氨磺?；笔侵妇哂?s(o2)nh2結(jié)構(gòu)的取代基，其中該基團(tuán)的nh2部分的氮可以如上所述任選地被取代。如本文所用，術(shù)語“羧基”是指結(jié)構(gòu)-c(o2)h的基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“氨甲酰基”是指結(jié)構(gòu)-c(o2)nh2的基團(tuán)，其中該基團(tuán)的nh2部分的氮可以如上所述任選地被取代。本文所用的術(shù)語“單烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”是指結(jié)構(gòu)式alk1-nh-alk2和-alk1-n(alk2)(alk3)的基團(tuán)，其中alk1，alk2和alk3是指如上所述的烷基。本文所用的術(shù)語“烷基磺酰基”是指結(jié)構(gòu)-s(o)2-alk的基團(tuán)，其中alk是指如上所述的烷基。術(shù)語“烯基磺?；焙汀叭不酋；鳖愃频刂阜謩e與烯基和炔基共價(jià)健合的磺?；?。術(shù)語“芳基磺?；笔侵附Y(jié)構(gòu)-s(o)2-ar的基團(tuán)，其中ar表示如上所述的芳基。術(shù)語“芳氧基烷基磺酰基”是指結(jié)構(gòu)-s(o)2-alk-o-ar的基團(tuán)，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。術(shù)語“芳基烷基磺?；笔侵附Y(jié)構(gòu)-s(o)2-alkar的基團(tuán)，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。如本文所用，術(shù)語“烷氧羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中羰基碳是分子連接點(diǎn)。一個(gè)實(shí)例是乙氧基羰基，它是ch3ch2oc(o)—。類似地，術(shù)語“烯氧基羰基”，“炔氧基羰基”和“環(huán)烷基羰基”表示分別包括烯基、炔基或環(huán)烷基的相似酯取代基。類似地，術(shù)語“芳氧羰基”是指包括芳基的酯取代基，其中羰基碳是分子連接點(diǎn)的芳基。類似地，術(shù)語“芳氧基烷基羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中烷基本身被芳氧基取代。取代基的其它組合是本領(lǐng)域已知的，并且描述于例如榮格(jung)等人的美國專利8,344,162中，通過引用并入本文。例如，術(shù)語“硫代羰基”和包括“硫代羰基”的取代基的組合包括羰基，其中雙鍵硫取代基團(tuán)中的普通雙鍵氧。術(shù)語“烷叉基(alkylidene)”和類似術(shù)語是指特定的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基的兩個(gè)氫原子從單個(gè)碳原子除去，使得該基團(tuán)與結(jié)構(gòu)的剩余部分雙鍵健合。對于以下所描述的涉及取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用中的改進(jìn)的方面，除非另有指定，通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。除非另有指定，優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。在一些情況下，如下所述，優(yōu)選例如化合物類似物或前體藥物的二去水衛(wèi)矛醇衍生物。如本文所用，除非另有定義或限制，術(shù)語“抗體”包括多克隆和單克隆抗體，以及基因工程抗體，例如具有適當(dāng)結(jié)合特異性的嵌合、人源化或完全人抗體。如本文所用，除非另有定義，術(shù)語“抗體”還包括抗體片段，例如sfv，fv，fab，fab'和f(ab)'2片段。在許多情況下，優(yōu)選使用單克隆抗體。在一些情景下，只要抗體呈現(xiàn)所需的生物活性，抗體可以包括具有抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)的融合蛋白，以及包含抗原識別位點(diǎn)(即抗原結(jié)合位點(diǎn))的任何其它修飾的免疫球蛋白分子?；诜謩e稱為α，δ，ε，γ和μ的免疫球蛋白的重鏈恒定域的特性，抗體可以是五大類免疫球蛋白中的任一種：iga，igd，ige，igg和igm或其亞類(同種型)(例如igg1，igg2，igg3，igg4，iga1和iga2)。不同類型的免疫球蛋白具有不同的和公知的亞單位結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型?？贵w可以裸露或與其它分子綴合，包括但不限于毒素，抗腫瘤劑，抗代謝物或放射性同位素；在一些情況下，通過連接體或通過非共價(jià)相互作用例如親和素-生物素或鏈霉親和素-生物素連接發(fā)生綴合。術(shù)語“抗體片段”是指完整抗體的一部分，并且是指完整抗體的抗原決定性可變區(qū)?？贵w片段的實(shí)例包括但不限于由抗體片段形成的fab，fab’，f(ab’)2和fv片段，線性抗體，單鏈抗體和多特異性抗體。本文所用的“抗體片段”具有抗原結(jié)合位點(diǎn)或表位結(jié)合位點(diǎn)。術(shù)語抗體的“可變區(qū)”是指單獨(dú)或組合的抗體輕鏈或抗體重鏈的可變區(qū)。重鏈和輕鏈的可變區(qū)各自由四個(gè)通過三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)連接的框架區(qū)(fr)組成，也稱為“高變區(qū)”。每個(gè)鏈中的cdr被框架區(qū)域緊密地保持在一起，并且通過來自其它鏈的cdr，促進(jìn)了抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)的形成。至少有兩種確定cdr的技術(shù)：(1)基于物種間序列變異性的方法(即卡巴特(kabat)等人，1991，,1991,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thedition,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.)和(2)基于抗原-抗體復(fù)合物的晶體學(xué)研究的方法(艾爾-拉茲卡尼(al-lazikani)等人，1997,j.mol.biol.,273：927-948)。此外，這兩種方法的組合有時(shí)在本領(lǐng)域中用于確定cdr。本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”是指參與單一抗原決定簇或表位的高度特異性識別和結(jié)合的均一抗體群體。這與多克隆抗體形成對比，所述多克隆抗體通常包括針對各種不同抗原決定簇的不同抗體的混合物。術(shù)語“單克隆抗體”包括完整和全長單克隆抗體以及抗體片段(例如fab，fab’，f(ab’)2，fv)，單鏈(sfv)抗體，具有抗體部分的融合蛋白和具有抗原識別位點(diǎn)(抗原結(jié)合位點(diǎn))的任何其它修飾的免疫球蛋白分子。此外，“單克隆抗體”是指通過任何數(shù)量的技術(shù)制備的抗體，包括但不限于雜交瘤產(chǎn)生、噬菌體選擇、重組表達(dá)和在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的表達(dá)。本文所用的術(shù)語“人源化抗體”是指包含最少非人序列的非特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段的非人(例如，鼠)抗體的形式。通常，人源化抗體是人免疫球蛋白，其中cdr的殘基被來自具有所需特異性、親和力和/或結(jié)合能力的非人物種(例如，小鼠，大鼠，兔或倉鼠)的cdr的殘基替代(jones等人，1986，nature，321：522-525；riechmann等人，1988，nature，332：323-327；verhoeyen等人，1988，science，239：1534-1536)。在一些情況下，人免疫球蛋白的fv框架區(qū)殘基被來自具有所需特異性、親和性和/或結(jié)合能力的非人物種的抗體中的相應(yīng)殘基替代。人源化抗體可以通過在fv框架區(qū)和/或在替代的非人殘基中的其它殘基的替代來進(jìn)一步修飾，以改善和優(yōu)化抗體特異性、親和力和/或結(jié)合能力。通常，人源化抗體將具有基本上全部包含對應(yīng)于非人免疫球蛋白的全部或基本上全部cdr的至少一個(gè)，通常為兩個(gè)或三個(gè)的可變結(jié)構(gòu)域，而所有或基本上所有的框架區(qū)是人免疫球蛋白共有序列的框架區(qū)。人源化抗體還可以包含至少一部分免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域(fc)，通常包含至少一部分人免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域。用于產(chǎn)生人源化抗體的方法的實(shí)例描述于例如美國專利5,225,539。本文所用的術(shù)語“人抗體”是指由人產(chǎn)生的抗體或具有與人產(chǎn)生的抗體相對應(yīng)的氨基酸序列的抗體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何技術(shù)制備人抗體。人抗體的這種定義特異地排除包含非人cdr的人源化抗體。本文所用的術(shù)語“嵌合抗體”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列衍生自兩種物種或更多物種的抗體。通常，輕鏈和重鏈的可變區(qū)對應(yīng)于具有期望的特異性、親和力和/或結(jié)合能力的源自一種哺乳動(dòng)物物種(例如，小鼠、大鼠、兔或其他產(chǎn)生抗體的哺乳動(dòng)物)的抗體可變區(qū)，而恒定區(qū)對應(yīng)于源自另一物種(通常為人)的抗體中的序列。術(shù)語“表位”和“抗原決定簇”在本文中可互換使用，并是指能夠被特定抗體識別并特異性結(jié)合的抗原的一部分。當(dāng)抗原是多肽時(shí)，可以從連續(xù)的氨基酸以及通過蛋白質(zhì)的三級折疊并置的不連續(xù)的氨基酸形成表位。由連續(xù)氨基酸形成的表位(也稱為線性表位)通常在蛋白質(zhì)變性時(shí)保留，而通過三級折疊形成的表位(也稱為構(gòu)象表位)通常在蛋白質(zhì)變性時(shí)喪失。表位通常包括至少3個(gè)，更通常至少5個(gè)或8-10個(gè)在獨(dú)特的空間構(gòu)象中的氨基酸。本文所用的術(shù)語“拮抗劑”和“拮抗性的”是指部分或完全阻斷、抑制、降低或中和靶和/或信號傳導(dǎo)通路的生物活性的任何分子，或部分或完全阻斷、抑制、降低或中和蛋白質(zhì)的活性的任何分子。合適的拮抗劑分子具體包括但不限于拮抗性抗體或抗體片段。類似地，本文所用的術(shù)語“激動(dòng)劑”是指部分或完全促進(jìn)、激活或加速靶和/或信號傳導(dǎo)通路的生物活性或蛋白質(zhì)活性或克服拮抗作用的任何分子。本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指生物活性的變化或改變。調(diào)節(jié)包括但不限于刺激或抑制活性。調(diào)節(jié)可以是活性的增加或減少，結(jié)合特征的變化，或與蛋白質(zhì)、通路或其他生物學(xué)興趣點(diǎn)的活性相關(guān)的生物、功能或免疫學(xué)性質(zhì)的任何其它變化。術(shù)語“選擇性結(jié)合”或“特異性結(jié)合”意味著，相比對于包括不相關(guān)的蛋白質(zhì)的替代物質(zhì)，結(jié)合劑或抗體更頻繁地，更快速地，以更長的持續(xù)時(shí)間、更大的親和力或上述的一些組合，與表位、蛋白質(zhì)或或相關(guān)聯(lián)靶分子反應(yīng)或關(guān)聯(lián)。在某些實(shí)施方案中“特異性結(jié)合”是指例如抗體以約0.1mm或更低，但更通常小于約1μm的kd(平衡解離常數(shù))結(jié)合蛋白質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，“特異性結(jié)合”是指抗體在至少約0.1μm或更低的kd時(shí)，在至少約0.01μm或更少的kd的其它時(shí)候，在至少約1nm或更低的kd的其它時(shí)候，結(jié)合靶標(biāo)。由于不同物種中同源蛋白質(zhì)之間的序列同一性，特異性結(jié)合可包括識別多于一種物種中的蛋白質(zhì)的抗體。同樣，由于不同蛋白質(zhì)的多肽序列的某些區(qū)域內(nèi)的同源性，特異性結(jié)合可以包括識別多于一種蛋白質(zhì)的抗體(或其他多肽或結(jié)合劑)。應(yīng)當(dāng)理解，在某些實(shí)施方案中，特異性結(jié)合第一靶標(biāo)的抗體或結(jié)合部分可以或可以不特異性結(jié)合第二靶標(biāo)。因此，“特異性結(jié)合”不一定必然需要(盡管它可以包括)排他性結(jié)合，即結(jié)合單個(gè)靶標(biāo)。因此，在某些實(shí)施方案中，抗體可特異性結(jié)合多于一種的靶標(biāo)。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)靶標(biāo)可以與抗體上相同的抗原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。例如，在某些情況下，抗體可以具有兩個(gè)相同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，其中每一個(gè)特異性結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)上的相同表位。在某些替代實(shí)施方案中，抗體可以是多特異性的并且具有至少兩個(gè)帶有不同特異性的抗原結(jié)合位點(diǎn)。作為非限制性實(shí)例，雙特異性抗體可以具有識別一個(gè)蛋白上的表位的一個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，并且還進(jìn)一步具有識別第二個(gè)蛋白上的不同表位的第二個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)。一般而言，但不一定的是，所指的結(jié)合是指特異性結(jié)合。如本文所用，“類似物”是指在結(jié)構(gòu)上類似于母體化合物但在組成上略有不同(例如，一個(gè)原子或官能團(tuán)不同、被添加或被除去)的化合物。類似物可以具有或不具有與原始化合物不同的化學(xué)或物理性質(zhì)，并且可以具有或不具有改善的生物和/或化學(xué)活性。例如，類似物可以更親水或疏水，或者與母體化合物相比可以具有改變的反應(yīng)性。類似物可以模擬母體化合物的化學(xué)和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在一些情況下可以具有增加或減少的活性。類似物可以是原始化合物的天然或非天然存在的變體。其他類型的類似物包括異構(gòu)體(對映體，非對映體等)和化合物的其它類型的手性變體，以及結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。如本文所用，“衍生物”是指化學(xué)或生物修飾版本的化學(xué)化合物，所述化學(xué)化合物在結(jié)構(gòu)上類似于母體化合物，并且(實(shí)際上或理論上)可衍生自該母體化合物?！把苌铩迸c“類似物”的不同在于，母體化合物可以是產(chǎn)生“衍生物”的起始原料，而母體化合物可能不一定用作產(chǎn)生“類似物”的起始原料。衍生物可以具有或不具有母體化合物的不同化學(xué)或物理性質(zhì)。例如，所述衍生物可以更親水或疏水，或者與母體化合物相比可能具有改變的反應(yīng)性。衍生(即修飾)可以涉及分子內(nèi)一個(gè)或多個(gè)部分的取代(例如官能團(tuán)的變化)。術(shù)語“衍生物”還包括母體化合物的綴合物和前體藥物(即，在生理?xiàng)l件下能夠轉(zhuǎn)化為原始化合物的化學(xué)修飾的衍生物)。通常，除非特別排除，化合物的描述包括化合物的鹽和溶劑化物，包括化合物的水合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過改變施用化合物的時(shí)間、使用控制化合物的代謝速率的劑量調(diào)節(jié)劑、正常組織保護(hù)劑以及其它替代方案來獲得。一般實(shí)例包括：輸注時(shí)間表的變化(例如，單次大劑量靜脈推注(bolusi.v.)與連續(xù)輸注)，使用淋巴因子(例如，g-csf，gm-csf，epo)增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)以改善免疫應(yīng)答或以預(yù)防由骨髓抑制劑引起的貧血，或使用救援劑，如氟尿嘧啶(5-fu)的救援劑甲酰四氫葉酸或用于順鉑治療的救援劑硫代硫酸鹽。例如用于治療nsclc或gbm的二去水衛(wèi)矛醇取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：連續(xù)靜脈輸注數(shù)小時(shí)至數(shù)天；每兩周一次施藥；劑量大于5mg/m2/天；基于患者耐受性，給藥劑量從1mg/m2/天逐漸升高；大于14天劑量小于1mg/m2；使用咖啡因調(diào)節(jié)新陳代謝；使用異煙肼調(diào)節(jié)新陳代謝；通過大劑量推注單次和多次劑量,所述劑量從5mg/m2/天升高；口服劑量低于30或在130mg/m2以上；口服劑量3天高達(dá)40mg/m2，然后最低點(diǎn)/恢復(fù)期為18-21天；以較低水平給藥較長時(shí)間(例如21天)；以較高水平給藥；以長于21天的最低點(diǎn)/恢復(fù)期給藥；使用例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物作為單一細(xì)胞毒性劑，通常為30mg/m2/天×5天，每月重復(fù)一次；給藥劑量為3mg/kg；在聯(lián)合治療中使用例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常為30mg/m2/天×5天；或在成人患者中以40mg/天×5天給藥，每兩周重復(fù)一次。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過改變施用化合物的途徑獲得。一般實(shí)例包括：改變從口服到靜脈內(nèi)給藥的途徑，反之亦然；或使用特定的途徑，如皮下、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、病灶內(nèi)、淋巴內(nèi)、腫瘤內(nèi)、鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)(intravesicular)、顱內(nèi)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：局部給藥；口服；緩釋口服；鞘內(nèi)給藥；動(dòng)脈內(nèi)給藥；連續(xù)輸液；間歇輸液；靜脈給藥；或通過更長時(shí)間的輸注給藥；或通過靜脈推注給藥。本發(fā)明的另一方面還在于通過給藥時(shí)間表的變化獲得的例如二去水衛(wèi)矛醇取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)。一般實(shí)例包括：每日給藥，每兩周給藥或每周給藥。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：每日給藥，每周給藥或連續(xù)三周每周給藥；每兩周給藥；連續(xù)三周每兩周給藥，休息1-2周；間歇加強(qiáng)劑量給藥；或多個(gè)周一周每日給藥。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過在給予化合物的疾病診斷/進(jìn)展階段的改變而獲得。一般實(shí)例包括：用于不可切除的局部疾病的化學(xué)療法的應(yīng)用，預(yù)防性應(yīng)用以預(yù)防轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散或抑制疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)化為更惡性的階段。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：應(yīng)用于在nsclc的適當(dāng)疾病階段；例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物與例如一種vegf抑制劑阿瓦斯汀(avastin)的血管生成抑制劑的聯(lián)用，以預(yù)防或限制轉(zhuǎn)移擴(kuò)散；用于新診斷疾病的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的應(yīng)用；用于復(fù)發(fā)性疾病的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的應(yīng)用；或用于抗性或難治性疾病的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過改變最可耐受或受益于化合物的使用的患者類型獲得。一般實(shí)例包括：對老年患者使用兒童劑量，肥胖患者使用改變的劑量；利用共病病癥，如糖尿病，肝硬化或其他可能獨(dú)特地利用化合物特征的病癥。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：具有特征為高水平的選自由組蛋白去乙酰化酶和鳥氨酸脫羧酶構(gòu)成的組的代謝酶的疾病病癥的患者；對選自由血小板減少癥和嗜中性白細(xì)胞減少癥的病癥敏感性低或高的患者；對胃腸道毒性(gitoxicities)不耐受的患者；特征為選自c-jun，gpcr(g蛋白偶聯(lián)受體)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，vegf(血管內(nèi)皮生長因子)，前列腺特異性基因和蛋白激酶的基因的過表達(dá)或低表達(dá)的患者；前列腺特異性基因和蛋白激酶；特征為包括但不限于egfr變體iii的egfr突變的患者；正在接受鉑類藥物給藥作為聯(lián)合治療的患者；不具有egfr突變并因此不太可能對酪氨酸激酶抑制劑(tki)作出反應(yīng)的患者；已經(jīng)對tki治療有抗藥性的患者；具有bim共缺失突變并因此不太可能對tki治療作出反應(yīng)的患者；已經(jīng)對鉑類藥物治療有抗藥性的患者；或腦轉(zhuǎn)移患者。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過更準(zhǔn)確地鑒定與患者的特定表型相關(guān)聯(lián)的患者耐受、代謝和利用化合物的使用的能力而獲得。一般實(shí)例包括：應(yīng)用診斷工具和試劑盒來更好地表征患者處理或代謝化學(xué)治療劑的能力或潛在的特異性細(xì)胞、代謝或器官系統(tǒng)表型引起的患者對毒性的敏感性。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用診斷工具、診斷技術(shù)、診斷試劑盒或診斷測定法來確認(rèn)患者的特定表型；使用選自由組蛋白去乙酰酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、作為jun的基因產(chǎn)物的蛋白質(zhì)和蛋白激酶構(gòu)成的組的標(biāo)記物的測定方法；替代化合物檢測；或酶狀態(tài)的低劑量預(yù)測。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過更精確地鑒定與患者的特殊基因型相關(guān)聯(lián)的患者耐受、代謝和利用化合物的使用的能力而獲得。一般實(shí)例包括：也可以采取和分析腫瘤或正常組織(例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它細(xì)胞)的活檢標(biāo)本以特異性地調(diào)整或監(jiān)測針對基因靶標(biāo)的特定藥物的使用；研究獨(dú)特的腫瘤基因表達(dá)模式；或分析snp(單核苷酸多態(tài)性)，以提高功效或避免特定的藥物敏感的正常組織毒性。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：用以確認(rèn)患者的特定基因型的診斷工具、技術(shù)、試劑盒和測定法；基因或蛋白表達(dá)芯片和分析；單核苷酸多態(tài)性(snp’s)評估；snp的組蛋白去乙酰酶、鳥氨酸脫羧酶、gpcr、蛋白激酶、端粒酶或jun；代謝酶和代謝物的鑒定和測量；pdgfra基因突變的確定；idh1基因突變的確定；nf1基因突變的確定；egfr基因的拷貝數(shù)的確定；mgmt基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的確定；用于以mgmt基因的未甲基化啟動(dòng)子區(qū)為特征的疾?。挥糜谝詍gmt基因的甲基化啟動(dòng)子區(qū)為特征的疾?。挥糜谝詍gmt高表達(dá)為特征的疾??；用于以mgmt低表達(dá)為特征的疾??；或用于以eml4-alk易位為特征的疾病。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過在使用化學(xué)治療劑之前或之后對患者的專門準(zhǔn)備獲得。一般實(shí)例包括：誘導(dǎo)或抑制代謝酶，對敏感的正常組織或器官系統(tǒng)的特異性保護(hù)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用秋水仙堿或類似物；使用利尿劑如丙磺舒；使用促尿酸排泄藥物；使用尿酸酶；非口服使用煙酰胺；煙酰胺的持續(xù)釋放形式；使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲酰四氫葉酸救援；感染控制；抗高血壓藥物。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用另外的藥物或程序來預(yù)防或減少潛在的副作用或毒性獲得。一般實(shí)例包括：使用止吐劑、抗惡心劑、血液學(xué)支持劑來限制或預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥，使用維生素、抗抑郁藥、性功能障礙治療和其它支持性技術(shù)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用秋水仙堿或類似物；使用利尿劑如丙磺舒；使用促尿酸排泄藥物；使用尿酸酶；非口服使用煙酰胺；使用持續(xù)釋放形式的煙酰胺；使用聚adp-核糖聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲酰四氫葉酸救援；使用緩釋別嘌呤醇；非口服使用別嘌呤醇；使用骨髓移植；使用血細(xì)胞興奮劑；使用血液或血小板輸注；使用非格司亭，粒細(xì)胞集落刺激因子(g-csf)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)；使用疼痛管理技術(shù)；使用抗炎藥；使用流體；使用皮質(zhì)類固醇；使用胰島素控制藥物；使用退燒藥；使用抗惡心治療；使用抗腹瀉治療；使用n-乙酰半胱氨酸；或使用抗組胺藥。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：在給藥后監(jiān)測藥物水平以努力最大化患者的藥物血漿水平，監(jiān)測有毒代謝物的產(chǎn)生，監(jiān)測在藥物-藥物相互作用方面可能有益或有害的輔助藥物。一般實(shí)例包括：監(jiān)測藥物血漿蛋白結(jié)合，以及監(jiān)測其他藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)變量。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：藥物血漿水平的多重測定；或血液或尿液中的代謝物的多重測定。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：利用獨(dú)特的藥物組合，其可以提供功效或副作用管理方面的遠(yuǎn)超增加或協(xié)同的改進(jìn)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑一起使用；使用欺詐性核苷；使用欺詐性核苷酸；與胸苷酸合成酶抑制劑一起使用；與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑一起使用；與順鉑或鉑類似物一起使用；與烷基化劑如亞硝基脲類(bcnu(卡氮芥)、格立得晶片(gliadelwafer)、ccnu(環(huán)己亞硝脲)、尼莫司汀(acnu)、苯達(dá)莫司汀(treanda))一起使用；與破壞dna的烷基化劑一起使用，其中所述烷基化劑相比于dag在不同位置破壞dna(tmz，bcnu，ccnu和其他烷基化劑都在鳥嘌呤的o6處破壞dna，而dag在n7處交聯(lián))；與單官能烷基化劑一起使用；與雙官能烷基化劑一起使用；與抗微管蛋白劑一起使用；與抗代謝藥物一起使用；與小檗堿一起使用；與芹黃素一起使用；與氨萘非特一起使用；與秋水仙堿或類似物一起使用；與染料木素一起使用；與依托泊苷一起使用；與阿糖胞苷一起使用；與喜樹堿一起使用；與長春花生物堿一起使用；與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑一起使用；與5-氟尿嘧啶一起使用；與姜黃素一起使用；與nf-kb抑制劑一起使用；與迷迭香酸一起使用；與米托胍腙一起使用；與漢防己甲素(tetrandrine)一起使用；與替莫唑胺(tmz)；與諸如阿瓦斯汀(vegf抑制劑)，美羅華(rituxan)，赫塞汀(herceptin)，愛必妥(erbitux)等抗體的生物療法一起使用；與表皮生長因子受體(egfr)抑制劑一起使用；與酪氨酸激酶抑制劑一起使用；與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑一起使用；或與癌癥疫苗治療一起使用。對于例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物與順鉑或其他含鉑化學(xué)治療劑的組合，其遠(yuǎn)超添加或協(xié)同的能力是特別顯著的。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：利用作為化學(xué)增敏劑的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在單獨(dú)使用時(shí)不能觀察到可測量的活性，但是與其他治療劑組合使用時(shí)，能夠觀察到功效上的遠(yuǎn)超增加或協(xié)同的改進(jìn)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：作為與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合的化學(xué)增敏劑；作為與欺詐性核苷組合的化學(xué)增敏劑；作為與欺詐性核苷酸組合的化學(xué)增敏劑；作為與胸苷酸合成酶抑制劑組合的化學(xué)增敏劑；作為與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑組合的化學(xué)增敏劑；作為與順鉑或鉑類似物組合的化學(xué)增敏劑；作為烷基化劑如bcnu，bcnu晶片，格立得gliadel，ccnu，苯達(dá)莫司汀(treanda)或替莫唑胺(temodar)組合的化學(xué)增敏劑；作為與抗微管蛋白劑組合的化學(xué)增敏劑；作為與抗代謝藥物組合的化學(xué)增敏劑；作為與小檗堿組合的化學(xué)增敏劑；作為與芹黃素組合的化學(xué)增敏劑；作為與氨萘非特組合的化學(xué)增敏劑；作為與秋水仙堿或類似物組合的化學(xué)增敏劑；作為與染料木素組合的化學(xué)增敏劑；作為與依托泊苷組合的化學(xué)增敏劑；作為與阿糖胞苷組合的化學(xué)增敏劑；作為與喜樹堿組合的化學(xué)增敏劑；作為與長春花生物堿的組合；作為與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合的化學(xué)增敏劑；作為與5-氟尿嘧啶組合的化學(xué)增敏劑；作為與姜黃素組合的化學(xué)化療增敏劑；作為與nf-kb抑制劑組合的化學(xué)化療增敏劑；作為與迷迭香酸組合的化學(xué)增敏劑；作為與米托胍腙組合的化學(xué)增敏劑；作為漢防己甲素組合的化學(xué)增敏劑；作為與酪氨酸激酶抑制劑組合的化學(xué)化療增敏劑；作為與egfr抑制劑組合的化學(xué)增敏劑；或作為與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制劑組合的化學(xué)增敏劑。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：利用作為化學(xué)增強(qiáng)劑的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在單獨(dú)使用時(shí)幾乎不能觀察到治療活性，但是與其他治療劑組合使用時(shí)，能夠觀察到功效上的遠(yuǎn)超增加或協(xié)同的改進(jìn)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：作為與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與欺詐性核苷組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與胸苷酸合成酶抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與順鉑或鉑類似物組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為烷基化劑如bcnu，bcnu晶片，格立得(gliadel)，或苯達(dá)莫司汀(treanda)組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與抗微管蛋白劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與抗代謝藥物組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與小檗堿組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與芹黃素組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與氨萘非特組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與秋水仙堿或類似物組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與染料木素組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與依托泊苷組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與阿糖胞苷組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與喜樹堿組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與長春花生物堿的組合；作為與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與5-氟尿嘧啶組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與姜黃素組合的化學(xué)化療增強(qiáng)劑；作為與nf-kb抑制劑組合的化學(xué)化療增強(qiáng)劑；作為與迷迭香酸組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與米托胍腙組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為漢防己甲素組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；作為與酪氨酸激酶抑制劑組合的化學(xué)化療增強(qiáng)劑；作為與egfr抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑；或作為與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制劑組合的化學(xué)增強(qiáng)劑。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以允許對化合物治療的患者具有最大的益處的藥物，治療和診斷來獲得。一般實(shí)例包括：疼痛管理、營養(yǎng)支持、止吐劑、抗惡心治療、抗貧血治療、抗炎藥。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：與疼痛管理相關(guān)的治療一起使用；營養(yǎng)支持；止吐劑；抗惡心治療；抗貧血治療；抗炎藥；退燒藥；免疫興奮劑。本發(fā)明的另一方面還在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用互補(bǔ)治療劑或方法來提高有效性或減少副作用而獲得。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：催眠；針灸；冥想；包括nf-kb抑制劑(如小白菊內(nèi)酯、姜黃素、迷迭香酸)的通過合成或通過提取產(chǎn)生的草本藥物；天然抗炎藥(包括大黃酸、小白菊內(nèi)酯)；免疫刺激劑(如松果菊中發(fā)現(xiàn)的那些免疫刺激劑)；抗菌藥(如小檗堿)；類黃酮，異黃酮和黃酮(如芹黃素，染料木素、染料木苷、6”-o-丙二?；玖夏拒?，6”-o-乙酰染料木苷，黃豆黃素，黃豆黃苷，6”-o-丙二?；S豆黃苷和6-o-乙酰黃豆黃苷)；應(yīng)用運(yùn)動(dòng)學(xué)。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過醫(yī)藥散裝原料藥的改變獲得。一般實(shí)例包括：鹽的形成，均勻晶體結(jié)構(gòu)，純異構(gòu)體。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：鹽的形成；均勻晶體結(jié)構(gòu)；純異構(gòu)體；增加的純度；較少的殘留溶劑；或較少的重金屬。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過用于溶解和傳送或呈現(xiàn)用于給藥的化合物的稀釋劑的改變而獲得。一般實(shí)例包括：聚氧乙烯蓖麻油(cremophor-el)，用于水溶性差的化合物的環(huán)糊精。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：乳劑的使用；二甲基亞砜(dmso)；n-甲基甲酰胺(nmf)；二甲基甲酰胺(dmf)；二甲基乙酰胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環(huán)糊精；聚乙二醇(peg)。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過用以溶解用于給藥的化合物或用以進(jìn)一步稀釋所需或所要求的溶劑的改變而獲得。一般的實(shí)例包括︰乙醇、二甲基乙酰胺(dma)。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用乳劑；二甲基亞砜(dmso)；n-甲基甲酰胺(nmf)；二甲基甲酰胺(dmf)；二甲基乙酰胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環(huán)糊精；peg。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過用于穩(wěn)定和呈現(xiàn)化合物以進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕o藥所需的材料或賦形劑、緩沖劑或防腐劑的改變而獲得。一般實(shí)例包括：甘露醇，白蛋白，乙二胺四乙酸(edta)，亞硫酸氫鈉，苯甲醇。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用甘露醇；白蛋白；乙二胺四乙酸(edta)；亞硫酸氫鈉；苯甲醇；碳酸鹽緩沖液；磷酸鹽緩沖液。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：根據(jù)施用途徑、維持時(shí)間、所需血漿水平、暴露于正常組織的副作用和代謝酶的化合物的潛在劑型的改變。一般實(shí)例包括：片劑，膠囊，外用凝膠，霜?jiǎng)?，貼劑，栓劑。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用片劑；膠囊；外用凝膠；外用霜?jiǎng)?；貼劑；栓劑；凍干劑量填充。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過劑型、容器或封閉系統(tǒng)、混合和劑量制備和呈現(xiàn)的準(zhǔn)確度的改變而獲得。一般實(shí)例包括：保護(hù)免受光的琥珀色瓶子、具有專門涂層的塞子。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用保護(hù)免受光的琥珀色瓶子；具有專門涂層以改善保質(zhì)期的穩(wěn)定性的塞子。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用傳輸系統(tǒng)來改進(jìn)藥物產(chǎn)品的例如方便、效果持續(xù)時(shí)間、毒性減少的潛在屬性來獲得。一般實(shí)例包括：納米晶體、可生物消化的聚合物、脂質(zhì)體、緩釋注射凝膠、微球。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用納米晶體；可生物消化的聚合物；脂質(zhì)體；緩釋注射凝膠；微球。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過改變帶有共價(jià)鍵、離子鍵或氫鍵結(jié)合部分的母體分子以改變功效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝或給藥途徑而獲得。一般實(shí)例包括：如聚乙二醇、聚乳酸(polylactides)、聚乙交酯、氨基酸、多肽或多價(jià)連接體的聚合物體系。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用例如聚乙二醇；聚乳酸；聚乙交酯；氨基酸；多肽或多價(jià)連接體的聚合物體系。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：改變分子從而使得通過活性分子的變體獲得改善的藥物性能，其中在引入體內(nèi)后，分子的一部分被切割以顯示優(yōu)選的活性分子。一般實(shí)例包括：酶敏感酯，二聚體，席夫堿。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用酶敏感酯；二聚體；席夫堿；吡哆醛復(fù)合物；咖啡因復(fù)合物。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：使用另外的化合物和生物藥劑，當(dāng)以適當(dāng)方式給藥時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)獨(dú)特有益的效果。一般實(shí)例包括：多藥耐藥抑制劑，特異性耐藥抑制劑，選擇性酶的特異性抑制劑，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，修復(fù)抑制。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用多藥耐藥性抑制劑；特異性耐藥性抑制劑；選擇性酶的特異性抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；修復(fù)抑制；具有非重疊副作用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用與生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑組合作為增敏劑或增強(qiáng)劑的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物而獲得。一般實(shí)例包括：與生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子、淋巴因子、治療性抗體、反義治療藥物、基因治療藥物組合作為增敏劑或增強(qiáng)劑使用。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：與生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞因子；淋巴因子；諸如阿瓦斯汀，美羅華，赫塞汀，愛必妥治療性抗體；反義治療藥物；基因治療藥物；核糖酶；rna干擾或疫苗組合作為增敏劑或增強(qiáng)劑使用。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：利用例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的選擇性使用來克服對生物治療藥物的有效利用的發(fā)展中的或完全的抗藥性。一般實(shí)例包括：抗生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑作用的腫瘤、細(xì)胞因子、淋巴因子、治療性抗體、反義治療藥物、基因治療藥物。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用針對抗生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑作用的腫瘤；細(xì)胞因子；淋巴因子；治療性抗體；反義治療藥物；諸如阿瓦斯汀，美羅華，赫塞汀，愛必妥治療藥物；基因治療藥物；核酶；rna干擾；以及疫苗。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：利用它們與電離放射、光療法、熱療法或射頻產(chǎn)生療法組合使用。一般實(shí)例包括：缺氧細(xì)胞增敏劑，放射增敏劑或保護(hù)劑，光敏劑，放射修復(fù)抑制劑。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：與電離放射組合使用；與缺氧細(xì)胞增敏劑聯(lián)用；與放射增敏劑或保護(hù)劑組合使用；與光敏劑組合使用；與放射修復(fù)抑制劑組合使用；與巰基耗竭劑組合使用；與血管靶向藥物組合使用；與放射性種子組合使用；與放射性核素組合使用；與放射性標(biāo)記抗體組合使用；與近距離放射療法組合使用。這是有用的，因?yàn)榉派渲委熃?jīng)常用于治療nsclc或gbm，特別是用于治療晚期疾病，并且通過將放射治療與例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物給藥相結(jié)合來改善這種放射治療的功效或發(fā)揮協(xié)同作用的能力對于治療這些惡性腫瘤是重要的。放射治療可單獨(dú)使用或與化學(xué)療法一起使用，以用于治療非小細(xì)胞肺癌(nsclc)。用于治療非小細(xì)胞肺癌的放射治療的使用已經(jīng)記載于m.provencio等人的“inoperablestageiiinon-smallcelllungcancer：currenttreatmentandroleofvinorelbine”，j.toracicdis.3：197-204(2011)中，通過引用并入本文?？梢允褂酶鞣N劑量方案，并且當(dāng)使用放射和化學(xué)兩種療法時(shí)，可以將放射治療和化學(xué)治療同時(shí)或分開給予。放射可以以單次劑量或分次劑量給予。典型的單次劑量為60gy，但是當(dāng)以分次劑量給予放射時(shí)，可以在總量中給予稍高的劑量。總劑量可以從約40gy到約79.2gy。放射可以作為來自線性加速器單元的高能x射線或高能電子來給予；在一些情況下，可以從基于鈷-60的裝置給予γ射線。其他放射治療方法是本領(lǐng)域已知的。對于gbm，也經(jīng)常使用放射治療；使用放射治療gbm的方法描述于t.n.showalter等人，“multifocalglioblastomamultiforme:prognosticfactorsandpatternsofprogression“，int.j.radiationoncol.biol.phys.69:820-824(2007)，通過引用并入本文。通常認(rèn)為約60gy的劑量是最佳的，并且經(jīng)常使用三維適形放射治療。由于gbm腫瘤經(jīng)常包括抗放射治療的低氧的區(qū)域，在一種替代方案中，可以使用放射增敏劑，例如反式藏紅花酸鈉。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：確定化合物的各種作用機(jī)制或生物靶標(biāo)來優(yōu)化其效用從而更加理解和精確地更好地利用分子的效用。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：分別與以下一起使用：聚-adp核糖聚合酶抑制劑用；影響脈管系統(tǒng)或血管舒張的藥劑；致癌靶向劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；egfr抑制；蛋白激酶c抑制；磷脂酶c下調(diào)；jun下調(diào)；組蛋白基因；vegf；鳥氨酸脫羧酶；泛素c；jund；v-jun；gpcrs；蛋白激酶a；端粒酶，前列腺特異性基因；蛋白激酶a以外的蛋白激酶；組蛋白去乙酰酶；和酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：更精確地識別化合物和將化合物暴露于選擇細(xì)胞群，其中化合物的作用可以最大限度地利用，特別是nsclc腫瘤細(xì)胞或gbm腫瘤細(xì)胞。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：針對放射敏感細(xì)胞的使用；針對放射耐受細(xì)胞的使用；或針對能量耗竭細(xì)胞的使用。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用抵抗骨髓抑制的藥劑而獲得。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：使用二硫代氨基甲酸鹽來抵抗骨髓抑制。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過以下獲得：使用增加取代的己糖醇通過血腦屏障的能力的藥劑。這也可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的gbm。用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：嵌合肽；包含與生物素化的取代的己糖醇衍生物健合的親和素或親和素融合蛋白的組合物；中性脂質(zhì)體，其被聚乙二醇化并且摻入取代的己糖醇衍生物，并且其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運(yùn)輸肽或靶向劑綴合；結(jié)合到通過親和素-生物素的連接與取代的己糖醇衍生物連接的人胰島素受體的人源化鼠抗體；和通過親和素-生物素連接鍵鍵連接到己糖醇的融合蛋白。本發(fā)明的另一方面在于用于治療nsclc或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應(yīng)用上的改進(jìn)，其中所述改進(jìn)通過使用抑制癌癥干細(xì)胞(cscs)生長的藥劑而獲得。用于治療nsclc或gbm的腦轉(zhuǎn)移的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發(fā)明實(shí)例包括：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹堿結(jié)合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結(jié)合劑；(10)氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環(huán)的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調(diào)節(jié)劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結(jié)合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血干細(xì)胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結(jié)合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動(dòng)劑；(25)抗dll4抗體或其結(jié)合片段；(26)特異性結(jié)合gpr49的抗體；(27)ddr1結(jié)合劑；(28)lgr5結(jié)合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結(jié)合的抗體；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌干細(xì)胞結(jié)合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙酰酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結(jié)合notch2的負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關(guān)激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結(jié)合tes7抗原的抗體；(44)結(jié)合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結(jié)合sall4的抗體；(47)結(jié)合notch4的抗體；(48)結(jié)合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細(xì)胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(53)特異性結(jié)合lg5的抗體；(54)特異性結(jié)合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結(jié)合癌干線特異性細(xì)胞表面抗原干細(xì)胞標(biāo)記物的配體；(58)notch受體激動(dòng)劑；(59)結(jié)合人met的結(jié)合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環(huán)取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結(jié)合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環(huán)胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調(diào)節(jié)劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結(jié)合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調(diào)節(jié)河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結(jié)合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結(jié)合frmd4a的抗體；(77)特異性結(jié)合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結(jié)合人rspo3并調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結(jié)合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結(jié)合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺酰胺；(91)特異性結(jié)合despr的抗體；(92)特異性結(jié)合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結(jié)合fzd10的抗體；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動(dòng)劑；(98)替加環(huán)素；(99)獨(dú)腳金內(nèi)酯和獨(dú)腳金內(nèi)酯類似物；和(100)誘導(dǎo)巨泡式死亡(methuosis)的化合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是改善用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛(wèi)矛醇的施用功效和/或減少其副作用的方法，包括以下步驟：(1)識別與用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛(wèi)矛醇的施用的功效和/或副作用的發(fā)生有關(guān)的至少一個(gè)因素或參數(shù)；以及(2)調(diào)節(jié)所述因素或參數(shù)以改善用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛(wèi)矛醇的施用的功效和/或減少其副作用；以及通常，所述因子或參數(shù)選自由以下構(gòu)成的組：(1)劑量調(diào)節(jié)；(2)用藥途徑；(3)用藥時(shí)間表；(4)使用適應(yīng)癥；(5)疾病階段的選擇；(6)其他適應(yīng)癥；(7)病人選擇；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治療前或后準(zhǔn)備；(11)毒性管理；(12)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)監(jiān)測；(13)藥物組合；(14)化學(xué)增敏(chemosensitization)；(15)化學(xué)增強(qiáng)(chemopotentiation)；(16)治療后患者管理；(17)替代醫(yī)藥或治療支持；(18)散裝原料藥產(chǎn)品改良；(19)稀釋劑系統(tǒng)；(20)溶劑系統(tǒng)；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量試劑盒和包裝；(24)藥物傳輸系統(tǒng)；(25)藥物綴合形式；(26)化合物類似物；(27)前體藥物；(28)多重藥物系統(tǒng)；(29)生物治療強(qiáng)化(enhancement)；(30)生物治療抗性調(diào)制；(31)放射治療強(qiáng)化；(32)新作用機(jī)制；(33)選擇性靶細(xì)胞群療法；(34)與電離放射一起使用；(35)與抵抗骨髓抑制的藥劑一起使用；(36)與增加取代的己糖醇通過血腦屏障以治療nsclc腦轉(zhuǎn)移或治療gbm的能力的藥劑一起使用；以及(37)與抑制癌癥干細(xì)胞(csc)增殖的藥劑一起使用。如上所述，通常，可用于根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物中的取代的己糖醇的衍生物包括衛(wèi)矛醇(galactitols)、取代的衛(wèi)矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,還包括二去水衛(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二溴衛(wèi)矛醇及所述二去水衛(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二溴衛(wèi)矛醇的衍生物和類似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙酰基二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。當(dāng)改進(jìn)是通過劑量變更時(shí)，劑量變更可以是但不限于至少一種選自以下的劑量變更：(a)單次大劑量靜脈推注(bolusi.v.)與連續(xù)輸注；(b)每兩周給藥一次；(c)劑量大于5mg/m2/天；(d)基于患者耐受性，給藥劑量從1mg/m2/天逐漸升高；(e)使用咖啡因調(diào)節(jié)新陳代謝；(f)使用異煙肼調(diào)節(jié)新陳代謝；(g)選擇性的間歇加強(qiáng)劑量給藥；(h)施用單次和多次劑量，通過大劑量推注使得所述多次劑量從5mg/m2/天逐漸升高；(i)口服劑量低于30mg/m2；(j)口服劑量在130mg/m2以上；(k)口服劑量連續(xù)3天高達(dá)40mg/m2，然后最低點(diǎn)或恢復(fù)期為18-21天；(l)以較低水平給藥較長時(shí)間(例如21天)；(m)以較高水平給藥；(n)以長于21天的最低點(diǎn)或恢復(fù)期給藥；(o)使用例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物；作為單一細(xì)胞毒性劑，通常為30mg/m2/天×5天，每月重復(fù)一次；(p)給藥劑量為3mg/kg；(q)在聯(lián)合治療中使用例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常為30mg/m2/天×5天；以及(r)在成人患者中以40mg/天×5天的劑量給藥，每兩周重復(fù)一次。當(dāng)通過給藥途徑獲得改進(jìn)時(shí)，所述給藥途徑能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的至少一種給藥途徑：(a)局部給藥；(b)口服給藥；(c)緩釋口服；(d)鞘內(nèi)給藥；(e)動(dòng)脈內(nèi)給藥；(f)連續(xù)輸注；(g)間歇輸注；(h)靜脈給藥，如靜脈給藥30分鐘；(i)通過更長時(shí)間的輸注給藥；或(j)通過靜脈推注給藥。當(dāng)通過給藥時(shí)間表獲得改進(jìn)時(shí)，所述給藥時(shí)間表能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的至少一種給藥時(shí)間表：(a)每日給藥；(b)每周給藥；(c)連續(xù)3周每周給藥；(d)每兩周給藥一次；(e)連續(xù)三周每兩周給藥，休息1-2周；(f)間歇加強(qiáng)劑量給藥；以及(g)連續(xù)多個(gè)周一周每日給藥。當(dāng)通過疾病階段的選擇獲得改進(jìn)時(shí)，所述疾病階段的選擇能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的至少一種疾病階段的選擇：(a)使用適當(dāng)?shù)募膊‰A段為非小細(xì)胞肺癌；(b)與血管生成抑制劑一起使用來防止或限制轉(zhuǎn)移性傳播；(c)用于新診斷的疾病；(d)用于復(fù)發(fā)性疾??；和(e)用于耐藥或難治性疾病。當(dāng)通過患者選擇獲得改進(jìn)時(shí)，所述患者選擇能夠但不限于，通過選自由以下構(gòu)成的組的至少一種標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的患者選擇：(a)選擇具有特征為高水平的選自由組蛋白去乙酰化酶和鳥氨酸脫羧酶構(gòu)成的組的代謝酶的疾病病癥的患者；(b)選擇對選自由血小板減少癥和嗜中性白細(xì)胞減少癥的病癥敏感性低或高的患者；(c)選擇對胃腸道毒性不耐受的患者；(d)選擇特征為選自c-jun，gpcr，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，vegf，前列腺特異性基因和蛋白激酶的基因的過表達(dá)或低表達(dá)的患者；(e)選擇特征為攜帶nsclc的nsclc基因的多余拷貝的患者；(f)選擇特征為mgmt基因啟動(dòng)子的甲基化或甲基化缺失的患者；(g)選擇以mgmt(o6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)的未甲基化啟動(dòng)子區(qū)為特征的患者；(h)選擇以mgmt的甲基化啟動(dòng)子區(qū)為特征的患者；(i)選擇以高表達(dá)mgmt為特征的患者；(j)選擇mgmt低表達(dá)特征的患者；(k)選擇特征為包括但不限于egfr變體iii的egfr突變的患者；(l)選擇特征為正在接受鉑類藥物給藥作為聯(lián)合治療的患者；(m)選擇特征為不具有egfr突變并因此不太可能對酪氨酸激酶抑制劑(tki)作出反應(yīng)的患者；(n)選擇特征為已經(jīng)對tki治療有抗藥性的患者；(o)選擇特征為具有bim共缺失突變并因此不太可能對tki治療作出反應(yīng)的患者；(p)選擇特征為已經(jīng)對鉑類藥物治療有抗藥性的患者；以及(q)選擇特征為nsclc繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者。細(xì)胞原癌基因c-jun編碼與c-fos組合形成ap-1早期應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子的蛋白。這種原癌基因在轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用，并與大量影響轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)的蛋白相互作用。它還參與細(xì)胞的增殖和凋亡，所述細(xì)胞形成許多組織的一部分,包括子宮內(nèi)膜和腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞。g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。g蛋白偶聯(lián)受體的超家族包括大量的受體。這些受體是以包含七個(gè)疏水結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列為特征的整體膜蛋白，被預(yù)測代表蛋白的跨膜區(qū)。它們被發(fā)現(xiàn)在廣泛的生物體中，并且由于它們與異源三聚體g蛋白的相互作用而參與向細(xì)胞內(nèi)部傳遞信號。它們對各種各樣的試劑以及各種感官刺激都有反應(yīng)，所述試劑包括脂類似物、氨基酸衍生物、如腎上腺素和多巴胺的小分子。許多已知gpcr的性質(zhì)總結(jié)于s.watson&s.arkinstall,“theg-proteinlinkedreceptorfactsbook”(academicpress,london,1994)，通過引用并入本文。gpcr受體包括但不限于乙酰膽堿受體、β-腎上腺素能受體、β3-腎上腺素能受體、血清胺(5-羥色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體，血管緊張素ii型受體、緩激肽受體、降鈣素受體、降鈣素基因相關(guān)受體、大麻素受體、縮膽囊素受體、趨化因子受體、細(xì)胞因子受體、胃泌素受體、內(nèi)皮素受體、γ-氨基丁酸(gaba)受體、甘丙肽受體、胰高血糖素受體、谷氨酸受體、促黃體激素受體、絨毛膜促性腺激素受體、促卵泡激素受體、促甲狀腺激素受體、促性腺激素釋放激素受體、白細(xì)胞三烯受體、神經(jīng)肽y受體、阿片受體、甲狀旁腺激素受體、血小板激活因子受體、前列腺素(prostanoid、prostaglandin)受體、生長抑素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、加壓素和催產(chǎn)素受體。egfr突變能夠與對治療劑如吉非替尼的敏感性相關(guān)，這描述于j.g.paez等,“egfrmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinib,”science304:1497-1500(2004)，通過引用并入本文。與酪氨酸激酶抑制劑抗性相關(guān)的egfr中的一個(gè)特異性突變被稱為egfr變體iii，這描述于c.a.learn等,“resistancetotyrosinekinaseinhibitionbymutantepidermalgrowthfactorvariantiiicontributestotheneoplasticphenotypeofglioblastomamultiforme,”clin.cancerres.10:3216-3224(2004)，通過引用并入本文。egfr變體iii的特征在于從細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的框架內(nèi)的一致的和腫瘤特異性的801bp缺失，所述缺失分割密碼子并在融合連接處產(chǎn)生新的甘氨酸。該突變編碼帶有結(jié)構(gòu)性活性的胸苷激酶的蛋白，所述蛋白增強(qiáng)攜帶該突變的細(xì)胞的致瘤性。這種突變的蛋白質(zhì)序列在正常組織中不存在。最近的研究已經(jīng)確定，對tki化學(xué)療法的抗性至少部分是由于影響對tki的凋亡反應(yīng)的遺傳多態(tài)性。具體來說，這些多態(tài)性包括但不一定限于基因bcl2l11(也稱為bim)中的多態(tài)性，所述基因bcl2l11編碼作為bcl-2家族成員的僅含bh3區(qū)域蛋白。僅含bh3區(qū)域蛋白通過與bcl2家族(bcl2、bcl2樣1(bcl-xl，也稱為bcl2l1))、骨髓細(xì)胞白血病序列1(mcl1)和bcl2相關(guān)蛋白a1(bcl2a1))的促生存成員對抗或通過結(jié)合促凋亡bcl2家族成員(bcl2相關(guān)x蛋白(bax)和bcl2拮抗劑1(bcl2-antagonist/killer1，bak1))并直接激活其促凋亡功能來激活細(xì)胞死亡；促凋亡功能的激活將導(dǎo)致細(xì)胞死亡(youle&a.strasser,“thebcl-2proteinfamily:opposingactivitiesthatmediatecelldeath,”nat.rev.mol.cell.biol.9:47-59(2008)，通過引用并入本文。)之前也已經(jīng)顯示幾種激酶驅(qū)動(dòng)的癌癥，如慢性粒細(xì)胞白血病(cml)和egfrnsclc，可以通過抑制bim轉(zhuǎn)錄以及通過借助絲裂原活化蛋白激酶1(mapk-1)依賴性磷酸化來靶向用于蛋白酶體降解的bim蛋白來維持生存優(yōu)勢。在所有這些惡性腫瘤中，bim上調(diào)是tkis誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡所必需的，bim表達(dá)抑制足以賦予對tkis的體外抗性(j.kuroda等,“bimandbadmediateimatinib-inducedkillingofbcr/abl+leukemiccells,andresistanceduetotheirlossisovercomebyabh3mimetic,”proc.natl.acad.sci.usa103:14907-14912(2006)；k.j.aichberger等,“l(fā)ow-levelexpressionofproapoptoticbcl-2-interactingmediatorinleukemiccellsinpatientswithchronicmyeloidleukemia:roleofbcr/abl,characterizationofunderlyingsignalingpathways,andreexpressionbynovelpharmacologiccompounds,”cancerres.65:9436-9444(2005)；r.kuribara等,“rolesofbiminapoptosisofnormalandbcl-abr-expressinghematopoieticprogenitors,”mol.cell.biol.24:6172-6183(2004)；m.s.cragg等,“gefitinib-inducedkillingofnsclccelllinesexpressingmutantegfrrequiresbimandcanbeenhancedbybh3mimetics,”plosmed.4:1681-1689(2007)；y.gong等,“inductionofbimisessentialforapoptosistriggeredbyegfrkinaseinhibitorsinmutantegfr-dependentlungadenocarcinomas,”plosmed.4:e294(2007)；d.b.costa等,“bimmediatesegfrtyrosinekinaseinhibitor-inducedapoptosisinlungcancerswithoncogenicegfrmutations,”plosmed.4:1669-1679(2007)。以上全部通過引用并入本文)。最近的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是發(fā)現(xiàn)bim基因中的缺失多態(tài)性，其導(dǎo)致bim的可變剪接亞型(isoform)的產(chǎn)生，所述bim的可變剪接亞型缺乏涉及促進(jìn)凋亡的關(guān)鍵性bh3結(jié)構(gòu)域。這種多態(tài)性對cml和egfrnsclc細(xì)胞的tki敏感性具有深遠(yuǎn)的影響，使得一個(gè)拷貝的缺失的等位基因足以使細(xì)胞本身具有tki抗性。因此，這種多態(tài)性以顯性方式起作用以使這種細(xì)胞對tki化療具有抗性。該發(fā)現(xiàn)還包括具有多態(tài)性的個(gè)體與沒有多態(tài)性的個(gè)體相比，對tki的反應(yīng)顯著較差。特別是，多態(tài)性的存在與對慢性粒細(xì)胞白血病中的tki，伊馬替尼的較低反應(yīng)程度以及在egfrnsclc中egfrtki治療的較短無進(jìn)展生存期(pfs)相關(guān)(k.p.ng等,“acommonbimdeletionpolymorphismmediatesintrinsicresistanceandinferiorresponsestotyrosinekinaseinhibitorsincancer,”naturemed.doi10.138/nm.2713(march18,2012)，通過引用并入本文。)當(dāng)通過患者或疾病表型的分析獲得改進(jìn)時(shí)，所述患者或疾病表型的分析能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的方法所執(zhí)行的患者或疾病表型的分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術(shù)、診斷試劑盒或診斷測定法來確認(rèn)患者的特定表型；(b)使用選自由組蛋白去乙酰酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、作為jun的基因產(chǎn)物的蛋白質(zhì)和蛋白激酶構(gòu)成的組的標(biāo)記物的檢測方法；(c)替代化合物定量給藥；以及(d)酶狀態(tài)的低劑量預(yù)先測試。當(dāng)通過患者或疾病基因型的分析獲得改進(jìn)時(shí)，所述患者或疾病基因型的分析能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的方法所執(zhí)行的患者或疾病基因型的分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術(shù)、診斷試劑盒或診斷測定法來確認(rèn)患者的特定基因型；(b)利用基因芯片；(c)使用基因表達(dá)分析；(d)使用單核苷酸多態(tài)性(snp)分析；(e)代謝物或代謝酶的水平的測量；(f)egfr基因的拷貝數(shù)的確定；(g)mgmt基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的確定；(h)mgmt基因非甲基化啟動(dòng)子區(qū)的存在的測定(i)mgmt基因甲基化啟動(dòng)子區(qū)的存在的測定(j)高表達(dá)mgmt的存在的確定；以及(k)低表達(dá)mgmt的存在的確定?；蛐酒氖褂妹枋鲇趌ee&s.ramaswamy,“dnamicroarraysinbiologicaldiscoveryandpatientcare”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88,通過引用并入本文。當(dāng)所述方法是使用單核苷酸多態(tài)性(snp)分析時(shí)，對選自組蛋白去乙酰酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、前列腺特異性基因、c-jun和蛋白激酶構(gòu)成的組中的基因執(zhí)行所述snp分析。單核苷酸多態(tài)性分析的使用描述于s.levyandy.-h.rogers,“dnasequencingforthedetectionofhumangenomevariation”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37,通過引用并入本文。還有其他的基因組技術(shù)，例如拷貝數(shù)變異分析和dna甲基化分析可以采用。拷貝數(shù)變異分析描述于c.lee等,“copynumbervariationandhumanhealth”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59,通過引用并入本文。這對于gbm特別重要，因?yàn)閑gfr的拷貝數(shù)的增加與gbm的特定亞型相關(guān)。dna甲基化分析描述于s.cottrell等,“dnamethylationanalysis:providingnewinsightintohumandisease”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72,通過引用并入本文。這對于nsclc特別重要，因?yàn)橛捎趍gmt基因在促進(jìn)耐藥性的作用，nsclc預(yù)后可以隨著mgmt基因的啟動(dòng)子甲基化程度變化而變化，這對于gbm也是相關(guān)的。當(dāng)通過治療前或后準(zhǔn)備獲得改進(jìn)時(shí)，所述治療前或后準(zhǔn)備能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的治療前或后準(zhǔn)備的方法：(a)使用秋水仙堿或類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用促尿酸排泄藥物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用煙酰胺；(f)使用持續(xù)釋放形式的煙酰胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)亞葉酸救援；(j)感染控制；以及(k)抗高血壓藥物。促尿酸排泄藥物包括，但不限于，丙磺舒、苯溴馬隆和磺吡酮。特別優(yōu)選的促尿酸排泄藥物是丙磺舒。包括丙磺舒的促尿酸排泄藥物，也可能有利尿活性。其它利尿劑在本領(lǐng)域中公知，并且包括但不限于，氫氯噻嗪、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米、依他尼酸、阿米洛利、螺內(nèi)酯。聚adp核糖聚合酶抑制劑被描述于g.j.southan&c.szabó,“poly(adp-ribose)inhibitors,”curr.med.chem.10:321-240(2003),通過引用并入本文，并且包括煙酰胺、3-氨基苯甲酰胺、取代的3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮和異喹啉-1(2h)-酮、苯并咪唑，吲哚、酞嗪-1(2h)-酮、喹唑啉酮、異吲哚啉、菲啶酮和其它化合物。亞葉酸救援包括向已經(jīng)施用甲氨蝶呤的患者施用亞葉酸(folinicacid，leucovorin)。亞葉酸是葉酸的還原形式，所述亞葉酸能繞過二氫葉酸還原酶，并恢復(fù)造血功能。亞葉酸可以通過靜脈或口服給藥。在一個(gè)替代方案，其中，所述前或后處理是使用促尿酸排泄藥物，所述促尿酸排泄藥物是丙磺舒或其類似物。當(dāng)通過毒性管理獲得改進(jìn)時(shí)，所述毒性管理能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的毒性管理的方法：(a)使用秋水仙堿或類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用促尿酸排泄藥物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用煙酰胺；(f)使用持續(xù)釋放形式的煙酰胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)亞葉酸救援；(j)使用緩釋別嘌呤醇；(k)非口服使用別嘌呤醇；(l)使用骨髓移植；(m)使用血細(xì)胞興奮劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)使用非格司亭，粒細(xì)胞集落刺激因子(g-csf)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)；(p)施用疼痛管理技術(shù)；(q)施用抗炎藥；(r)施用流體；(s)施用皮質(zhì)類固醇；(t)施用胰島素控制藥物；(u)施用退燒藥；(v)施用抗惡心治療；(w)施用抗腹瀉治療；(x)施用n-乙酰半胱氨酸；以及(y)施用抗組胺藥。非格司亭是通過重組dna技術(shù)產(chǎn)生的粒細(xì)胞集落刺激因子(g-csf)類似物，所述非格司亭用于刺激粒細(xì)胞的增殖和分化以及用于治療中性粒細(xì)胞減少癥；g-csf可以以類似的方式使用。gm-csf是粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，并刺激干細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)和單核細(xì)胞；其給藥可用于預(yù)防或治療感染?？寡讋┦潜绢I(lǐng)域中公知的，并且包括皮質(zhì)類固醇和非甾體類抗炎劑(nsaids)。具有抗炎活性的皮質(zhì)類固醇包括但不限于，氫化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍、曲安西龍、氟輕松以及氟氫可的松。非甾體抗炎劑包括但不限于，乙酰水楊酸(阿司匹林)、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、醋氨酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、雙氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁美酮、羅非考昔、塞來考昔、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗(apazone)、阿拉洛芬、阿扎丙酮(azapropazone)、芐達(dá)酸、苯惡洛芬、芐達(dá)明、柏莫洛芬、芐哌立隆、溴芬酸、布氯酸、布馬地宗、布替布芬、卡洛芬、西米考昔、桂美辛、辛諾昔康、環(huán)氯茚酸、氯非宗、氯尼辛、氯吡酸、達(dá)布非酮、地拉考昔、卓喜康、依爾替酸、苯乙氨茴酸、甲嘧啶唑、艾氟洛芬、乙水楊胺、依托芬那酯、艾托考昔、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、芬度柳、芬替酸、非普拉宗、非來那朵、氟羅布芬、氟非寧、氟舒胺、甲磺酸氟盧比星(flubichinmethanesulfonate)、氟芬那酸、氟苯柳、氟尼辛、氟諾洛芬、氟洛芬、氟丙喹宗、呋羅芬酸、異丁芬酸、艾瑞昔布、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、利克飛龍、氯布洛芬、氯諾昔康、氯那唑酸、氯索洛芬、氯美昔布(lumaricoxib)、馬布洛芬、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、嗎拉宗、奈帕芬胺(nepafenac)、尼氟滅酸、除草醚(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬，(s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧丁基酯(nitronaproxen)、奧帕諾辛、奧沙西羅、羥吲達(dá)酸、奧克品酸(oxpinac)、羥布宗、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、帕沙米特、培比洛芬、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰水楊酸、沙替格雷、舒多昔康、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、替布費(fèi)龍、替尼達(dá)普、替諾昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、噻拉米特、替馬考昔、替諾立定、硫平酸、硫洛芬、托芬那酸、三氟醋柳酸、吲哚美辛托品酯(tropesin)、熊果酸、伐地考昔、希莫洛芬、扎托洛芬、齊多美辛、佐美酸以及它們的鹽、溶劑化物、類似物、同類物(congeners)、生物電子等排體、水解產(chǎn)物、代謝物、前驅(qū)體和前體藥物。皮質(zhì)類固醇的臨床使用描述于goodman&gilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(l.l.brunton編輯,11th版,mcgraw-hill,newyork,2006),ch.59,pp.1587-1612中的b.p.schimmer&k.l.parker,“adrenocorticotropichormone；adrenocorticalsteroidsandtheirsyntheticanalogs；inhibitorsofthesynthesisandactionsofadrenocorticalhormones”，通過引用并入本文?？箰盒闹委煱?，但不限于，昂丹司瓊、甲氧氯普胺、異丙嗪、賽克力嗪、東莨菪堿、屈大麻酚、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、medizine、多拉司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、多潘立酮、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、倍他米松、地塞米松、勞拉西泮和硫乙拉嗪?？垢篂a治療包括，但不限于，地芬諾酯、芬諾辛、洛哌丁胺、可待因、消旋卡多曲、奧曲肽(octreoside)和黃連素。n-乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑和粘液溶解劑，所述n-乙酰半胱氨酸也提供了生物可獲得的硫(biologicallyaccessiblesulfur)。聚adp核糖聚合酶(parp)抑制劑包括但不限于：(1)如由鄧肯等人在美國專利號8,338,477中描述的四環(huán)素衍生物；(2)如由gerson等人在美國專利號8,324,282中描述的(3,4-二氫-5-甲基-1(2h)-異喹啉，3-氨基苯甲酰胺，6-氨基煙酰胺和8-羥基-2-甲基-4-(3h)喹唑啉酮；(3)如由yuan等人在美國專利號8,324,262中描述的6-(5h)-菲啶酮和1,5-異喹啉；(4)如由fujio等人在美國專利號8,309,573中描述的(r)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2h-異喹啉-1-酮；(5)如由vialard等人在美國專利號8,299,256中描述的6-烯基取代的2-喹啉酮、6-苯基烷基取代的喹啉酮、6-烯基取代的2-喹喔啉酮、6-苯基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的6-環(huán)己基烷基取代的2-喹啉酮、6-環(huán)己基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的吡啶酮、喹唑啉酮衍生物、酞嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物和取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物；(6)如由mateucci等人在美國專利號8,299,088中描述的5-溴異喹啉；(7)如由gallagher等人在美國專利號8,227,807中描述的5-雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲酰胺、8-氟-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-氮雜并[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸以及n-[3-(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)苯基]-4-嗎啉丁酰胺甲磺酸酯；(8)如由branca等人在美國專利號8,268,827中描述的噠嗪酮衍生物；(9)如由menear等人在美國專利號8,247,416中描述的4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基]-2h-酞嗪-1-酮；(10)如由menear等人在美國專利號8,236,802中描述的四氮雜苯并萘-3-酮化合物；(11)如由menear等人在美國專利號8,217,070中描述的2-取代-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺；(12)如由vanderaa等人在美國專利號8,188,103中描述的取代的2-烷基喹唑啉酮；(13)如由penning等人在美國專利號8,183,250中描述的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺；(14)如由jagtap等人在美國專利號8,119,654中描述的茚并異喹啉酮(indenoisoquinolinone)類似物；(15)如由chu等人在美國專利號8,088,760中描述的苯并唑羧酰胺；(16)如由xu等人在美國專利號8,058,075中描述的二氮雜苯并〔脫〕蒽-3-酮化合物；(17)如由wang等人在美國專利號8,012,976中描述的二氫吡啶并二氮雜萘酮(dihydropyridophthalazinones)；(18)如由jiang等人在美國專利號8,008,491中描述的取代的氮雜吲哚；(19)如由chua等人在美國專利號7,956,064中描述的稠合三環(huán)化合物；(20)如由gangloff等人在美國專利號7,928,105中描述的取代的6a，7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5h)-酮；(21)如在美國專利號7,825,129中描述的噻吩并[2,3-c]異喹啉，所有以上專利均通過引用并入本文。其他parp抑制劑為本領(lǐng)域已知。當(dāng)通過藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)監(jiān)測獲得改進(jìn)時(shí)，所述藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)監(jiān)測能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的方法：(a)多次測定血液血漿水平；以及(b)多次測定血液或尿液中至少一種代謝物。通常，通過免疫測定法來測定血液血漿水平或測定血液或尿液中至少一種代謝物。進(jìn)行免疫測定的方法是本領(lǐng)域熟知的，包括放射免疫測定法，elisa(酶聯(lián)免疫吸附測定法)，競爭性免疫測定法，使用橫向流動(dòng)試紙條的免疫測定法和其它測定方法。當(dāng)通過藥物組合獲得改進(jìn)時(shí)，所述藥物組合能夠?yàn)椋幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的藥物組合：(a)與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑一起使用；(b)使用欺詐性核苷；(c)使用欺詐性核苷酸；(d)與胸苷酸合成酶抑制劑一起使用；(e)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑一起使用；(f)與順鉑或鉑類似物一起使用；(g)與單官能烷基化劑一起使用；(h)與雙官能烷基化劑一起使用；(i)與破壞dna的烷基化劑一起使用，其中所述烷基化劑相比于二去水衛(wèi)矛醇在不同位置破壞dna；(j)與抗微管蛋白劑一起使用；(k)與抗代謝藥物一起使用；(l)與小檗堿一起使用；(m)與芹黃素一起使用；(n)與氨萘非特一起使用；(o)與秋水仙堿或類似物一起使用；(p)與染料木素一起使用；(q)與依托泊苷一起使用；(r)與阿糖胞苷一起使用；(s)與喜樹堿一起使用；(t)與長春花生物堿一起使用；(u)與5-氟尿嘧啶一起使用；(v)與姜黃素一起使用；(w)與nf-kb抑制劑一起使用；(x)與迷迭香酸一起使用；(y)與米托胍腙一起使用；(z)與漢防己甲素一起使用；(aa)與替莫唑胺一起使用；(ab)與vegf抑制劑一起使用；(ac)與癌癥疫苗一起使用；(ad)與egfr抑制劑一起使用；(ae)與酪氨酸激酶抑制劑一起使用；(af)與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑一起使用；以及(ag)與alk抑制劑一起使用。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括，但不限于，伊立替康、托泊替康、喜樹堿、片螺素d、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星和icrf-193。欺詐性核苷包括，但不限于，阿糖胞苷、吉西他濱和氟達(dá)拉濱；其它欺詐性核苷是本領(lǐng)域中已知的。欺詐性核苷酸包括，但不限于，富馬酸替諾福韋酯和阿德福韋酯；其它欺詐性核苷酸是本領(lǐng)域已知的。胸苷酸合成酶抑制劑包括，但不限于，雷替曲塞、培美曲塞、諾拉曲塞、zd9331、gs7094l、氟尿嘧啶和bgc945。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑描述于a.v.lee等,“newmechanismsofsignaltransductioninhibitoraction:receptortyrosinekinasedown-regulationandblockadeofsignaltransactivation,”clin.cancerres.9:516s(2003),通過引用將其整體并入本文。烷基化劑包括但不限于，鹽野義254-s(shionogi254-s)、醛-磷酰胺類似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、寶靈曼bbr-2207(boehringermannheimbbr-2207)、苯達(dá)莫司汀、貝塔布辛(bestrabucil)、布度鈦、涌永ca-102(wakunagaca-102)、卡鉑、卡莫司汀(bcnu)、契諾因-139(chinoin-139)、契諾因-153(chinoin-153)、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、美國氰胺公司cl-286558、賽諾菲cy-233、西普拉特(cyplatate)、德固賽d-19-384、住友dachp(myr)2、(sumimotodachp(myr)2)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細(xì)胞生長抑制劑、erba公司的偏端霉素衍生物、中外(chugai)dwa-2114r、itie09、依莫司汀、erbamont公司的fce-24517、雌莫司汀磷酸鈉、福莫司汀、尤邁g-6-m(尤邁g-6-m)、契諾因gyki-17230(chinoingyki-17230)、超磺胺(hepsulfam)、異環(huán)磷酰胺、異丙鉑、洛莫司汀(ccnu)、馬磷酰胺、美法侖、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀(acnu)、日本化藥nk-121、ncinsc-264395、ncinsc-342215、奧沙利鉑、普強(qiáng)(upjohn)公司的pcnu、潑尼氮芥、proter公司的ptt-119、雷莫司汀、司莫司汀、smithklinesk&f-101772、yakulthonsha公司的sn-22、螺莫司汀、田邊制藥(tanabeseiyaku)ta-077、牛碘莫司汀、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑和三甲密醇，以上烷化劑如由chao等人在美國專利號7,446,122中所描述的，通過引用并入本文。替莫唑胺、bcnu、ccnu和acnu全部在鳥嘌呤的o6處損傷dna，而在n7處dag交聯(lián)；因此一種替代方案是使用dag與烷基化劑的組合，其中所述烷基化劑相比于dag在不同位置損傷dna。烷基化劑可以是單官能烷基化劑或雙官能烷基化劑。正如在通過引用方式并入本文的n.kondo等,“dnadamageinducedbyalkylatingagentsandrepairpathways,”j.nucl.acidsdoi:10.4061/2010/543531(2010)中所描述的,單官能烷基化劑包括但不限于，卡莫司汀、洛莫司汀、替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪；正如在通過引用方式并入本文的j.m.walling&i.j.stratford,“chemosensitizationbymonofunctionalalkylatingagents,”int.j.radiat.oncol.biol.phys.12:1397-1400(1986)中所描述的，單官能烷基化劑還包括諸如以下的試劑甲磺酸甲酯、乙基甲磺酸和n-甲基-n-亞硝基胍。雙功能烷基化劑包括，但不限于，氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀和雙(2-氯乙基)硫醚(n.kondo等人(2010)，同上)。顯著的一類的雙官能烷基化劑包括，靶向dna鳥嘌呤o6的烷基化劑。另一個(gè)顯著類烷化劑包括順鉑和其它含鉑劑，包括，但不限于，卡鉑、異丙鉑、奧沙利鉑、四鉑、沙鉑、吡鉑、奈達(dá)鉑，三鉑。這些試劑引起dna交聯(lián)，所述dna交聯(lián)然后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與順鉑或其它含鉑試劑組合是標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥療法的潛在組成部分。此外，對于例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物與順鉑或其他含鉑化學(xué)治療劑以及本文所述的其他化學(xué)治療劑的組合，其遠(yuǎn)超添加或協(xié)同的能力是特別顯著的。抗微管蛋白劑包括，但不限于，長春花生物堿、紫杉烷類、鬼臼毒素、軟海綿素b和同源軟海綿素b(homohalichondrinb)?？勾x藥物包括，但不限于：氨甲喋呤、培美曲塞、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤以及噴司他丁、阿拉諾新、ag2037(輝瑞)、5-fu-纖維蛋白原、棘葉酸(acanthifolicacid)、氨基噻二唑、布喹那鈉、卡莫氟、汽巴-嘉基(ciba-geigy)的cgp-30694、環(huán)戊基胞嘧啶、硬脂酸阿糖胞苷磷酸酯、阿糖胞苷綴合物、禮來公司dathf、美林陶氏ddfc、地扎呱寧(deazaguanine)、雙脫氧胞苷、雙脫氧鳥苷、的多斯(didox)、yoshitomidmdc、去氧氟尿苷、威康(wellcome)公司ehna、默克公司(merck&co.)ex-015、法扎拉濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱磷酸鹽(fludarabinephosphate)、n-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、daiichiseiyaku公司fo-152、異丙基吡咯嗪、lillyly-188011、lillyly-264618、甲苯普林(methobenzaprim)、甲氨蝶呤、威康mzpes、諾斯波嘧啶(norspermidine)、ncinsc-127716、ncinsc-264880、ncinsc-39661、ncinsc-612567、華納-蘭伯特(warner-lambert)pala、吡曲克辛、普卡霉素、旭化成(asahichemical)pl-ac、武田(takeda)tac-788、硫基鳥嘌呤、噻唑呋林、erbamonttif、三美斯特(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、taihouft和優(yōu)利西丁(uricytin)。小檗堿具有抗菌活性，并防止和抑制促炎性細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞選擇素e-選擇素(e-selectin)的表達(dá)，以及增加脂聯(lián)素的表達(dá)。芹黃素是可以逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素的不利影響的黃酮，并且單獨(dú)具有化學(xué)保護(hù)活性，或與糖衍生而得化學(xué)保護(hù)活性。氨萘非特是具有抗腫瘤活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和dna嵌入劑。姜黃素被認(rèn)為具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗缺血、抗關(guān)節(jié)炎和抗淀粉樣蛋白性質(zhì)，并且還具有保肝活性。nf-kb抑制劑包括但不限于，硼替佐米。迷迭香酸是一種天然存在的酚類抗氧化劑，其也具有抗炎活性。米托胍腙是通過s-腺苷甲硫氨酸脫羧酶的競爭性抑制的多胺生物合成的抑制劑。漢防己甲素具有6,6'，7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1β-小檗胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且是具有抗炎、免疫和抗過敏作用，以及類似于奎尼丁的抗心律失常作用的鈣通道阻斷劑。它已經(jīng)分離于粉防己和其他亞洲草藥。vegf抑制劑包括貝伐單抗(阿瓦斯丁)，貝伐單抗是抗vegf的單克隆抗體，還包括伊曲康唑以及蘇拉明以及巴馬司他和馬立馬司他，所述vegf抑制劑是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、大麻素類和它們的衍生物。癌癥疫苗正在開發(fā)中。通常，癌癥疫苗是基于蛋白的免疫應(yīng)答或基于不在正常細(xì)胞中發(fā)生的在癌細(xì)胞中存在的蛋白的免疫應(yīng)答。癌癥疫苗包括用于轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge；用于腎癌的腎癌疫苗oncophage；用于肺癌的cimavax-egf；mobilan；用于如乳腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表達(dá)的癌癥的neuvenge；用于乳腺癌的stimuvax和其它癌癥疫苗。癌癥疫苗描述于s.pejawar-gaddy&o.finn,“cancervaccines:accomplishmentsandchallenges,”crit.rev.oncol.hematol.67：93-102(2008)，通過引用并入本文。表皮生長因子受體(egfr)存在在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞表面上，并通過其特異性配體與受體結(jié)合而激活，其包括但不限于表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子α。當(dāng)通過結(jié)合到其生長因子配體激活時(shí)，egfr經(jīng)歷從非活性單體形式為活性同源二聚體的過渡，盡管預(yù)先形成的活性二聚體可在配體結(jié)合之前存在。除了在配體結(jié)合后形成活性同源二聚體，egfr可與erbb受體家族的另一個(gè)成員，如erbb2/her2/neu配對，以產(chǎn)生活化的異源二聚體。還有證據(jù)表明，激活egfrs的集群形成，盡管目前尚不能確定這樣的集群對激活本身是否重要或這樣的集群是否出現(xiàn)在單個(gè)二聚體的激活之后。egfr二聚化刺激其固有細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶活性。其結(jié)果是，發(fā)生在egfr的羧基端結(jié)構(gòu)域的幾個(gè)酪氨酸殘基自磷酸化。這些殘基包括y992、y1045、y1068、y1148、和y1171。這樣的自磷酸化由幾個(gè)其它蛋白質(zhì)引起下游激活和信號傳導(dǎo)，所述其它蛋白質(zhì)通過自己的磷酸酪氨酸結(jié)合sh2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的酪氨酸殘基相關(guān)聯(lián)。然后這些通過自己的磷酸酪氨酸結(jié)合sh2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的酪氨酸殘基相關(guān)聯(lián)的蛋白的信號傳導(dǎo)可以啟動(dòng)幾個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，并導(dǎo)致dna合成以及細(xì)胞增殖。egfr的激酶結(jié)構(gòu)域也可以對其聚合的其它受體的酪氨酸殘基發(fā)生交叉磷酸化，并且所述egfr的激酶結(jié)構(gòu)域本身可以以這種方式被激活。egfr由c-erbb1原癌基因編碼，并且具有170kda的分子量。它是一種帶有富含半胱氨酸的胞外區(qū)、含有不間斷的酪氨酸激酶位點(diǎn)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，以及如上所述在羧基末端尾部群集的多個(gè)自磷酸化位點(diǎn)的跨膜糖蛋白。胞外部分已被細(xì)分成四個(gè)結(jié)構(gòu)域：具有37％的序列同一性的結(jié)構(gòu)域i和iii是半胱氨酸貧乏的，并且構(gòu)象上包含配體(egf和轉(zhuǎn)化生長因子α(tgfα))結(jié)合位點(diǎn)。富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域ii和iv包含n-連接的糖基化位點(diǎn)和二硫鍵，所述結(jié)構(gòu)域ii和iv確定蛋白質(zhì)分子的外結(jié)構(gòu)域的三級構(gòu)象。在許多人細(xì)胞系，tgfα表達(dá)具有與egfr過表達(dá)的強(qiáng)相關(guān)性，因此，tgfα被認(rèn)為是自分泌方式起作用，刺激其被通過egfr的活化產(chǎn)生的細(xì)胞的增殖。刺激性配體與egfr細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合引起受體二聚化以及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的開始，其第一步驟是酪氨酸激酶的活化。激酶活化的最早結(jié)果是如上所述的它自己的酪氨酸殘基的磷酸化(自身磷酸化)。接下來是關(guān)于與導(dǎo)致有絲分裂的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活的關(guān)聯(lián)。導(dǎo)致egfr表達(dá)或過度活性的突變已與許多惡性腫瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)聯(lián)。已知稱為egfr變體iii的egfr的特異性突變經(jīng)常被在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中觀察到(c.t.kuan等,“egfmutantreceptorviiiasamoleculartargetincancertherapy,”endocr.relat.cancer8:83-96(2001),通過引用并入本文)。egfr被認(rèn)為是致癌基因。egfr的抑制劑包括，但不限于，埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽、阿法替尼、卡奈替尼、來那尼、cp-724714、whi-p154、tak-285、ast-1306、arry-334543、arry-380、ag-1478、酪氨酸磷酸化抑制劑9、達(dá)克替尼(dacomitinib)、去甲厄洛替尼、osi-420、azd8931、aee788、培利、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035鹽酸、bms-599626、bibw2992、ci1033、cp724714、osi420和凡德他尼(vandetinib)。特別優(yōu)選的egfr抑制劑包括埃羅替尼、阿法替尼和拉帕替尼。酪氨酸激酶抑制劑包括，但不限于，伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺(foretinib)、cederinib、阿西替尼、卡博替尼、bibf1120、n-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺(golvatinib)、多韋替尼、zm306416、zm323881鹽酸、sar131675、1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亞甲基]-2h-吲哚-2-酮(semaxinib)、替拉替尼、帕唑帕尼、普納替尼克萊拉尼、tivanitib、木利替尼、達(dá)魯舍替、布立尼布、芬戈莫德、塞卡替尼、n-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1h-吡唑-5-基]-n’-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲?；?吡啶-4-基)氧]苯基]脲(rebastinib)、奎扎替尼、坦度替尼、n-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺(amuvatinib)、依羅替尼、福斯馬替尼(fostamatinib)、克里唑替尼、和linsitinib。這樣的酪氨酸激酶抑制劑能抑制與一種或多種以下受體相關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶：vegfr、egfr、pdgfr、c-kit、c-met、her-2、fgfr、flt-3、igf-1r、alk、c-ret和tie-2。表皮生長因子受體(egfr)的活性涉及酪氨酸激酶的活性，酪氨酸激酶抑制劑的類別與egfr抑制劑的類別重疊。許多酪氨酸激酶抑制劑抑制egfr和至少一種其它酪氨酸激酶的活性。通常，酪氨酸激酶抑制劑可通過四種不同的機(jī)制起作用：與三磷酸腺苷(atp)競爭，被酪氨酸激酶使用來進(jìn)行磷酸化反應(yīng)競爭；與底物競爭；同時(shí)與atp和底物競爭；或變構(gòu)抑制。這些抑制劑的活性被披露于p.yaish等,“blockingofegf-dependentcellproliferationbyegfreceptorkinaseinhibitors,”science242:933-935(1988)；a.gazit等,“tyrphostins.2.heterocyclicandα-substitutedbenzylidenemalononitriletyrphostinsaspotentinhibitorsofegfreceptoranderbb2/neutyrosinekinases,”j.med.chem.34：1896-1907(1991)；n.osherov等,“selectiveinhibitionoftheepidermalgrowthfactorandher2/neureceptorsbytyrphostins,”j.biol.chem.268：11134-11142(1993)；anda.levitzki&e.mishani,“tyrphostinsandothertyrosinekinaseinhibitors,”annu.rev.biochem.75:93-109(2006),以上全部通過引用并入本文。alk抑制劑以間變性淋巴瘤激酶的變化(alk)諸如eml4-alk易位作用于腫瘤。alk抑制劑包括但不限于：克里唑替尼(3-[(1r)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基)吡唑-4-基)吡啶-2-胺)；ap26113((2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)；asp-3026(n2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-n4-[2-[(1-甲基乙基)磺?；鵠苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)；艾樂替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉基-4-基哌啶-1-基)-11氧代-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；nms-e628(n-(5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺)；色瑞替尼；pf-06363922；tsr-011；cep-37440(2-[[5-氯-2-[[(6s)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]-n-甲基-苯甲酰胺)；以及x-396(r)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噠嗪-3-甲酰胺)。當(dāng)通過化學(xué)增敏獲得改進(jìn)時(shí)，所述化學(xué)增敏能夠包括但不限于，使用與選自由以下構(gòu)成的組的試劑組合的作為化學(xué)增敏劑的取代的己糖醇衍生物：(a)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗堿；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹堿；(r)長春花生物堿；(s)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)姜黃素；(v)nf-kb抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)米托胍腙；(y)漢防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制劑；(aa)egfr抑制劑；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑。當(dāng)通過化學(xué)增強(qiáng)獲得改進(jìn)時(shí)，所述化學(xué)增強(qiáng)能夠包括但不限于，使用與選自由以下構(gòu)成的組的試劑組合的作為化學(xué)增強(qiáng)劑的取代的己糖醇衍生物：(a)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗堿；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹堿；(r)長春花生物堿；(s)5-氟尿嘧啶；(t)姜黃素；(u)nf-kb抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制劑；(z)egfr抑制劑；以及(aa)parp抑制劑。當(dāng)通過治療后管理獲得改進(jìn)時(shí)，所述治療后管理能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的方法：(a)與疼痛管理相關(guān)的療法；(b)施用止吐劑；(c)抗惡心療法；(d)施用抗炎藥；(e)施用退燒藥；以及(f)施用免疫興奮劑。當(dāng)通過替代的藥物或治療后管理支持獲得改進(jìn)時(shí)，所述治療后管理能夠?yàn)榈幌抻冢x自由以下構(gòu)成的組的方法：(a)催眠；(b)針灸；(c)冥想；(d)通過合成或通過提取產(chǎn)生的草本藥物；以及(e)應(yīng)用運(yùn)動(dòng)學(xué)。在一個(gè)替代方案中，當(dāng)該方法是通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物時(shí)，所述通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物能夠選自由以下構(gòu)成的組的方法：(a)nf-kb抑制劑；(b)天然抗炎藥；(c)免疫刺激劑；(d)抗菌劑；以及(e)類黃酮、異黃酮或黃酮。當(dāng)通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物為nf-kb抑制劑時(shí)，所述nf-kb抑制劑能夠選自由小白菊內(nèi)酯、姜黃素和迷迭香酸構(gòu)成的組。當(dāng)通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物為天然抗炎藥時(shí)，所述天然抗炎藥能夠選自由大黃酸和小白菊內(nèi)酯構(gòu)成的組。當(dāng)通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物為免疫刺激劑時(shí)，所述免疫刺激劑能夠是從松果菊中發(fā)現(xiàn)的或分離的產(chǎn)品。當(dāng)通過合成或提取產(chǎn)生的草本藥物為抗菌劑時(shí)，所述抗菌劑能夠是小檗堿。當(dāng)通過合成或通過提取產(chǎn)生的草本藥物是類黃酮或黃酮，所述類黃酮、異黃酮或黃酮能夠選自由芹黃素，染料木素、芹黃素(apigenenin)，染料木素、染料木苷、6”-o-丙二酰基染料木苷，6”-o-乙酰染料木苷、大豆黃素、黃豆苷、6”-o-丙二酰基黃豆苷，6”-o-乙酰黃豆苷、黃豆黃素，黃豆黃苷，6”-o-丙二?；S豆黃苷和6-o-乙酰黃豆黃苷構(gòu)成的組。當(dāng)通過散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)獲得改進(jìn)時(shí)，所述散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)：(a)鹽的形成；(b)制備為均勻晶體結(jié)構(gòu)；(c)制備為純異構(gòu)體；(d)增加純度；(e)以較少的殘留溶劑含量制備；以及(f)以較少的殘留重金屬含量制備。當(dāng)通過稀釋劑的使用獲得改進(jìn)時(shí)，所述稀釋劑能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的稀釋劑：(a)乳劑；(b)二甲基亞砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環(huán)糊精；以及(j)peg。當(dāng)通過溶劑體系的使用獲得改進(jìn)時(shí)，所述溶劑體系能夠?yàn)榈幌抻冢x自由以下構(gòu)成的組的溶劑體系：(a)乳劑；(b)二甲基亞砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環(huán)糊精；以及(j)peg。當(dāng)通過賦形劑的使用獲得改進(jìn)時(shí)，所述賦形劑能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的賦形劑：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸；(d)亞硫酸氫鈉(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩沖液；以及(g)磷酸鹽緩沖液。當(dāng)通過劑型的使用獲得改進(jìn)時(shí)，所述劑型能夠?yàn)榈幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的劑型：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用霜?jiǎng)?e)貼劑；(f)栓劑；以及(g)凍干劑量填充物；藥物組合物在片劑、膠囊和外用凝膠、外用霜?jiǎng)┗蛩▌┲械闹苿┦潜绢I(lǐng)域熟知的，并且描述于例如通過引用并入本文的griffin等人的美國專利申請公開號2004/0023290中。藥物組合物作為貼劑例如透皮貼劑的制劑是本領(lǐng)域熟知的，并且描述于例如通過引用并入本文的eros等人的美國專利no.7,728,042中。凍干劑量填充物也是本領(lǐng)域熟知的。用于制備適用于二去水衛(wèi)矛醇及其衍生物和二乙酰基二去水衛(wèi)矛醇及其衍生物的凍干劑量填充物的一般方法包括以下步驟：(1)將藥物溶于預(yù)冷至低于10℃的注射用水中。用冷注射用水稀釋至最終體積，得到40mg/ml溶液。(2)在無菌條件下，通過0.2-μm過濾器將原溶液過濾到接收容器中。配制和過濾應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。(3)在無菌條件下，將控制目標(biāo)范圍內(nèi)的標(biāo)稱1.0ml濾液填充到無菌玻璃小瓶中。(4)填充后，所有小瓶被放有插入“凍干位置”的橡膠塞，并裝入預(yù)冷凍的凍干機(jī)中。對于凍干機(jī)，擱板溫度設(shè)定在+5℃并保持1小時(shí)；然后將擱板溫度調(diào)節(jié)至-5℃并保持1小時(shí)，并將設(shè)置為-60℃的冷凝器啟動(dòng)。(5)然后將小瓶冷凍至30℃或更低，并保持不少于3小時(shí)，通常為4小時(shí)。(6)然后啟動(dòng)真空，將擱板溫度調(diào)節(jié)至-5℃，初次干燥8小時(shí)；將擱板溫度再次調(diào)節(jié)至-5℃，并干燥至少5小時(shí)。(7)在冷凝器(設(shè)定在-60℃)和真空啟動(dòng)之后開始二次干燥。在二次干燥中，將擱板溫度控制在+5℃下1至3小時(shí)，通常為1.5小時(shí)，然后控制在25℃下1至3小時(shí)，通常為1.5小時(shí)，最后控制在35-40℃下至少5小時(shí)，通常為9小時(shí)，或直到產(chǎn)品完全干燥。(8)用經(jīng)過濾的惰性氣體(如氮?dú)?破壞真空。將冷凍機(jī)中的小瓶塞住。(9)將小瓶從冷凍機(jī)室中取出并用鋁翻轉(zhuǎn)密封件密封。目視檢查所有小瓶并用經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)簽進(jìn)行標(biāo)簽。當(dāng)通過利用劑量試劑盒和包裝獲得改進(jìn)時(shí)，所述劑量試劑盒和包裝能夠?yàn)?，但不限于，選自由用來保護(hù)免受光的琥珀色瓶子和用來提高保質(zhì)期穩(wěn)定性的帶有專門涂層的塞子構(gòu)成的組的劑量試劑盒和包裝?？梢詫┝吭噭┖袠?biāo)記以表示使用細(xì)節(jié)，并且可以含有一種或多種治療活性劑；如果包括多于一種治療劑，則可以將兩種或更多種治療劑組合或分開包裝。當(dāng)通過藥物遞送系統(tǒng)的使用獲得改進(jìn)時(shí)，所述藥物遞送系統(tǒng)能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組的藥物遞送系統(tǒng)：(a)納米晶體；(b)可生物消化的聚合物(bioerodiblepolymers)；(c)脂質(zhì)體；(d)緩釋注射凝膠；和(e)微球。在通過引用并入本文的hovey等人的美國專利號7,101,576中描述了納米晶體?？缮锵木酆衔锩枋鲇趏kumu等人的美國專利號7,318,931，其通過引用并入本文。當(dāng)可生物消化的聚合物置于生物體內(nèi)時(shí)，可生物消化的聚合物會分解，正如所測量到的聚合物的分子量隨時(shí)間而下降。聚合物分子量可以通過多種方法確定，包括尺寸排阻色譜法(sec)，通常表示為平均重量或平均數(shù)量。如果當(dāng)在ph7.4和溫度為37℃的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中時(shí)，通過sec測量，其重均分子量在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)降低至少25％，則聚合物是可生物消化的。有用的可生物消化的聚合物包括聚酯，例如聚(己內(nèi)酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(羥基丁酸酯)；聚酐，例如聚(己二酸酐)和聚(馬來酸酐)；聚對二氧環(huán)己酮；多胺；聚酰胺；聚氨酯；聚酰胺酯；聚正酯；聚縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)；聚磷腈；聚(蘋果酸)；聚(氨基酸)；聚乙烯吡咯烷酮；聚(甲基乙烯基醚)；聚草酸亞烷基酯(poly(alkyleneoxalate))；聚(亞烷基琥珀酸酯)(poly(alkylenesuccinate))；聚羥基纖維素；甲殼素；殼聚糖；及它們的共聚物和混合物。脂質(zhì)體是眾所周知的藥物遞送載體。脂質(zhì)體的制備描述于通過引用并入本文的weng等人的歐洲專利申請公開號ep1332755。緩釋注射凝膠在本領(lǐng)域中是已知的，并且描述于例如，通過引用并入本文的b.jeong等,“drugreleasefrombiodegradableinjectablethermosensitivehydrogelofpeg-plga-pegtriblockcopolymers,”j.controlledrelease63:155-163(2000)。微球在藥物遞送的應(yīng)用是本領(lǐng)域已知的，并且描述于例如通過引用并入本文的h.okada&h.taguchi,“biodegradablemicrospheresindrugdelivery,”crit.rev.ther.drugcarriersys.12:1-99(1995)。當(dāng)通過利用藥物綴合形式獲得改進(jìn)時(shí)，所述藥物綴合形式能夠?yàn)椋幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組：(a)聚合物體系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯；(d)氨基酸；(e)肽；以及(f)多價(jià)連接體。聚乳酸類綴合物是本領(lǐng)域所熟知的，并且描述于例如，通過引用并入本文的r.tong&c.cheng,“controlledsynthesisofcamptothecin-polylactideconjugatesandnanoconjugates,”bioconjugatechem.21:111-121(2010)。聚乙交酯綴合物也是本領(lǐng)域所熟知的，并且描述于例如，通過引用并入本文的elmaleh等人的pct專利申請公開號wo2003/070823。多價(jià)連接體是本領(lǐng)域所熟知的，并且描述于例如，通過引用并入本文的silva等人的pct專利申請?zhí)?007/0207952。例如，多價(jià)連接體可以含有與反應(yīng)性半胱氨酸反應(yīng)的親硫基團(tuán)，以及允許將多個(gè)生物活性部分連接到連接體上的多個(gè)親核基團(tuán)(例如nh或oh)或親電基團(tuán)(例如活化酯)。用于交聯(lián)許多官能團(tuán)組合的合適試劑是本領(lǐng)域已知的。例如，親電基團(tuán)可以與許多官能團(tuán)反應(yīng)，包括存在于蛋白質(zhì)或多肽中的官能團(tuán)。反應(yīng)性氨基酸和親電試劑的各種組合是本領(lǐng)域已知的并且可以使用。例如，含有巰基的n末端半胱氨酸可以與鹵素或馬來酰亞胺反應(yīng)。已知硫醇基團(tuán)與大量偶聯(lián)劑具有反應(yīng)性，例如烷基鹵化物、鹵代乙?；苌?、馬來酰亞胺、氮雜環(huán)丙烷、丙烯?；苌?、如芳基鹵化物的芳基化劑等。以上這些描述于通過引用并入本文的g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.146-150?？梢酝ㄟ^適當(dāng)選擇相鄰的氨基酸殘基來優(yōu)化半胱氨酸殘基的反應(yīng)性。例如，與半胱氨酸殘基相鄰的組氨酸殘基將增加半胱氨酸殘基的反應(yīng)性。反應(yīng)性氨基酸和親電試劑的其它組合是本領(lǐng)域已知的。例如，馬來酰亞胺可以與氨基例如賴氨酸側(cè)鏈的ε-氨基反應(yīng)，特別是在較高的ph范圍。芳基鹵化物也可以與這樣的氨基反應(yīng)。鹵乙?；苌锟膳c組氨酸的咪唑基側(cè)鏈氮、甲硫氨酸側(cè)鏈的硫醚基和賴氨酸側(cè)鏈的ε-氨基反應(yīng)。已知許多其它親電試劑將與賴氨酸側(cè)鏈的ε-氨基反應(yīng)，包括但不限于異硫氰酸酯、異氰酸酯、酰基疊氮化物、n-羥基琥珀酰亞胺酯、磺酰氯、環(huán)氧化物、環(huán)氧乙烷、碳酸酯、亞氨酸酯、碳二亞胺和酸酐。以上這些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.137-146,通過引用并入本文。此外，已知親電試劑將與羧酸側(cè)鏈例如天冬氨酸和谷氨酸的羧酸側(cè)鏈反應(yīng)，例如重氮烷和重氮乙?；衔?、羰基二咪唑和碳二亞胺。以上這些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.152-154,通過引用并入本文。此外，已知親電試劑將與羥基例如絲氨酸和蘇氨酸的側(cè)鏈中的羥基反應(yīng)，包括反應(yīng)性鹵代烷衍生物。以上這些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.154-158,通過引用并入本文。在另一替代實(shí)施方案中，親電體和親核體(即，與親電體反應(yīng)的分子)的相對位置被顛倒，使得蛋白具有帶有與親核體反應(yīng)的親電基團(tuán)的氨基酸殘基，并且靶向分子包括其中的親核基團(tuán)。這包括醛(親電體)與上文所述的羥胺(親核體)的反應(yīng)，但比該反應(yīng)更普遍；其他基團(tuán)可用作親電體和親核體。合適的基團(tuán)在有機(jī)化學(xué)中是眾所周知的，不需要進(jìn)一步詳細(xì)描述。用于交聯(lián)的反應(yīng)性基團(tuán)的其它組合是本領(lǐng)域已知的。例如，氨基可以與異硫氰酸酯、異氰酸酯、?；B氮化物、n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)酯、磺酰氯、醛、乙二醛、環(huán)氧化物、環(huán)氧乙烷、碳酸酯、烴基化劑、亞氨酸酯、碳二亞胺和酸酐反應(yīng)。硫醇基團(tuán)可以通過氧化和形成混合的二硫化物與鹵代乙酰鹵化物衍生物或烷基鹵化物衍生物、馬來酰亞胺、氮雜環(huán)丙烷、丙烯?；苌?、?；瘎┗蚱渌虼蓟鶊F(tuán)反應(yīng)。羧基可以與重氮烷烴、重氮乙酰化合物、羰基二咪唑、碳二亞胺反應(yīng)。羥基可與環(huán)氧化物、環(huán)氧乙烷、羰基二咪唑、n，n’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、n-羥基琥珀酰亞胺基氯甲酸酯、高碘酸鹽(氧化)、烷基鹵化物或異氰酸酯反應(yīng)。醛和酮基團(tuán)可以與肼試劑反應(yīng)形成席夫堿，以及與還原胺化反應(yīng)或曼尼?？s合反應(yīng)中的其它基團(tuán)反應(yīng)。還有適用于交聯(lián)反應(yīng)的其它反應(yīng)也是本領(lǐng)域已知的。這樣的交聯(lián)試劑及反應(yīng)描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),通過引用并入本文。當(dāng)通過利用化合物類似物獲得改進(jìn)時(shí)，所述化合物類似物能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組：(a)改變側(cè)鏈以增加或減少親脂性；(b)添加另外的化學(xué)官能度以改變選自由反應(yīng)性、電子親和力和結(jié)合能力構(gòu)成的組的性質(zhì)；以及(c)改變鹽形式。當(dāng)通過利用前體藥物系統(tǒng)獲得改進(jìn)時(shí)，所述前體藥物系統(tǒng)能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組的前體藥物系統(tǒng)：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚體；(c)使用席夫堿；(d)使用吡哆醛復(fù)合物；以及(e)使用咖啡因復(fù)合物。前體藥物體系的使用描述于通過引用并入本文的t.等,“designandpharmaceuticalapplicationsofprodrugs”indrugdiscoveryhandbook(s.c.gad,ed.,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.17,pp.733-796。這份出版物介紹了酶敏感酯作為前體藥物的使用。二聚體作為前體藥物的應(yīng)用描述于通過引用并入本文的allegretti等人的美國專利號7,879,896中。肽類作為前體藥物的應(yīng)用描述于通過引用并入本文的s.prasad等,“deliveringmultipleanticancerpeptidesasasingleprodrugusinglysyl-lysineasafacilelinker,”j.peptidesci.13:458-467(2007)。席夫堿作為前體藥物的應(yīng)用描述于通過引用并入本文的epstein等人的美國專利號7,619,005中?？Х纫蜃鳛榍绑w藥物的應(yīng)用描述于通過引用并入本文的epstein等人的美國專利號6,443,898中。當(dāng)通過利用多重藥物系統(tǒng)獲得改進(jìn)時(shí)，所述多重藥物系統(tǒng)能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組的多重藥物系統(tǒng)：(a)使用多重耐藥抑制劑；(b)使用特異性耐藥抑制劑；(c)使用選擇性酶的特定抑制劑；(e)使用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(e)使用修復(fù)抑制；以及(f)使用帶有不重疊的副作用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。多重耐藥抑制劑描述于通過引用并入本文的inomata等人的美國專利號6,011,069中。特異性耐藥抑制劑描述于通過引用并入本文的t.hideshima等,“theproteasomeinhibitorps-341inhibitsgrowth,inducesapoptosis,andovercomesdrugresistanceinhumanmultiplemyelomacells,”cancerres.61:3071-3076(2001)。修復(fù)抑制描述于通過引用并入本文的n.m.martin,“dnarepairinhibitionandcancertherapy,”j.photochem.photobiol.b63:162-170(2001)。當(dāng)通過利用生物治療強(qiáng)化獲得改進(jìn)時(shí)，所述生物治療強(qiáng)化通過作為增敏劑或增強(qiáng)劑與治療劑或治療技術(shù)組合使用來進(jìn)行，所述治療劑或治療技術(shù)能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組的治療劑或治療技術(shù)：(a)細(xì)胞因子；(b)淋巴因子；(c)治療性抗體；(d)反義療法；(e)基因療法；(f)核酶；(g)rna干擾；以及(h)疫苗。反義療法描述于例如通過引用并入本文的b.weiss等,“antisensernagenetherapyforstudyingandmodulatingbiologicalprocesses,”cell.mol.lifesci.55:334-358(1999)。核酶描述于例如通過引用并入本文的s.pascolo,“rna-basedtherapies”indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,編輯,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1273-1278。rna干擾描述于例如通過引用并入本文的s.pascolo,“rna-basedtherapies”indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,編輯,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1278-1283。如上所述，通常情況下，癌癥疫苗基于蛋白的免疫應(yīng)答或基于不在正常細(xì)胞中發(fā)生的在癌細(xì)胞中存在的蛋白的免疫應(yīng)答。癌癥疫苗包括用于轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge，用于腎癌的腎癌疫苗oncophage，用于肺癌的cimavax-egf，mobilan，用于如乳腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表達(dá)的癌癥的neuvenge，用于乳腺癌的stimuvax和其它癌癥疫苗。癌癥疫苗描述于上述s.pejawar-gaddy&o.finn,(2008)，如上。當(dāng)通過利用所述生物治療強(qiáng)化作為增敏劑或增強(qiáng)劑與治療性抗體組合使用時(shí)，所述治療劑或治療技術(shù)能夠?yàn)椋幌抻?，選自由貝伐單抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔單抗(rituxan)、曲妥珠單抗(赫賽汀herceptin)和西妥昔單抗(愛必妥erbitux)構(gòu)成的組的治療性抗體。當(dāng)通過利用生物治療抗性調(diào)制獲得改進(jìn)，所述生物治療抗性調(diào)制能夠?yàn)?，但不限于，針對對選自由以下構(gòu)成的組的治療劑或治療技術(shù)有抗性的nsclc或gbm使用：(a)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；(b)細(xì)胞因子；(c)淋巴因子；(c)治療性抗體；(d)反義療法；(f)基因療法；(g)核酶；(h)rna干擾；以及(i)疫苗。當(dāng)針對對治療性抗體有抗性的腫瘤使用生物治療抗性調(diào)制時(shí)，所述治療性抗體能夠?yàn)椋幌抻?，選自由貝伐單抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔單抗(rituxan)、曲妥珠單抗(赫賽汀herceptin)和西妥昔單抗(愛必妥erbitux)構(gòu)成的組的治療性抗體。當(dāng)通過放射治療強(qiáng)化獲得改進(jìn)時(shí)，所述放射治療強(qiáng)化能夠?yàn)椋幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的放射治療強(qiáng)化劑或放射治療強(qiáng)化技術(shù)：(a)乏氧細(xì)胞增敏劑；(b)放射增敏劑或保護(hù)劑；(c)光敏劑；(d)放射修復(fù)抑制劑；(e)巰基耗竭劑；(f)血管靶向藥物；(g)dna修復(fù)抑制劑；(h)放射性種子；(i)放射性核素；(j)放射性標(biāo)記抗體；以及(k)近距離放射療法。如上所述，例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物能夠與放射結(jié)合使用來治療nsclc。乏氧細(xì)胞增敏劑描述于通過引用并入本文的c.c.ling等,“theeffectofhypoxiccellsensitizersatdifferentirradiationdoserates,”radiationres.109:396-406(1987)。放射增敏劑描述于通過引用并入本文的t.s.lawrence,“radiationsensitizersandtargetedtherapies,”oncology17(suppl.13)23-28(2003)。放射保護(hù)劑描述于通過引用并入本文的s.b.vuyyuri等,“evaluationofd-methionineasanoveloralradiationprotectorforpreventionofmucositis,”clin.cancerres.14:2161-2170(2008)。光敏劑描述于通過引用并入本文的r.r.allison&c.h.sibata,“oncologicphotodynamictherapyphotosensitizers:aclinicalreview,”photodiagnosisphotodynamicther.7:61-75(2010)。放射修復(fù)抑制劑和dna修復(fù)抑制劑描述于通過引用并入本文的m.hingorani等,“evaluationofrepairofradiation-induceddnadamageenhancesexpressionfromreplication-defectiveadenoviralvectors,”cancerres.68:9771-9778(2008)。巰基耗竭劑描述于通過引用并入本文的k.d.held等,“postirradiationsensitizationofmammaliancellsbythethiol-depletingagentdimethylfumarate,”radiationres.127:75-80(1991)。血管靶向藥物描述于a.l.seynhaeve等,“tumornecrosisfactorαmediateshomogeneousdistributionofliposomesinmurinemelanomathatcontributestoabettertumorresponse,”cancerres.67:9455-9462(2007)。如上所述，采用放射療法來治療nsclc，所以放射療法強(qiáng)化對于這樣的惡性腫瘤具有重要意義。同樣如上所述，因?yàn)榉派渲委煶３Ｓ糜谶@樣的惡性腫瘤，所以放射療法強(qiáng)化對于治療gbm具有重要意義；乏氧細(xì)胞增敏劑常常用于治療gbm。當(dāng)通過利用新作用機(jī)制獲得改進(jìn)時(shí)，所述新作用機(jī)制能夠?yàn)?，但不限于，與選自由以下構(gòu)成的組的靶標(biāo)或機(jī)制相互作用的治療性作用的新作用機(jī)制：(a)聚-adp核糖聚合酶抑制劑；(b)影響脈管系統(tǒng)或血管舒張的試劑；(c)腫瘤靶向劑；(d)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(e)egfr抑制；(f)蛋白激酶c抑制；(g)磷脂酶c下調(diào)；(h)jun下調(diào)；(i)組蛋白基因；(j)vegf；(k)鳥氨酸脫羧酶；(l)泛素c；(m)jund；(n)v-jun；(o)gpcrs；(p)蛋白激酶a；(q)蛋白激酶a以外的蛋白激酶；(r)前列腺特異性基因；(s)端粒酶；(t)組蛋白去乙酰酶；以及(u)酪氨酸激酶抑制劑。egfr抑制描述于通過引用并入本文的g.giaccone&j.a.rodriguez,“egfrinhibitors:whathavewelearnedfromthetreatmentoflungcancer,”nat.clin.pract.oncol.11：554-561(2005)。蛋白激酶c抑制描述于通過引用并入本文的h.c.swannie&s.b.kaye,“proteinkinasecinhibitors,”curr.oncol.rep.4：37-46(2002)。磷脂酶c下調(diào)描述于通過引用并入本文的a.m.martelli等,“phosphoinositidesignalinginnucleioffriendcells:phospholipasecβdownregulationisrelatedtocelldifferentiation,”cancerres.54:2536-2540(1994)。jun下調(diào)(特別是c-jun)描述于通過引用并入本文的a.a.p.zada等,“downregulationofc-junexpressionandcellcycleregulatorymoleculesinacutemyeloidleukemiacellsuponcd44ligation,”oncogene22:2296-2308(2003)。組蛋白基因作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于b.calabretta等,“alteredexpressionofg1-specificgenesinhumanmalignantmyeloidcells,”proc.natl.acad.sci.usa83:1495-1498(1986)。vegf作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的a.zielke等,“vegf-mediatedangiogenesisofhumanpheochromocytomasisassociatedtomalignancyandinhibitedbyanti-vegfantibodiesinexperimentaltumors,”surgery132:1056-1063(2002)。鳥氨酸脫羧酶作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的j.a.nilsson等,“targetingornithinedecarboxylaseinmyc-inducedlymphomagenesispreventstumorformation,”cancercell7:433-444(2005)。泛素c作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的c.aghajanian等,“aphaseitrialofthenovelproteasomeinhibitorps341inadvancedsolidtumormalignancies,”clin.cancerres.8:2505-2511(2002)。jund作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的m.m.caffarel等,"jundisinvolvedintheantiproliferativeeffectofδ9-tetrahydrocannibinolonhumanbreastcancercells,”oncogene27:5033-5044(2008)。v-jun作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的m.gao等,“differentialandantagonisticeffectsofv-junandc-jun,”cancerres.56:4229-4235(1996)。蛋白激酶a作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的p.c.gordge等,“elevationofproteinkinaseaandproteinkinasecinmalignantascomparedwithnormalbreasttissue,”eur.j.cancer12:2120-2126(1996)。端粒酶作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的e.k.parkinson等,“telomeraseasanovelandpotentiallyselectivetargetforcancerchemotherapy,”ann.med.35：466-475(2003)。組蛋白去乙酰酶作為治療性干預(yù)的靶標(biāo)的作用描述于通過引用并入本文的a.melnick&jdlicht，“histonedeacetylasesastherapeutictargetsinhematologicmalignancies”，curr.opin.hematol.9：322-332(2002)。當(dāng)通過利用選擇性靶細(xì)胞群療法獲得改進(jìn)時(shí)，選擇性靶細(xì)胞群治療劑的應(yīng)用能夠?yàn)椋幌抻?，選自由以下構(gòu)成的組的應(yīng)用：(a)針對放射敏感細(xì)胞的應(yīng)用；(b)針對放射耐受細(xì)胞的應(yīng)用；以及(c)針對能量耗竭細(xì)胞的應(yīng)用。也能夠通過利用取代的己糖醇衍生物與上述電離放射組合來進(jìn)行所述改進(jìn),特別是使用電離放射用于治療上述nsclc或gbm。當(dāng)通過利用抵抗骨髓抑制的試劑進(jìn)行改進(jìn)時(shí)，所述抵抗骨髓抑制的試劑能夠?yàn)?但不限于,二硫代氨基甲酸鹽或酯。通過引用并入本文的borch等人的美國專利號5,035,878公開了用于治療骨髓抑制的二硫代氨基甲酸鹽類或酯類；所述二硫代氨基甲酸鹽類或酯類是式r1r2ncs(s)m或r1r2ncss-sc(s)nr3r4的化合物，其中r1，r2，r3和r4相同或不同，r1，r2，r3和r4是未取代或被羥基取代的脂族、脂環(huán)族或雜環(huán)脂族基團(tuán)；或其中r1和r2之一以及r3和r4中的一個(gè)可以是氫；或其中r1、r2、r3和r4與氮原子一起可以成為5元或6元n-雜環(huán)，其中一對r基團(tuán)被取代，所述n-雜環(huán)是脂族或被環(huán)氧或第二環(huán)氮中斷的脂族，m是氫或帶同等電荷數(shù)的藥學(xué)上可接受的陽離子，在這種情況下，該分子的其余部分帶負(fù)電荷。通過引用并入本文的borch等人的美國專利號5,294,430公開了另外的用于治療骨髓抑制的二硫代氨基甲酸鹽類或酯類。通常，這些是式(d-i)的化合物：其中：(i)r1和r2是相同或不同的c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c5-c6雜環(huán)烷基；或(ii)r1和r2之一為h，但不能同時(shí)為h；或(iii)r1和r2與氮原子一起可以是5元或6元n-雜環(huán)，所述n-雜環(huán)是脂族或被環(huán)氧或第二環(huán)氮中斷的脂族；以及(iv)m是氫或帶同等電荷數(shù)的藥學(xué)上可接受的陽離子，在這種情況下，分子的其余部分帶負(fù)電荷；或(v)m是式(d-ii)的部分：其中r3和r4以與r1和r2相同的方式限定。當(dāng)由式(d-i)定義的基團(tuán)是陰離子時(shí)，陽離子可以是銨陽離子，或者可以衍生自單價(jià)或二價(jià)金屬如堿金屬或堿土金屬，例如na+、k+或zn2+。在二硫代氨基甲酸的情況下，由式(d-i)限定的基團(tuán)與可電離的氫原子連接；通常，氫原子將在高于約5.0的ph下解離。二硫代氨基甲酸鹽類或酯類中能夠被使用的有：n-甲基，n-乙基二硫代氨基甲酸鹽或酯、六亞甲基二硫代氨基甲酸、二(β-羥乙基)二硫代氨基甲酸鈉、各種二丙基、二丁基和二戊基二硫代氨基甲酸鹽或酯、n-甲基，n-環(huán)丁基甲基二硫代氨基甲酸鈉、n-烯丙基-n-環(huán)丙基甲基二硫代氨基甲酸鈉、環(huán)己基氨基二硫代氨基甲酸鹽或酯、二芐基二硫代氨基甲酸鹽或酯、二亞甲基二硫代氨基甲酸鈉、各種五亞甲基二硫代氨基甲酸鹽、吡咯烷-n-碳二硫酸鈉、哌啶-n-碳二硫酸鈉、嗎啉-n-碳二硫酸鈉、α-糠基二硫代氨基甲酸鹽或酯和咪唑啉二硫代氨基甲酸鹽或酯。另一種替代方案是其中式(d-i)的r1是具有至多6個(gè)碳原子的羥基取代的低級烷基的化合物，或優(yōu)選地，為具有至多6個(gè)碳原子的(雙至五烷基)多羥基取代的低級烷基的化合物。例如，r1可以是ho-ch2-choh-choh-choh-choh-ch2-。在這些化合物中，r2可以是h或低級烷基(未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)。當(dāng)r2是h、甲基或乙基時(shí)，空間問題(stericproblem)可以最小化。因此，這種類型的特別優(yōu)選的化合物是n-甲基葡糖胺二硫代氨基甲酸鹽，這些鹽中最優(yōu)選的陽離子是鈉或鉀。其它優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽或酯包括堿金屬或堿土金屬鹽，其中陰離子是二正丁基二硫代氨基甲酸根、二正丙基二硫代氨基甲酸根、五亞甲基二硫代氨基甲酸根或四亞甲基二硫代氨基甲酸根。當(dāng)通過與增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑一起使用以治療nsclc的腦轉(zhuǎn)移來獲得改進(jìn)時(shí)，所述增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑能夠?yàn)?，但不限于，選自由以下構(gòu)成的組的試劑：(a)結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α干擾素、內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9類似物；以及(b)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉(zhuǎn)鐵蛋白、陽離子化(堿性)白蛋白或催乳素；或結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(a))的橋替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iii(a))，其中所述橋是通過半胱胺和edac作為橋試劑形成的；或者結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(b))的橋替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iii(b))，其中所述橋是通過戊二醛作為橋試劑形成的；(b)包括與生物素化的取代的己糖醇衍生物結(jié)合的親和素或親和素融合蛋白以形成親和素-生物素-試劑復(fù)合物的組合物，所述親和素融合蛋白其中包括選自由胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質(zhì)和凝集素構(gòu)成的組的蛋白；(c)中性脂質(zhì)體，其被聚乙二醇化并包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運(yùn)輸肽或靶向劑綴合；(d)結(jié)合于人胰島素受體的人源化鼠抗體，所述人胰島素受體通過親和素-生物素的連接與所述取代的己糖醇衍生物連接；以及(e)包括第一區(qū)段和第二區(qū)段的融合蛋白：所述第一區(qū)段包括識別細(xì)胞表面上的抗原的抗體的可變區(qū)，所述抗原在與所述抗體的可變區(qū)結(jié)合后經(jīng)歷抗體-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，并且所述第一區(qū)段可選地進(jìn)一步包括至少一個(gè)的抗體的恒定區(qū)的結(jié)構(gòu)域；并且所述第二區(qū)段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學(xué)修飾的親和素衍生物、鏈霉親和素、鏈霉親和素突變蛋白和化學(xué)修飾的鏈霉親和素衍生物構(gòu)成的組的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，其中融合蛋白通過與生物素的共價(jià)連接與所述取代的己糖醇連接。改善血腦屏障穿透的試劑公開于通過引用并入本文的w.m.pardridge,“theblood-brainbarrier:bottleneckinbraindrugdevelopment,”neurorx2:3-14(2005)。一類這些試劑公開于通過引用并入本文的pardridge的美國專利號4,801,575，其公開了用于跨血腦屏障的試劑遞送的嵌合肽。這些嵌合肽包括通式結(jié)構(gòu)為式(d-iv)的肽：其中：(i)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α干擾素、內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9類似物；以及(ii)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉(zhuǎn)鐵蛋白、陽離子化(堿性)白蛋白或催乳素。在另一個(gè)替代方案中，a和b之間的二硫鍵共軛用子式(d-iv(a))的橋代替：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iv(a))；當(dāng)半胱胺和edac用作橋試劑時(shí)，形成子式(d-iii(a))橋。在另一個(gè)替代方案中，a和b之間的二硫鍵共軛用子式(d-iv(b))的橋代替：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iv(b))；當(dāng)戊二醛用作橋試劑時(shí)，形成子式(d-iii(b))橋。通過引用并入本文的pardridge等人的美國專利號6,287,792公開了跨血腦屏障的試劑遞送的方法和組合物，所述方法和組合物包括與生物素化試劑結(jié)合的親和素蛋白或親和素融合蛋白，以形成親和素-生物素-試劑復(fù)合物。親和素融合蛋白可以包括如胰島素或轉(zhuǎn)鐵蛋白的蛋白質(zhì)的氨基酸序列、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質(zhì)或凝集素。通過引用并入本文的pardridge等人的美國專利號6,372,250公開了用于跨血腦屏障遞送試劑的方法和組合物，所述方法和組合物采用脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是中性脂質(zhì)體。中性脂質(zhì)體的表面被聚乙二醇化。聚乙二醇鏈與可運(yùn)輸肽或其它靶向劑綴合。合適的靶向劑包括胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素樣生長因子或瘦蛋白。或者，脂質(zhì)體的表面可以與兩種不同的可運(yùn)輸肽綴合，一種靶向內(nèi)源性bbb(血腦屏障)受體的肽，另一種靶向內(nèi)源性bcm(腦細(xì)胞質(zhì)膜)的肽。后者可能是特定于腦內(nèi)的特定細(xì)胞，如神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，周皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞或小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。靶向肽可以是受體的內(nèi)源性肽配體、內(nèi)源性配體的類似物或結(jié)合內(nèi)源配體的相同受體的擬肽mab(單克隆抗體)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體特異性擬肽單克隆抗體可用作可運(yùn)輸肽。人胰島素受體的單克隆抗體可用作可運(yùn)輸肽。用于將血液屏障靶向劑綴合到脂質(zhì)體表面的綴合劑可以是任何公知的聚合物綴合劑，例如鞘磷脂、聚乙二醇(peg)或其它有機(jī)聚合物，優(yōu)選peg。脂質(zhì)體優(yōu)選具有小于200納米的直徑。直徑為50至150納米的脂質(zhì)體是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是具有約80納米的外徑的脂質(zhì)體或其它納米容器。合適類型的脂質(zhì)體是用例如1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(popc)、二磷脂酰磷酸膽堿、二硬脂?；字Ｒ掖及?dspe)的中性磷脂或膽固醇制成的?？蛇\(yùn)輸肽如下連接于脂質(zhì)體：將可運(yùn)輸肽如胰島素或hirmab硫醇化并與少量peg鏈的末端上的馬來酰亞胺基綴合；或可運(yùn)輸肽如轉(zhuǎn)鐵蛋白或tfrmab上的表面羧基通過羧基活化劑基團(tuán)如n-甲基-n’-3(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edac)與在peg鏈末端的酰肼(hz)部分綴合；將可運(yùn)輸肽硫醇化并通過二硫鍵連接體與已經(jīng)與n-琥珀酰亞胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(spdp)反應(yīng)的脂質(zhì)體綴合；或可運(yùn)輸肽通過親和素-生物素技術(shù)綴合到脂質(zhì)體的表面，例如可運(yùn)輸肽是單生物素化的，并且與親和素或鏈霉親和素(sa)結(jié)合，所述親和素或鏈霉親和素連接到peg鏈的表面。通過引用并入本文的pardridge等人的美國專利號7,388,079公開了結(jié)合人胰島素受體的人源化鼠抗體的應(yīng)用；人源化鼠抗體可以通過親和素-生物素的連接與待遞送的試劑連接。通過引用并入本文的pardridge等人的美國專利號8,124,095公開了能夠結(jié)合內(nèi)源性血腦屏障受體介導(dǎo)的運(yùn)輸系統(tǒng)并因此能夠用作為載體用于跨bbb運(yùn)輸治療劑的單克隆抗體。單克隆抗體可以是例如在人bbb上特異性結(jié)合人胰島素受體的抗體。通過引用并入本文的morrison等人的美國專利申請公開號2005/0085419公開了用于經(jīng)由抗體-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將多種試劑遞送至細(xì)胞的融合蛋白，所述融合蛋白包括第一區(qū)段和第二區(qū)段：所述第一區(qū)段包括識別細(xì)胞表面上的抗原的抗體的可變區(qū)，所述抗原在與所述抗體的可變區(qū)結(jié)合后經(jīng)歷抗體-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，并且所述第一區(qū)段可選地進(jìn)一步包括至少一個(gè)的抗體的恒定區(qū)的結(jié)構(gòu)域；并且所述第二區(qū)段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學(xué)修飾的親和素衍生物、鏈霉親和素、鏈霉親和素突變蛋白和化學(xué)修飾的鏈霉親和素衍生物構(gòu)成的組的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。通常，抗原是蛋白。通常，細(xì)胞表面上的蛋白抗原是受體，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體或胰島素受體。本發(fā)明還包括包含融合蛋白的抗體構(gòu)建體，所述抗體構(gòu)建體是與互補(bǔ)輕鏈或重鏈一起以形成完整的抗體分子的重鏈或輕鏈。治療劑可以是非蛋白質(zhì)分子，并且可以與生物素共價(jià)連接。當(dāng)所述改進(jìn)是通過使用抑制癌癥干細(xì)胞(cscs)生長的試劑而進(jìn)行的、用于治療nsclc腦轉(zhuǎn)移或gbm的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療性應(yīng)用中的改進(jìn)時(shí)，所述抑制癌癥干細(xì)胞生長的試劑能夠?yàn)椋幌抻?，選自以下構(gòu)成的組：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹堿結(jié)合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結(jié)合劑；(10)氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環(huán)的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調(diào)節(jié)劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結(jié)合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血干細(xì)胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結(jié)合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動(dòng)劑；(25)抗dll4抗體或其結(jié)合片段；(26)特異性結(jié)合gpr49的抗體；(27)ddr1結(jié)合劑；(28)lgr5結(jié)合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結(jié)合的抗體；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌干細(xì)胞結(jié)合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙酰酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結(jié)合notch2的負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關(guān)激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結(jié)合tes7抗原的抗體；(44)結(jié)合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結(jié)合sall4的抗體；(47)結(jié)合notch4的抗體；(48)結(jié)合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細(xì)胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(53)特異性結(jié)合lg5的抗體；(54)特異性結(jié)合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結(jié)合癌干線特異性細(xì)胞表面抗原干細(xì)胞標(biāo)記物的配體；(58)notch受體激動(dòng)劑；(59)結(jié)合人met的結(jié)合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環(huán)取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結(jié)合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環(huán)胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調(diào)節(jié)劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結(jié)合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調(diào)節(jié)河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結(jié)合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結(jié)合frmd4a的抗體；(77)特異性結(jié)合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結(jié)合人rspo3并調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結(jié)合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結(jié)合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺酰胺；(91)特異性結(jié)合despr的抗體；(92)特異性結(jié)合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結(jié)合fzd10的抗體；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動(dòng)劑；(98)替加環(huán)素；(99)獨(dú)腳金內(nèi)酯和獨(dú)腳金內(nèi)酯類似物；和(100)誘導(dǎo)巨泡式死亡(methuosis)的化合物。能夠抑制干細(xì)胞增殖的其它化合物和方法是本領(lǐng)域已知的。癌癥干細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移、耐藥性和癌癥增殖的其它方面的存在和作用已經(jīng)顯得越來越重要。雖然之前已經(jīng)在許多其它類型的惡性腫瘤中被識別，癌癥干細(xì)胞首先在急性骨髓性白血病中被鑒定。癌癥干細(xì)胞具有與正常干細(xì)胞相關(guān)的許多特征，特別是在特定癌癥樣本中產(chǎn)生被發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞類型以及可能的其他細(xì)胞類型的能力。因此，癌癥干細(xì)胞是致瘤性的，并且可以通過自我更新和分化的干細(xì)胞過程產(chǎn)生多種細(xì)胞類型的腫瘤。癌癥干細(xì)胞也可以通過突變的發(fā)生進(jìn)行克隆進(jìn)化，所述突變的發(fā)生賦予更多侵略性質(zhì)及其選擇。癌癥干細(xì)胞描述于g.h.heppner等,“tumorheterogeneity:biologicalimplicationsandtherapeuticconsequences,”cancermetastasisrev.2:5-23(1983)；t.reya等,“stemcells,cancer,andcancerstemcells,”nature414:105-111(2001)；p.b.gupta等,“cancerstemcells:mirageorreality,”naturemed.15:1010-1012(2009)；s.k.singh等,“identificationofacancerstemcellinhumanbraintumors,”cancerres.63:5821-5828(2003)；m.al-hajj等,“prospectiveidentificationoftumorigenicbreastcancercells,”proc.natl.acad.sci.usa100:3983-3988(2003)；s.zhang等,“identificationandcharacterizationofovariancancer-initiatingcellsfromprimaryhumantumors,”cancerres.68:4311-4320(2008)；a.b.alvero等,“molecularphenotypingofhumanovariancancerstemcellsunravelsthemechanismsforrepairandchemoresistance,”cellcycle8:158-166(2009)；j.p.sullivan等,“aldehydedehydrogenaseactivityselectsforlungadenocarcinomastemcellsdependentonnotchsignaling,”cancerres.70:9937-9948(2010)；andl.jin等,“monoclonalantibody-mediatedtargetingofcd123,il-3receptorchainα,eliminateshumanacutemyeloidleukemicstemcells,”cellstemcell5:31-42(2009),以上全部通過引用并入本文。通過引用并入本文的jiang等人的美國專利號8,871,802公開了用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的萘醌，包括但不限于：2-亞磺?；〈敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺?；〈敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-硝基乙烯基)取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-甲基亞磺?；蚁┗?取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-甲基磺?；蚁┗?取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-甲基-2-甲基亞磺?；蚁┗?取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺酰基取代萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮；以及2-亞磺酰基取代萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,858,941公開了vegf-dll4雙特異性抗體。通過引用并入本文的wang的美國專利8,853,274公開了法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。使用γ-分泌酶抑制劑來抑制癌癥干細(xì)胞增殖也在通過引用并入本文的eberhart等人的美國專利申請公開號2014/0227173中公開。所述γ-分泌酶抑制劑包括式(iv)的化合物，其中︰(1)x是鹵素；(2)r1是氫、鹵素、羥基、(c1-c6)烷基或(c1-c4)烷氧基；以及(3)r2是子式(iv(a))的部分其中︰(a)e是ch2或nh；(b)d是(ch2)m、o(ch2)m、hn(ch2)m或ch＝ch，其中m是0、1或2；(c)a和q獨(dú)立地為n、nch3或c；(d)m為c或c＝o；(e)n為1或2；(f)z1和z2獨(dú)立地是氫、鹵素、鹵代(c1-c4)烷基或苯基；或當(dāng)連接到碳原子上時(shí)，z1和z2與其所連接的碳原子形成6元芳基環(huán)；和(g)z3是氫、鹵素、鹵代(c1-c4)烷基或苯基。通過引用并入本文的karsunky等人的美國專利號8,841,418公開了抗tim3抗體用于抑制csc增殖的應(yīng)用?？?tim3抗體的應(yīng)用也公開于takayanagi等人的美國專利號8,647,623中，通過引用并入本文。通過引用并入本文的hermann等人的美國專利號8,841,299(通過引用并入本文)公開了可用于調(diào)節(jié)wnt通路的包括取代的吡咯并[1,2-a]吡嗪的端錨聚合酶抑制劑，例如但不限于，6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈，n-羥基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，6-(4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-羥甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，以及和6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。通過引用并入本文的haynes等人的美國專利號8,722,661也公開了端錨聚合酶抑制劑，例如但不限于7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-煙腈，4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-3’-甲腈和7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。通過引用并入本文的bolin等人的美國專利申請公開號2014/0121231公開了端錨聚合酶的吡喃并吡啶酮抑制劑。其它wnt通路抑制劑公開于通過引用并入本文的lum等人的美國專利號8,445,491以及通過引用并入本文的wrasidlo等人的美國專利號8,304,408。lum等人的美國專利號8,445,491的化合物包括式(v)或式(vi)的化合物，其中式(v)為以及式(vi)是wrasidlo等人的美國專利號8,304,408的化合物是debromohymenialdesine或debromohymenialdesine類似物，包括式(vii)其中x選自nh、o、s和ch2、并且r1和/或r2基團(tuán)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、甲?；?、烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷氧基、烷?；Ⅺu代烷?；汪然?，其中“雜”術(shù)語是指含有一個(gè)或多個(gè)選自由o、s、n及其組合構(gòu)成的組的雜原子的基團(tuán)。還有其它的端錨聚合酶抑制劑公開于通過引用并入本文的bolin等人的美國專利申請公開號2014/0121231中，包括式(viii)的吡喃并吡喃酮抑制劑。其中︰(1)x各自獨(dú)立地為n或ch；(2)y為s、o、ch或nch3；(3)m為s或ch；(4)r1是h、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c(ch3)2oh、cn、no2、co2ch3、conh2、nh2或鹵素；以及(5)r2選自由h、可選取代的c1-c6烷基、c5-c12螺烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基構(gòu)成的組，其中所述雜環(huán)烷基可選地被c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基、c1-c3烷氧基-c1-c6烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡喃基或so2r3取代，其中r3是c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基或吡喃基。通過引用并入本文的govindan等人的美國專利號8,834,886和通過引用并入本文的govindan等人的美國專利8,268,317都公開了可以靶向癌癥干細(xì)胞抗原如cd133或cd44的喜樹堿結(jié)合部分綴合物；綴合物可以包括作為靶向部分的單克隆抗體。通過引用并入本文的vanderhorst的美國專利號8,834,875公開了notch1結(jié)合劑，特別是與人notch1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的非配體結(jié)合膜近端區(qū)特異性結(jié)合的抗體。其它能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的抗notch1抗體公開于全部都通過引用并入本文的lewicki等人的美國專利號8,784,811、gurney等人的美國專利號8,460,661、gurney等人的美國專利號8,435,513和gurney等人的美國專利號8,226,943、gurney等人的美國專利號8,088,617、lewicki的美國專利號7,919,092。全部都通過引用并入本文的kovach等人的美國專利8,822,461、kovach等人的美國專利號8,541,458、授予kovach等人的美國專利號8,426,444，kovach等人的美國專利號7,998,957，公開了可以抑制癌癥干細(xì)胞增殖的氧雜雙環(huán)庚烷(oxabicycloheptanes)和氧雜雙環(huán)庚烯(oxabicycloheptenes)。這些化合物是蛋白磷酸化的抑制劑并與n-cor相互作用。通過引用并入本文的clement等人的美國專利號8,815,844公開了用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環(huán)的抑制劑；抑制劑包括魚藤酮、粘噻唑、stigmatellin和殺粉蝶素(piericidin)。受體蛋白酪氨酸激酶ax1的抑制劑可用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖。axl的抑制劑公開于singh等人的美國專利號8,839,364中，包括多環(huán)芳基和多環(huán)雜芳基取代的三唑類；goff等人的美國專利號8,839,347，包括雙環(huán)芳基取代的三唑類或雜芳基取代的三唑類，例如n3-(3-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4，5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；ding等人的美國專利號8,796,259，包括n3-雜芳基取代的三唑類和n5-雜芳基取代的三唑類；goff等人的美國專利號8,741,898，包括多環(huán)雜芳基取代的三唑類如1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利號8,618,331，包括多環(huán)雜芳基取代的三唑類如n3-(4-(4-環(huán)己烷哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-(4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(二氫吲哚-2-on-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(4-(4-環(huán)戊基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利號8,609,650，包括橋連的雙環(huán)芳基和橋連的雙環(huán)雜芳基取代的三唑，例如1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-噻吩-2-基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-吡啶-4-基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(3-羧基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-乙氧基羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和1-(1,4-橋亞乙基-8-(4-三氟甲基苯基)-1-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利8,492,373，包括雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基取代的三唑類，包括n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-c]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美國專利號8,431,594，包括橋連的雙環(huán)雜芳基取代的三唑類，例如(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1，5-萘啶-6-基)-n3-(7-(叔丁氧羰基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二乙氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二甲氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(異丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(環(huán)丁基氨基)-6,7--6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(異丁基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二異丁基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美國專利號8,348,838，包括多環(huán)雜芳基取代的三唑類，如1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-氨基-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(2-丙胺基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氫-5h-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((3,3-二甲基丁基-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利8,288,382，包括二氨基噻唑，所述二氨基噻唑包括5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(異喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美國專利8,012,965，包括橋連的雙環(huán)芳基和橋連的雙環(huán)雜芳基取代的三唑類，如1-((6r，8r)-6,8-二甲基甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-亞甲基-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(5,8-甲橋-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利no.7,879,856，包括二氨基噻唑，如5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(異喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美國專利no.7,872,000，包括雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基取代的三唑類，如n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n’-(2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環(huán)戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；以及goff等人的美國專利no.7,709,482，包括多環(huán)雜芳基取代的三唑如1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氫螺[環(huán)庚[b]吡啶-6,2’-[1,3]二氧戊環(huán)]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氫螺[環(huán)庚[b]吡啶-6,2’-[1，3]二氧戊環(huán)]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,6,8,9-四氫螺[環(huán)庚[b]吡啶-7,2’-[1，3]二氧戊環(huán)]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5’，5’-二甲基-6,8,9,10-四氫-5h-螺[環(huán)辛并[b]吡啶-7,2’-[1,3]二氧六環(huán)]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺，所有這些專利通過引用并入本文。通過引用并入本文的bhatia等人的美國專利號8,809,299公開了抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括施用多巴胺受體拮抗劑例如硫利達(dá)嗪和化學(xué)治療劑例如dna合成抑制劑如阿糖胞苷，或微管抑制劑例如紫杉醇或多西他賽。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,802,097公開了抗rspo1抗體，所述抗rspo1抗體可以通過調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性并因此抑制wnt通路來抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。hedgehog通路的抑制劑或調(diào)節(jié)劑也可用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。這種抑制劑或調(diào)節(jié)劑公開于austad等人的美國專利號8,785,635，包括環(huán)巴胺類似物；dahmane等人的美國專利號8,669,243，包括類固醇衍生的環(huán)巴胺類似物；dahmane等人的美國專利號8,575,141，包括類固醇衍生的環(huán)巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,431,566，包括環(huán)巴胺內(nèi)酰胺類似物；美國專利號castro等人的美國專利號8,426,436，包括雜環(huán)環(huán)巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,293,760，包括環(huán)巴胺內(nèi)酰胺類似物；授予adams等人的美國專利號8,236,956，包括環(huán)巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,017,648，包括環(huán)巴胺類似物；和castro等人的美國專利號7,994,191，包括雜環(huán)環(huán)巴胺類似物，所有這些專利通過引用并入本文。其它的hedgehog通路抑制劑公開于通過引用并入本文的cheng等人的美國專利號5,807,491中，例如4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-1-1{4}-噻烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-噻烷-1，1-二酮；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-甲磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-甲磺?；彝?1-酮；(2r)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,3-二羥基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基丙烷-1-酮；1-[4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-噻烷-1-酮；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺酰胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙烷-1-酮；2-甲磺?；?n-[3-(5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-{4-氯-3-[6-(二甲基氨基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]苯基}-2-甲磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺?；?氨基]乙烷-1-醇；(2r)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)丙烷-1,2-二醇；以及1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-甲磺?；彝?1-酮。其它的hedgehog通路抑制劑也公開于通過引用并入本文的dierks等人的美國專利號8,507,471中，包括聯(lián)苯甲酰胺衍生物如n-(6-((2r，6s)-2,6-二甲基嗎啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-3-甲酰胺?？缒さ鞍譻moothened(smo)作用為hedgehog信號傳導(dǎo)的正調(diào)節(jié)因子，因此smo抑制劑也起到抑制hedgehog通路信號傳導(dǎo)的作用。smo抑制劑公開在通過引用并入本文的he等人的美國專利no.8,481,542中，例如2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2]聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(s)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-乙基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；1-[(r)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-乙酮；以及2-[(r)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯(lián)吡嗪基-5'-基]-丙烷-1,2-二醇。通過引用并入本文的he等人的美國專利申請公開號2013/0261299公開了包括作為smo抑制劑的噠嗪衍生物，例如(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸苯基酰胺；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2‘]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸；[1,25-(4-(6-芐基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯；2-{5-[4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-1-基]-吡嗪-2-基}-丙烷-2-醇；3-芐基-6-{1-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪；3-芐基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪；(r)-4-(6-苯甲?；?4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(6-{(r)-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮；(r)-4[6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2’]聯(lián)吡嗪基-5’-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；2-{(r)-4-[6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-基}-丙烷-2-醇；3-芐基-6-[4-(5-氯-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-4,5-二甲基-噠嗪；1’-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2’，3’，5’，6’-四氫-1‘h-[2,4]聯(lián)吡啶-4’-甲腈；3-芐基-4,5-二甲基-6-[4-(4-三氟甲基-1h-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-噠嗪；1’-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2’，3’，5’，6’-四氫-1'h-[2,4]聯(lián)吡啶-4’-醇；2-[1’-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-氟-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2,4]聯(lián)吡啶-5-基]-丙烷-2-醇；2-(6-{(s)-4-[4-(2-氯-芐基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊并[d]噠嗪-1-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇；(r)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2’]聯(lián)吡嗪基-5’-羧酸甲酯；3-芐基-4,5-二甲基-6-[(r)-3-甲基-4-(4-三氟-甲磺酰基苯基)-哌嗪-1-基]-噠嗪；以及2-[(r)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2]聯(lián)吡嗪基-5’-基]-2,2-二甲氧基-乙醇。通過引用并入本文的priebe等人的美國專利號8,779,151公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞的增殖的咖啡酸類似物和衍生物。通過引用并入本文的tweardy等人的美國專利號8,779,001公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞的增殖的stat3抑制劑，例如4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二惡英-6-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸；4-{5-[(3-乙基-4-氧代-2-巰基-1,3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸；4-[({3-[(羧甲基)硫代]-4-羥基-1-萘基}氨基)磺?；鵠苯甲酸；3-({2-氯-4-[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2h-茚-2-亞基)甲基]-6-乙氧基苯氧基}甲基)苯甲酸；4-({[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,8-二甲基-2-氧代-2h-色烯-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；以及4-氯-3-{5-[(1,3-二乙基-4,6-二氧代-2-硫代四氫-5(2h)-嘧啶基亞基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸。stat3的其它抑制劑公開于通過引用并入本文的frank的美國專利號8,445,517，包括乙胺嘧啶，哌迷清，胍那芐醋酸鹽，鹽酸阿普洛爾，硝呋酚酰肼，龍葵素α，鹽酸氟西汀，異環(huán)磷酰胺，恩波維銨，鹽酸莫雷西嗪，3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1,6-二甲基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三嗪-5,7(1h，6h)-二酮和3-(2-羥基苯基)-3-苯基-n，n-二丙基丙酰胺。結(jié)合grp94的抗體也可用于抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖。這樣的抗體公開于通過引用并入本文的美國專利號8,771,687中，并且可以與braf抑制劑如威羅菲尼或plx4720(n-(3-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)一起使用。卷曲蛋白受體(frizzledreceptor)多肽也可用于抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖。這種卷曲蛋白受體多肽可包括可溶性受體，所述可溶性受體包括結(jié)合人fzd受體的配體的fzd受體的fri結(jié)構(gòu)域，并且能夠抑制腫瘤生長，這種卷曲蛋白受體多肽公開于通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,765,913。類似地，抗卷曲蛋白受體抗體可用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖，并公開于通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,507,442。帶有可裂解鍵的能夠靶向干細(xì)胞抗原的免疫綴合物公開于govindan等人的美國專利號8,759,496，govindan等人的美國專利號8,741,300，govindan等人的美國專利號7,999,083，govindan等人的美國專利申請公開號2014/0286860，所有這些專利都通過引用并入本文。人催乳素、生長激素或用于致敏癌癥干細(xì)胞的胎盤催乳素在化學(xué)治療劑的應(yīng)用公開于通過引用并入本文的chen等人的美國專利號8,759,289。具有adcc活性或cdc活性的抗prominin-1抗體在抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用公開于通過引用并入本文的yoshida的美國專利號8,722,858。特異性結(jié)合n-鈣粘蛋白的抗體在抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用公開于通過引用并入本文的reiter等人的美國專利號8,703,920?？贵w可以是全人抗體。dr5激動(dòng)劑在抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用也公開于通過引用并入本文的buchsbaum等人的美國專利號8,703,712。所述dr5激動(dòng)劑可以是dr5抗體?？筪ll4抗體或其結(jié)合片段在抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用公開于通過引用并入本文的harris等人的美國專利號8,685,401。所述抗體或結(jié)合片段可以與放射一起使用。dll4是notch配體?？?dll4抗體的應(yīng)用也公開于通過引用并入本文的foltz等人的美國專利號8,663,636。所述抗體包括全人抗體?？?dll4抗體的應(yīng)用也公開于通過引用并入本文的bedian等人的美國專利號8,192,738。所述抗體可以包括全人抗體。特異性結(jié)合gpr49的抗體在抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用公開于通過引用并入本文的funahashi等人的美國專利號8,680,243。gpr49是lgr家族的一員，是激素受體?？筭pr49抗體也公開于均通過引用并入本文的reyes等人的美國專利申請公開2014/0302054和reyes等人的美國專利申請公開2014/0256041。這些抗體可以是單克隆抗體、人源化或全人抗體。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,652,843公開了包括抗體的ddr1結(jié)合試劑，所述ddr1結(jié)合試劑能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖。所述抗體結(jié)合ddr1的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并調(diào)節(jié)ddr1活性。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利號8,628,774公開了包括抗體的lgr5結(jié)合試劑，所述lgr5結(jié)合試劑能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖。通過引用并入本文的gazit等人的美國專利號8,609,736公開了式(ix)的端粒酶活化化合物的應(yīng)用其中z是碳，氮，磷，砷，硅或鍺；r1至r9為相同或不同的h，d，oh，鹵素，硝基，cn，腈酰胺基(nitrileamido)，酰胺硫基(nitrileamido)，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亞烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，鹵代烷基，烷基鹵代烷基，鹵代芳基，芳氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基；或r3，r4或r7形成稠合環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，帶有主芳環(huán)的芳香環(huán)或雜芳環(huán)；并且r10為不存在，或?yàn)閔，d，oh，鹵素，氧代，硝基，cn，腈酰氨基，酰胺硫基，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基,芳基烷基，烷基芳基，芳基磺?；蓟鶃喭榛酋；?，烷氧基，鹵代烷基，鹵代芳基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，芳氧基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基；或其異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽，藥品，水合物，n-氧化物，結(jié)晶或其任何組合。通過引用并入本文的alinari等人的美國專利號8,591,892公開了通過施用芬戈莫德和抗cd74抗體或其片段來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法。抗cd74抗體用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用也公開于byrd等人的美國專利號8,367,037和byrd等人的美國專利號8,119,101，兩篇專利均通過引用并入本文。通過引用并入本文的jaiswal等人的美國專利號8,562,997公開了通過施用防止cd47結(jié)合到siprα的抗體或者通過施用cd74模擬物來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法。通過引用并入本文的morales等人的美國專利號8,557,807公開了用于抑制pi-3激酶的噻吩并吡喃酮激酶抑制劑，所述噻吩并吡喃酮激酶抑制劑能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖。一般來說，激酶抑制劑是式(x)的化合物其中：(1)m是o或s；(2)r1選自h、f、cl、br、i、烯基、炔基、碳環(huán)、芳基，雜環(huán)，雜芳基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環(huán)，取代的雜環(huán)，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞砜，取代的亞砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(3)r2選自由子式(x(a))和(x(b))構(gòu)成的組：x(a)其中：(4)x是n；(5)n為1；(6)y為o；rb是氫或在每種情況下獨(dú)立地為選自以下的基團(tuán)：f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環(huán)，芳基，雜環(huán)，雜芳基，甲?；杌?，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環(huán)，取代的芳基，取代的雜環(huán)，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞砜，取代的亞砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(8)r3選自h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環(huán)，芳基，雜環(huán)，雜芳基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環(huán)，取代的芳基，取代的雜環(huán)，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代的異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞砜，取代的亞砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(9)r4選自包括以下的組：h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環(huán)，芳基，雜環(huán)，雜芳基，甲?；?，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環(huán)，取代的芳基，取代的雜環(huán)，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代的異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞砜，取代的亞砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代的磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯；以及(10)cyc選自由芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，碳環(huán)和取代的碳環(huán)構(gòu)成的組。通過引用并入本文的robbins等人的美國專利號8,530,429公開了一種抑制癌癥干細(xì)胞增殖，特別是用于多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，所述方法包括施用與癌癥干細(xì)胞結(jié)合的肽。所述肽是12至20個(gè)氨基酸，并與抗腫瘤劑綴合。所述肽可以由l-氨基酸、d-氨基酸、l-和d-氨基酸的混合物或由以相反順序排列的d-氨基酸形成的逆反肽(retro-inversopeptide)組成。通過引用并入本文的frankel的美國專利號8,470,307公開了白喉毒素-白細(xì)胞介素3綴合物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述綴合物是包括通過肽連接體融合到全長人白細(xì)胞介素-3的白喉毒素的1-388個(gè)氨基酸的融合蛋白。通過引用并入本文的kovach等人的美國專利號8,455,688公開了用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的組蛋白脫乙酰酶(hdac)的抑制劑，包括式(xi)的化合物：其中：(1)n為1-10；(2)x是c-r11或n，其中r11是h，oh，sh，f，cl，so2r7，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r7，其中r7是烷基，烯基，炔基，c3-c8環(huán)烷基或芳基；(3)r2是h或nr3r4，其中r3和r4各自獨(dú)立地是h或c2-c6烷基；(4)r5為sh；以及(5)r6，r12，r13和r14各自獨(dú)立地為h，oh，sh，f，cl，so2r15，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r15，其中r15是烷基，烯基，炔基，c3-c8環(huán)烷基或芳基，或式(xi)化合物的鹽。通過引用并入本文的stein的美國專利號8,435,972公開了孕酮及其類似物及衍生物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用，所述孕酮包括孕烯醇酮、脫氫表雄酮、別孕烯醇酮、四氫脫氧皮質(zhì)酮、阿法沙龍(alphaxolone)，阿法多龍(alphadolone)，羥孕二酮(hydroxydione)，胺乙氧孕烷酮(minaxolone)，加奈索酮(ganaxolone)和3α-羥基-5α-孕烷-20酮及它們的硫酸鹽。通過引用并入本文的siebel等人的美國專利號8,404,239公開了結(jié)合notch2的負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)(nrr)的抗體。所述抗體可以是單克隆抗體。所述抗體能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。結(jié)合notch2的其它區(qū)域的抗體，例如非配體結(jié)合區(qū)，公開于通過引用并入本文的lewicki等人的美國專利號8,206,713，并且可以用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖。所述抗體可以是單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。結(jié)合notch2的其它抗體也公開于通過引用并入本文的christian等人的美國專利申請公開號2014/0314782，并且可以用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖。通過引用并入本文的rameshwar的美國專利號8,383,806公開了蛋白受體hgfin及其抑制劑，所述抑制劑包括對hgfin有特異性的sirna。hgfin的抑制劑可用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖，也可用于逆轉(zhuǎn)卡鉑耐藥性。通過引用并入本文的weinschenk等人的美國專利號8,318,677公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的免疫治療肽。通過引用并入本文的li等人的美國專利號8,299,106公開了作為cscpk和相關(guān)激酶的抑制劑并且能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的噻唑基取代的2-吲哚酮類。cscpk和相關(guān)激酶的其它抑制劑公開于通過引用并入本文的li等人的美國專利申請公開號2014/0275033。通過引用并入本文的kahn等人的美國專利號8,293,743公開了作為能夠用于抑制抑制癌癥干細(xì)胞增殖的α螺旋模擬物的取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。通過引用并入本文的cizeau等人的美國專利號8,273,550公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體，所述抗體包括單克隆、嵌合和人源化抗體。均通過引用并入本文的mather等人的美國專利號8,216,570和mather等人的美國專利號7,778,714公開了結(jié)合tes7抗原的包括單克隆抗體的抗體，所述抗體能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖。通過引用并入本文的bergstein的美國專利號8,163,279公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的結(jié)合ilr3α亞基的抗體。所述抗體可以與細(xì)胞毒性劑綴合。通過引用并入本文的tyers的美國專利號8,058,243公開了選自由(±)布他拉莫(butaclamol)、r(-)丙基去甲阿樸嗎啡(propylnorapomorphine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、順式(z)氟哌噻噸、六氫硅雜地芬尼多(hexahydro-sila-difenidol)、酒石酸艾芬地爾(ifenprodiltartrate)、檸檬酸噴托維林、芬維a胺(fenretinide)、whi-p131、sb202190、對-氨基苯乙基-間-三氟甲基苯基哌嗪(p-aminophenethyl-m-trifluoromethylphenylpiperazine，(papp))和二氫辣椒堿構(gòu)成的組的化合物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。特別優(yōu)選的化合物是酒石酸艾芬地爾。通過引用并入本文的ma等人的美國專利號7,790,407公開了sall4特異性抗體，所述抗體包括以下異型體：sll4a、sall4b、sall4c。sall4是鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子。所述抗體可以應(yīng)用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的clarke等人的美國專利號7,754,206公開了與notch4特異性結(jié)合的抗體，所述抗體調(diào)節(jié)notch4配體諸如delta1、delta2、delta樣配體4(delta-likeligand4，(d114))、jagged1或jagged2的活性。所述抗體可以用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的doxsey等人的美國專利申請公開號2014/0314836公開了通過增加細(xì)胞中brca1鄰近基因(nbr1)的量或是通過增強(qiáng)細(xì)胞中nbr1與中心體蛋白55kda(cep55)的結(jié)合來誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)中間體衍生物的降解從而抑制癌癥干細(xì)胞的增殖的方法。這可以通過采用結(jié)合nbr1和cep55兩者的雙特異性抗體來完成。通過引用并入本文的rocconi等人的美國專利申請公開號2014/0309184公開了通過施用比如n-[2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]苯]-4-[(4-苯-2-喹唑啉基)氨基]-苯甲酰胺(bms-833923)之類的smo抑制物以及比如含鉑治療劑之類的化學(xué)治療劑來抑制癌癥干細(xì)胞的增殖的方法。通過引用并入本文的seshire等人的美國專利申請公開號2014/03008294公開了阻斷或抑制白細(xì)胞介素-1受體1并能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的肽類。通過引用并入本文的masternak等人的美國專利申請公開號2014/0303354公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的cd47或cd19特異性抗體。所述抗體可以是雙特異性的。通過引用并入本文的zheng等人的美國專利申請公開號2014/0303106公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。該化合物包括式(xii)和式(xiii)的化合物。其中：(1)x1是n或ch；(2)q是nh或o；(3)a選自由價(jià)鍵、(c1-c20)烴基、(c1-c20)氧雜烷基以及(c1-c20)氮雜烷基構(gòu)成的組；(4)r1選自由氫、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烴基、氟(c1-c6)烴基和–ch(nh2)cooh構(gòu)成的組，前提條件是：(a)當(dāng)a為價(jià)鍵時(shí)，r1不能為氫；和(b)當(dāng)qr3為羥基時(shí)，r1不能為氟(c1-c6)烴基；(5)r2選自由氫、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烴基、氟(c1-c6)烴基和–ch(nh2)cooh構(gòu)成的組；(6)r3選自由氫和(c1-c20)烴基構(gòu)成的組；(7)n是1或2。通過引用并入本文的yamazaki等人的美國專利申請公開號2014/0302511公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的干細(xì)胞表面標(biāo)志物lg5的抗體。通過引用并入本文的bankovich等人的美國專利申請公開號2014/0302034公開了特異性結(jié)合efna1的抗體；所述抗體包括多特異性抗體并且能夠被人源化。所述抗體能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖。通過引用并入本文的huang等人的美國專利申請公開號2014/0294994公開了用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的抗精神病藥物吩噻嗪衍生物。所述衍生物包括但不限于，三氟拉嗪、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、奮乃靜(perphenazine)、三氟丙嗪或丙嗪。所述衍生物可以同其它抗腫瘤劑比如吉非替尼或者順鉑一起使用。通過引用并入本文的aboagye等人的美國專利申請公開號2014/0294856公開了通過使用hdac6(組蛋白去乙?；?)抑制劑以及akt(蛋白激酶b)抑制劑來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法。適合的hdac6抑制劑包括tubacin，tubastatina、環(huán)狀四肽類和異羥肟酸類。適合的akt抑制劑包括bez-235、pi-103、api-2、ly294002、渥曼青霉素、aktviii、bkm120、bgt226、依維莫司、膽堿激酶抑制劑、bcl-2抑制劑、hsp-90抑制劑、多激酶抑制劑、mtor激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑以及torc1/torc2抑制劑。通過引用并入本文的bergstein等人的美國專利申請公開號2014/0286961公開了通過施用結(jié)合癌癥干細(xì)胞系特異性細(xì)胞表面抗原干細(xì)胞標(biāo)志物的配體來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法，其中所述抗原選自由以下構(gòu)成的組：cd34、sc1/tal-1、flk-1/kdr、tie-1、tie-2、c-kit、ac133、pu.1、ikaros、β-1α(2,3,5)整聯(lián)蛋白、細(xì)胞角蛋白19、堿性核蛋白、skin1a-i/epoc-1/oct11、細(xì)胞角蛋白14、lef-1、sp-1、sp-2、egf-r、muc-1、c-kit、scf、ag/s270.38、374.3、18.11、afp、igf-2、tgf-α/β、ggt、isl-1、fa-1、tra-1-60、ssea(1,3,4)、bcl-2、muc-1、esa、hmwck(5,14)、pp32、cd44、notch、numb、巢蛋白和p75。通過引用并入本文的aifantis等人的美國專利申請公開號2014/0286955公開了通過施用notch受體激動(dòng)劑如notch1受體激動(dòng)劑和notch2受體激動(dòng)劑來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的方法。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0286951公開了包括抗體的結(jié)合人met的結(jié)合劑。所述抗體能夠是雙特異性的，其第二結(jié)合位點(diǎn)與wnt通路的一個(gè)或多個(gè)組成成分結(jié)合；所述第二結(jié)合位點(diǎn)能夠是可溶性的人frizzled8(fzd8)受體。所述結(jié)合劑能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的mani等人的美國專利申請公開號2014/0275201公開了使用血小板衍生生長因子受體-β(pdgfr-β)抑制劑來抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。所述pdgfr-β抑制劑可以是舒尼替尼、阿西替尼、bibf1120、mk-2461、多韋替尼、帕唑帕尼、替拉替尼、cp673451或tsu-68。通過引用并入本文的albrecht等人的美國專利號2014/0275092公開了具有組蛋白去甲基酶活性并可以用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的吡唑類化合物。通過引用并入本文的tsuboi等人的美國專利申請公開號2014/0275076公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的雜環(huán)取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物。通過引用并入本文的wong等人的美國專利申請公開號2014/0255377公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的白蛋白結(jié)合精氨酸脫亞胺酶融合蛋白。通過引用并入本文的arora等人的美國專利申請公開號2014/0220159公開了能再活化p53并能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的氫鍵替代肽(hydrogen-bondsurrogatepeptides)及肽模擬物。類似地，通過引用并入本文的arora等人的美國專利申請公開號2014/0205655公開了再活化p53的低聚氧代哌嗪(oligooxopiperazines)，例如基本模擬乏氧誘導(dǎo)因子1α的c-末端反式激活結(jié)構(gòu)域的螺旋αb并且能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的低聚氧代哌嗪。通過引用并入本文的govindan等人的美國專利申請公開號2014/0219956公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的藥物前體。通過引用并入本文的merchant等人的美國專利申請公開號2014/0193358公開了用于靶向治療腫瘤干細(xì)胞的方法，包括向受試者施用靶向貨物蛋白，其中所述靶向貨物蛋白包括：(a)一個(gè)或多個(gè)貨物部分；(b)一個(gè)或多個(gè)結(jié)合于癌癥干細(xì)胞扮演的靶標(biāo)的靶向部分，其中所述靶向部分由靶標(biāo)的天然配體衍生而來。所述貨物部分能夠包括毒素，所述靶向部分能夠包括選自bax、bad、bat、bak、bik、bok、bidbim、bmf和bok的bcl-2家族的促凋亡成員。通過引用并入本文的feve等人的美國專利申請公開號2014/0186872公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的比沙可啶及其類似物。通過引用并入本文的kim等人的美國專利申請公開號2014/0179660公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的n1環(huán)胺-n5取代苯基雙胍衍生物。所述雙胍類衍生物包括n1-哌啶-n5-(3-溴)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-苯雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-乙基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-羥基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-羥甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(2-氟)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氟)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-氯)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氯)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-氮雜環(huán)庚烷-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-嗎啉-n5-(3-溴)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-氮雜環(huán)丁烷-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-二氟甲氧基)苯基雙胍；n1-氮雜環(huán)丁烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-嗎啉-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氨基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-二甲基氨基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-乙酰胺)苯雙胍；n1-哌啶-n5-(3-乙酰胺)苯雙胍；n1-哌啶-n5-(4-(1h-四唑-5-基))苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基磺酰胺)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-磺酸)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-甲硫基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氨磺?；?苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3,5-二甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氟-3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氯-3-三氟甲基)苯基雙胍；以及n1-吡咯烷-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍。通過引用并入本文的kim等人的美國專利申請公開號2014/0147423公開了使用纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白來誘導(dǎo)wnt/β-連環(huán)蛋白、mmp2和mmp7的活性降低的應(yīng)用。所述纖維蛋白-3蛋白能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的cardozo等人的美國專利申請公開號2014/0142120公開了scfskp2的調(diào)節(jié)劑，其中所述scfskp2是作為泛素蛋白酶體系統(tǒng)一部分的蛋白。所述調(diào)節(jié)劑可用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。所述調(diào)節(jié)劑包括式(xiv)和式(xv)的化合物其中：(1)------是單鍵或者雙鍵；(2)r是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、r7、ch2r7、ch2c(o)r7或ch2c(o)nhr7；(3)r1是h、or8或och2coor8；(4)r2是h,or8或och2coor8；(5)r3是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、och2coor8或os(o)2r7nhc(o)r8；或r2和r3可以結(jié)合形成–och2o-；(6)r4是h或者鹵素；(7)r5是h或or8，或r4和r5可以結(jié)合形成6-元芳環(huán)；(8)r6是可選的，并且如果存在，則為coor8；(9)r7是單環(huán)或多環(huán)芳基、或含有1-5個(gè)選自由氮、氧和硫構(gòu)成的組的雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基或雜芳基，其中每個(gè)r7被選自由鹵素、coor8、c1-c6烷基、c2-c6烯基和c2-c6炔基構(gòu)成的組的取代基取代1-3次；(10)r8是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(11)x是s、o、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；以及(12)y是s或c。在式(xv)中，(1)a為o或c；(2)b為c或缺失；(3)g為c或s；(4)w為c或缺失(5)l1獨(dú)立地選自由以下構(gòu)成的組：(a)缺失；(b)-c(s)nh-以及(c)子式(xv(a))的部分(6)l2是nh或o；(7)l3缺失或?yàn)楱Cch2-；(8)l4缺失或?yàn)楱Cr24＝n-n＝ch-；(9)l5缺失或?yàn)楱Cc(o)--；(10)r9是h；(11)r10是h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(12)r11是h、鹵素、no2,och2coor23,oc(o)r23,或or23；(13)r12是h或or23；(14)r13是h；(15)r14是h、or23,c(o)nh2或coor23；(16)r15是h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(17)r16是h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-ch＝r24或coor23；(18)r17是h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(19)r18為h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、or23或coor23；(20)r20是–nh-、-nh-n＝ch-或nh2；(21)r21為–(ch2)n-，其中n為0至6；(22)r22為-ch-或-chr24；(23)r23是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；以及(24)r24是單環(huán)或多環(huán)芳基，或含有1-5個(gè)選自由氮、氧和硫構(gòu)成的組的雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基或雜芳基，其中每個(gè)r24可選地被選自由oh、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、＝o、＝nh、nh2、鹵素和coor23構(gòu)成的組的取代基取代1-3次。通過引用并入本文的haga等人的美國專利申請公開號2014/0094466公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的slingshot-2抑制劑。所述抑制劑包括3-[(4,5-二甲氧基-3-氧代-1h-異苯并呋喃-1-基)氨基]-4-甲基苯甲酸；2-乙氧基-5-(4-苯基哌啶-1-磺?；?苯甲酸；和3-[雙(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯甲酸。通過引用houchen等人的美國專利申請公開號2014/0056972公開了特異性結(jié)合dclk1蛋白的單克隆抗體。所述單克隆抗體可以包含于藥物綴合物中，從而用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0056890公開了調(diào)節(jié)hippo通路和能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的抗體和可溶性受體。通過引用并入本文的ronnison等人的美國專利申請公開號2014/0038958公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的cdk8和cdk19的選擇性抑制劑。所述選擇性抑制劑能夠是式(xvi)或(xvi)化合物其中：(1)每個(gè)b是獨(dú)立的氫或者子式(xvi(a))的部分，前提條件是至少一個(gè)b為氫且不超過一個(gè)b為氫；d選自-nh、-n-低級烷基或o；以及n為0-2。通過引用并入本文的bastid等人的美國專利申請公開號2014/0023650公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的特異性結(jié)合il-17的抗體和抗體片段。通過引用并入本文的watt等人的美國專利申請公開號2014/0023589公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的特異性結(jié)合frmd4a的抗體。通過引用并入本文的aurisicchio等人的美國專利申請公開號2014/0017259公開了能夠抑制癌癥干細(xì)胞增殖的特異性結(jié)合erbb-3受體的抗體。通過引用并入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0017253公開了特異性結(jié)合人rspo3并調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性的抗體；所述抗體能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用jiang等人的美國專利申請公開號2013/0345176公開了在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃并能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃酯。通過引用并入本文的pestell等人的美國專利申請公開號2013/0303512公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的ccr5拮抗劑的應(yīng)用。所述ccr5拮抗劑包括4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙烷-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]環(huán)己烷-1-甲酰胺；(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-[4-[(3s)-4-[(1r)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基哌啶-1-基]甲酮；4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]環(huán)己烷-1-甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基環(huán)丁烷甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基環(huán)丁烷甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4,4-三氟丁酰胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4-二氟環(huán)己甲酰胺；以及n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-(3-氟苯基)丙基-4,4-二氟環(huán)己甲酰胺。通過引用并入本文的jiang等人的美國專利申請公開號2013/0295118公開了特異性地結(jié)合人c型凝集素樣分子(cll-1)的胞外結(jié)構(gòu)域的抗體。所述抗體可以用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。所述抗體能被人源化并且能夠與治療化合物綴合。通過引用并入本文的jain等人的美國專利申請公開號2013/0287688公開了抗高血壓化合物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。所述抗高血壓化合物包括氯沙坦、坎地沙坦、甲磺酸依普羅沙坦、exp3174、厄貝沙坦、l158,809、奧美沙坦、肌丙抗增壓素、替米沙坦、纈沙坦、阿利吉侖、雷米克林、依那吉侖、spp635、貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、abt-510、cvx-045、lskl、dn-9693和fg-3019?？垢哐獕夯衔锏木唧w種類包括血管緊張素ii受體阻斷劑、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)抑制劑、血小板反應(yīng)蛋白1(tsp-1)抑制劑、轉(zhuǎn)化生長因子β1抑制劑、基質(zhì)細(xì)胞衍生生長因子1α抑制劑或結(jié)締組織生長因子(ctgf)抑制劑。通過引用并入本文的schaffer等人的美國專利申請公開號2013/0267757公開了能夠與電離放射一起使用以抑制癌癥干細(xì)胞增殖的蒽醌類放射增敏劑。所述蒽醌類放射增敏劑包括六甲基金絲桃素、金絲桃素四磺酸和四溴金絲桃素(tetrabromohypericin)。通過引用并入本文的lee等人的美國專利申請公開號2013/0237495公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的cdk抑制性吡咯并嘧啶酮衍生物。所述衍生物包括cdk1或cdk2抑制劑。所述衍生物包括4-氨基-6-溴-1-((2s，3r，4r，5s)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-基)-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-5-甲酰胺；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲?；?1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲基異丁酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)特戊酸甲酯；(2s，3r，4s，5s)-2-(4-氨基-6-溴-5--氨基甲?；?1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-5-(異丁酰氧基甲基)-四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲?；?1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲?；?1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)丙酸甲酯；和((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲?；?1h-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲基環(huán)己烷甲酸酯。通過引用并入本文的beusker等人的美國專利申請公開號2013/0224227公開了dna烷基化劑cc-1065的類似物及其綴合物；此綴合物包括雙官能連接體。所述類似物及其綴合物能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的stull等人的美國專利申請公開號2013/0224191公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的與notum蛋白特異性結(jié)合的抗體。通過引用并入本文的firestein等人的美國專利申請公開號2013/0217014公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的cdk8拮抗劑。所述cdk8拮抗劑包括夫拉平度(flavopiridol)、abt-869、ast-487、bms-387032/sns032、birb-796、索拉非尼、星形孢菌素、皮質(zhì)抑素、皮質(zhì)抑素a以及甾體類生物堿或其衍生物。通過引用并入本文的hugnot等人的美國專利申請公開號2013/0210739公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的bhlh蛋白和編碼其的核苷酸。通過引用并入本文的yu等人的美國專利申請公開號2013/0210024公開了通過抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ezh2來活化fbox32表達(dá)的癌癥治療方法，所述癌癥治療方法包括抑制癌癥干細(xì)胞增殖。該ezh2抑制劑可以是異甘草素或s-腺苷同型半胱氨酸水解酶(3-deazaneplanocina)。通過引用并入本文的supuran等人的美國專利申請公開號2013/0190396公開了抑制碳酸酐酶異型體和用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的磺酰胺?；前奉惏?-{[(芐基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(二苯甲基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-氟苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-溴苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-異丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-異丙基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-正丁基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-丁氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-n-辛基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-氰基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-苯氧)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(聯(lián)苯-2’-基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(3’-硝基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-甲氧基-2’-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}苯磺酰胺；4-[(環(huán)戊基氨基)氨基]苯磺酰胺；4-{([(3’,5’-二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺；4-{[(2’，3’-二氫-1h-茚-5’-基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺；4-{[(3’，5’-雙(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺；3-(3-(4’-碘苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(4’-氟苯基基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(3’-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(4’-乙?；交?脲基)苯磺酰胺；3-(3-(2’-異丙基苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(4’-氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(4’-溴-2’-氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(2’-氟-5’-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺；和4-(3-(2’,4’，5’-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺。通過引用并入本文的ruiz-opazo等人的美國專利申請公開號2013/0177500公開了能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖的特異性結(jié)合despr及其片段的抗體，所述抗體包括完全人抗體、復(fù)合工程人抗體、人源化抗體、單克隆抗體和多克隆抗體。通過引用并入本文的suarez等人的美國專利申請公開號2013/0142808公開了特異性結(jié)合人白血病抑制因子(lif)的抗體；所述抗體特異性結(jié)合全長lif但不結(jié)合lif的片段，并且能夠用于抑制癌癥干細(xì)胞的增殖。通過引用并入本文的gershon的美國專利申請公開號2013/0116224公開了多維(doxovir)用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。通過引用并入本文的xu等人的美國專利申請公開號2013/0102613公開了使用mtor的抑制劑來抑制癌癥干細(xì)胞增殖。mtor的抑制劑是本領(lǐng)域中公知的，并且包括但不限于：西羅莫司(sirolimus)；西羅莫司酯化物(temsirolimus)；依維莫司；雷帕鳴(rapamune)；雷帕霉素(ridaforolimus)；ap23573(雷帕霉素，deforolimus)；cci-779(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯)；azd8055((5-(2,4-二((s)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；nvp-bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)；ly294002((2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-4-酮)；40-o-(2-羥基乙基)-雷帕霉素；abt578(佐他莫司)；咗他莫司-7(biolimus-7)；咗他莫司-9(biolimus-9)；ap23675；ap23841；tafa-93；42-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(甲基-d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(2-o-甲基-d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(2-o-甲基-l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(2-o-甲基l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕霉素；31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-巖藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-巖藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-葡萄烯糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-[2-(d-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素(42-o-(d-lactalylcarbonyl)rapamycin)；42-o-[2-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素；42-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-蔗糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-龍膽二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-纖維二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-松二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-帕拉金糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-異麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-麥芽糖醇基羰氧基基)乙基]雷帕霉素；42-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥乙基)-31-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-乳糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-明串珠菌二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-棉子糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-異麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-纖維四糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-有效醇酮基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-valiolonyl羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-(環(huán)多醇基羰基)雷帕霉素42-o-[2-(d-環(huán)多醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(環(huán)多醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(環(huán)多醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-有效烯酮羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；pi-103(3-[4-(4-嗎啉基)吡啶并[3’，2’：4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯酚)；ku-0063794((5-(2-((2r，6s)-2,6-二甲基嗎啉)-4-嗎啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pf-04691502(2-氨基-8-((1r，4r)-4-(2-羥基乙氧基)環(huán)己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮)；ch132799；rg7422((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮)；palomid529(3-(4-甲氧基芐氧基)-8-(1-羥乙基)-2-甲氧基-6h-苯并[c]苯并吡喃-6-酮)；pp242(2-(4-氨基-1-異丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1h-吲哚-5-醇)；xl765(n-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺)；gsk1059615((z)-5-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；way-600(6-(1h-吲哚-5-基)-4-嗎啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶)；wye-687(4-(4-嗎啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸甲酯；wye-125132(n-[4-[1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-n’-甲基-脲)；和wye-354。通過引用并入本文的cummings等人的美國專利申請公開號2013/0095104公開了特異性結(jié)合fzd10的抗體，所述抗體包括單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。所述抗體可以綴合于抗腫瘤劑。通過引用并入本文的li等人的美國專利申請公開號2013/0034591公開了萘并呋喃(napthofurans)化合物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。所述化合物包括2-乙?；?4h，9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。通過引用并入本文的buchsbaum等人的美國專利申請公開號2013/0004521公開了死亡受體激動(dòng)劑用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用，所述死亡受體激動(dòng)劑例如諸如dr4抗體或dr5抗體的死亡受體抗體。通過引用并入本文的schimmer等人的美國專利申請公開號2012/0329721公開了替加環(huán)素用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。通過引用并入本文的kapulnik等人的美國專利申請公開號2014/0323563公開了獨(dú)腳金和獨(dú)腳金內(nèi)酯類似物用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的應(yīng)用。通過引用的方式并入本文的maltese等人的美國專利申請no.2014/0322128公開了通過誘導(dǎo)巨泡式死亡(methuosis)誘導(dǎo)來用于抑制癌癥干細(xì)胞增殖的化合物。所述化合物包括反式-3-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-苯甲氧基-1h-吲哚吡啶-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羥基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡嗪基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羥基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-[5-((4-甲基苯甲酸酯)甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；和反式-3-[5-((4-羧基苯基)-甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮。本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于改善使用用于治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的不理想的施藥療法的功效和/或減少其副作用的組合物，所述組合物包括選自由以下構(gòu)成的組的替代物：(i)治療有效量的經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(ii)組合物，所述組合物包括：(a)治療有效量取代的己糖醇衍生物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物；以及(b)至少一種額外的治療劑、受化學(xué)增敏的治療劑、受化學(xué)增強(qiáng)的治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統(tǒng)、藥物遞送系統(tǒng)或用于抵抗骨髓抑制的藥劑、或增加被取代的己糖醇的穿過血腦屏障的能力的藥劑，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述組合物具有增加的nsclc或gbm治療的治療功效或減少的nsclc或gbm治療的副作用；(iii)治療有效量的包含于劑型的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含于劑型的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iv)治療有效量的包含于劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(v)治療有效量的受到散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)的取代的己糖醇衍生物、經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物相比，受到散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)的取代的己糖醇衍生物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；如上所述，通常，所述未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述未經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。在一種替代方案，所述組合物包括藥物組合，所述藥物組合包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)另外的選自由以下構(gòu)成的組的治療劑：(a)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)單官能烷基化劑；(h)雙官能烷基化劑；(i)破壞dna的烷基化劑，其中所述烷基化劑相比于二去水衛(wèi)矛醇在不同位置破壞dna；(j)抗微管蛋白劑；(k)抗代謝藥物；(l)小檗堿；(m)芹黃素；(n)氨萘非特；(o)秋水仙素或類似物；(p)染料木素；(q)依托泊苷；(r)阿糖胞苷；(s)喜樹堿；(t)長春花生物堿；(u)5-氟尿嘧啶；(v)姜黃素；(w)nf-kb抑制劑；(x)迷迭香酸；(y)米托胍腙；(z)漢防己甲素；(aa)替莫唑胺；(ab)vegf抑制劑；(ac)癌癥疫苗；(ad)egfr抑制劑；(ae)酪氨酸激酶抑制劑；(af)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑；以及(ag)alk抑制劑；以及(ah)癌癥干細(xì)胞增殖抑制劑。在一種替代方案中，該組合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化學(xué)增敏的選自由以下構(gòu)成的組的治療劑：(a)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗堿；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹堿；(r)長春花生物堿；(s)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)姜黃素；(v)nf-kb抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)米托胍腙；(y)漢防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制劑；(aa)egfr抑制劑；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑；其中所述取代的己糖醇衍生物充當(dāng)化療增敏劑。在還有一種替代方案中，該組合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化學(xué)增強(qiáng)的選自由以下構(gòu)成的組的治療劑：(a)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗堿；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹堿；(r)長春花生物堿；(s)5-氟尿嘧啶；(t)姜黃素；(u)nf-kb抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制劑；(z)egfr抑制劑；以及(aa)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑。其中所述取代的己糖醇衍生物充當(dāng)化療增強(qiáng)劑。在還有一種替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物受到散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)，其中所述散裝原料藥產(chǎn)品改進(jìn)選自由以下構(gòu)成的組：(a)鹽的形成；(b)制備為均勻晶體結(jié)構(gòu)；(c)制備為純異構(gòu)體；(d)增加的純度；(e)以較少的殘留溶劑含量制備；以及(f)以較少的殘留重金屬含量制備。在還有一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和稀釋劑，所述稀釋劑選自由以下構(gòu)成的組：(a)乳劑；(b)二甲基亞砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環(huán)糊精；以及(j)peg。在還有一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和溶劑系統(tǒng)，所述溶劑系統(tǒng)選自由以下構(gòu)成的組：(a)乳劑；(b)二甲基亞砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有右旋糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環(huán)糊精；以及(j)peg。在還有一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和賦形劑，所述賦形劑選自由以下構(gòu)成的組：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸(edta)；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩沖液；以及(g)磷酸鹽緩沖液。在還有一個(gè)替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被包含入選自由以下構(gòu)成的組的劑型：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用霜?jiǎng)?e)貼劑；(f)栓劑；(g)凍干劑量填充物。在還有一個(gè)替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被并入選自由用來保護(hù)免受光的琥珀色瓶子和用來提高保質(zhì)期穩(wěn)定性的帶有專門涂層的塞子構(gòu)成的組的劑量試劑盒和包裝。如上所述，可以將劑量試劑盒和包裝標(biāo)記以表示使用細(xì)節(jié)，并且可以含有一種或多種治療活性試劑；如果包括多于一種治療劑，則可以將兩種或更多種治療劑組合或分開包裝。在還有一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和選自由以下構(gòu)成的組的藥物遞送系統(tǒng)：(a)納米晶體；(b)可生物消化的聚合物；(c)脂質(zhì)體；(d)緩釋注射凝膠；和(e)微球。在還有一個(gè)替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物存在于選自由以下構(gòu)成的組的藥物綴合形式中的組合物：(a)聚合物體系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯；(d)氨基酸；(e)肽；以及(f)多價(jià)連接體。在還有一個(gè)替代方案中，所述治療劑包括經(jīng)修飾的取代的己糖醇衍生物，所述修飾選自由以下構(gòu)成的組：(a)改變側(cè)鏈以增加或減少親脂性；(b)添加另外的化學(xué)官能度以改變選自由反應(yīng)性、電子親和力和結(jié)合能力構(gòu)成的組的性質(zhì)；以及(c)改變鹽形式。在還有一個(gè)替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物為前體藥物系統(tǒng)的形式，所述前體藥物系統(tǒng)選自由以下構(gòu)成的組：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚體；(c)使用席夫堿；(d)使用吡哆醛復(fù)合物；以及(e)使用咖啡因復(fù)合物。在另一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和至少一個(gè)另外的治療劑，以形成多重藥物體系，其中至少一個(gè)另外的治療劑選自由以下構(gòu)成的組︰(a)多重耐藥抑制劑；(b)使用特異性耐藥抑制劑；(c)選擇性酶特定抑制劑；(d)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；(e)修復(fù)酶抑制劑；以及(f)帶有不重疊的副作用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在另一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的抵抗骨髓抑制的試劑。一般地,所述抵抗骨髓抑制的試劑是二硫代氨基甲酸鹽或酯。在另一個(gè)替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑。一般地,所述增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑是選自由以下構(gòu)成的組的試劑：(a)結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α干擾素、內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9類似物；以及(b)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉(zhuǎn)鐵蛋白、陽離子化(堿性)白蛋白或催乳素；或結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(a))的橋替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iii(a))，其中所述橋是通過半胱胺和edac作為橋試劑形成的；或者結(jié)構(gòu)式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(b))的橋替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iii(b))，其中所述橋是通過戊二醛作為橋試劑形成的；(b)包括與生物素化的取代的己糖醇衍生物結(jié)合的親和素或親和素融合蛋白以形成親和素-生物素-試劑復(fù)合物的組合物，所述親和素融合蛋白其中包括選自由胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質(zhì)和凝集素構(gòu)成的組的蛋白；(c)中性脂質(zhì)體，其被聚乙二醇化并包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運(yùn)輸肽或靶向劑綴合；(d)結(jié)合于人胰島素受體的人源化鼠抗體，所述人胰島素受體通過親和素-生物素鍵與所述取代的己糖醇衍生物連接；以及(e)包括第一區(qū)段和第二區(qū)段的融合蛋白：所述第一區(qū)段包括識別細(xì)胞表面上的抗原的抗體的可變區(qū)，所述抗原在與所述抗體的可變區(qū)結(jié)合后經(jīng)歷抗體-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，并且所述第一區(qū)段可選地進(jìn)一步包括至少一個(gè)的抗體的恒定區(qū)的結(jié)構(gòu)域；并且所述第二區(qū)段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學(xué)修飾的親和素衍生物、鏈霉親和素、鏈霉親和素突變蛋白和化學(xué)修飾的鏈霉親和素衍生物構(gòu)成的組的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，其中融合蛋白通過與生物素的共價(jià)連接與所述取代的己糖醇連接。在另一個(gè)替代方案中,所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和抑制癌癥干細(xì)胞增殖的試劑，其中所述抑制癌癥干細(xì)胞增殖的試劑選自以下構(gòu)成的組：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹堿結(jié)合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結(jié)合劑；(10)氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環(huán)的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調(diào)節(jié)劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結(jié)合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血干細(xì)胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結(jié)合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動(dòng)劑；(25)抗dll4抗體或其結(jié)合片段；(26)特異性結(jié)合gpr49的抗體；(27)ddr1結(jié)合劑；(28)lgr5結(jié)合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結(jié)合的抗體；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌干細(xì)胞結(jié)合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙酰酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結(jié)合notch2的負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關(guān)激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結(jié)合tes7抗原的抗體；(44)結(jié)合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結(jié)合sall4的抗體；(47)結(jié)合notch4的抗體；(48)結(jié)合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細(xì)胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(53)特異性結(jié)合lg5的抗體；(54)特異性結(jié)合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結(jié)合癌干線特異性細(xì)胞表面抗原干細(xì)胞標(biāo)記物的配體；(58)notch受體激動(dòng)劑；(59)結(jié)合人met的結(jié)合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環(huán)取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結(jié)合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環(huán)胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調(diào)節(jié)劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結(jié)合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調(diào)節(jié)河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結(jié)合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結(jié)合frmd4a的抗體；(77)特異性結(jié)合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結(jié)合人rspo3并調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結(jié)合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結(jié)合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺酰胺；(91)特異性結(jié)合despr的抗體；(92)特異性結(jié)合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結(jié)合fzd10的抗體；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動(dòng)劑；(98)替加環(huán)素；(99)獨(dú)腳金內(nèi)酯和獨(dú)腳金內(nèi)酯類似物；和(100)誘導(dǎo)巨泡式死亡(methuosis)的化合物。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括一種前體藥物，多種前體藥物和化合物的活性代謝物，可使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)鑒定。參見例如bertolinietal.,j.med.chem.,40,2011-2016(1997)；shan等人,j.pharm.sci.,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.,34,220-230(1995)；bodor,advancesindrugres.,13,224-331(1984)；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress1985)；larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人,編輯,harwoodacademicpublishers,1991)；dear等人,j.chromatogr.b,748,281-293(2000)；spraul等人,j.pharmaceutical&biomedicalanalysis,10,601-605(1992)；andprox等人,xenobiol.,3,103-112(1992)。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的藥理學(xué)活性化合物具有足夠的酸性的官能團(tuán)、足夠的堿性的官能團(tuán)，或足夠酸性和足夠堿性的官能團(tuán)，這些基團(tuán)可以相應(yīng)地與任何數(shù)目的無機(jī)或有機(jī)堿、和無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，以形成藥學(xué)上可接受的鹽。示例性的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過藥理學(xué)活性化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸或無機(jī)堿的反應(yīng)制備的那些鹽，如包括以下的鹽：硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽、已酸酯，庚脂，丙炔酸酯，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸酯，富馬酸酯，馬來酸酯，丁炔-1,4-二酸，己炔-1,6-二酸，苯甲酸鹽，含氯苯酸類化合物，甲基苯甲酸乙酯，硝基苯甲酸乙酯，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸，苯丙酸鹽，丁酸苯酯類，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸酯，甘醇酸酯，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽以及扁桃酸鹽。如果藥理學(xué)活性化合物具有一個(gè)或多個(gè)堿性官能團(tuán)，則期望的藥學(xué)上可接受鹽可通過本領(lǐng)域可用的任何合適方法來制備，例如，用無機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者用有機(jī)酸處理游離堿，所述有機(jī)酸例如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等。如果藥理學(xué)活性化合物具有一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，則期望的藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域可用的任何合適方法來制備，例如，用無機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述無機(jī)或有機(jī)堿例如胺(伯，仲或叔)，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等等。合適的鹽的說明性實(shí)例包括衍生自氨基酸的有機(jī)鹽例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯，仲和叔胺，以及環(huán)胺，例如哌啶，嗎啉和哌嗪，以及衍生自鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰的有機(jī)鹽。在藥劑是固體的情況下，由本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，發(fā)明化合物和鹽可以以不同的晶體或多晶型形式存在，所有這些都旨在在本發(fā)明和指定式的范圍之內(nèi)。包括在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的單位劑量中的一個(gè)給定的藥理學(xué)活性試劑的量，將根據(jù)許多因素而變化，如特定化合物、疾病狀況及其嚴(yán)重性、需要治療的受試者的身份(例如，體重)，但是仍然可以由本領(lǐng)域中技術(shù)人員常規(guī)確定，所述藥理學(xué)活性試劑例如如上面描述的諸如二去水衛(wèi)矛醇或二去水衛(wèi)矛醇類似物或衍生物的取代的己糖醇衍生物衍生物。典型地，這種藥物組合物包括治療有效量的藥理學(xué)活性試劑和惰性的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。典型地，這些組合物以適合所選的給藥途徑如口服給藥或腸胃外給藥的單位劑量形式制備。如上述那樣的藥理學(xué)活性試劑能夠以常規(guī)劑量形式給藥，通過將治療有效量的這樣的藥理學(xué)活性試劑作為活性成分與根據(jù)常規(guī)方法的適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑組合來制備所述藥理學(xué)活性試劑。這些步驟可以涉及混合、制粒和壓縮或溶解適合所需的制劑的各成分。采用的藥物載體可以是固體或液體。固體載體的例子是乳糖，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸等。典型的液體載體是糖漿，花生油，橄欖油，水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的時(shí)間延遲或定時(shí)釋放材料，如單硬脂酸甘油酯或單獨(dú)或與蠟一起、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等等。各種藥物形式都可以采用。因此，如果使用固體載體，則制劑可以是片劑，置于硬明膠膠囊中的粉末或球粒形式或以錠劑(troche或lozenge)的形式。固體載體的量可以變化，但通常是從約25mg至約1g。如果使用液體載體時(shí)，制劑將是糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射溶液或在安瓿瓶或小瓶的懸浮液或不含水的懸浮液的形式。為了獲得穩(wěn)定的水溶性劑量形式，將如上所述的藥理學(xué)活性試劑的藥學(xué)上可接受的的鹽溶解在有機(jī)或無機(jī)酸的水溶液，例如0.3m的琥珀酸或檸檬酸溶液。如果可溶性鹽形式是不可用的，該試劑可以溶解于合適的共溶劑或共溶劑的組合。合適的共溶劑的實(shí)例包括，但不限于，醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，甘油等，其濃度范圍為總體積的0-60％。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，式i的化合物溶解在dmso中并用水稀釋。該組合物還可以是在合適的水性媒介物中的活性成分的鹽形式的溶液形式，所述合適的水性媒介物例如水或等滲鹽水或葡萄糖溶液。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的組合物中所使用的試劑的實(shí)際劑量將根據(jù)正在使用的特定的復(fù)合體，配制的特定的組合物，給藥模式和特定部位，正在治療的宿主和疾病和/或病癥而變化。在本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，以便可有效地實(shí)現(xiàn)特定對象所期望的治療應(yīng)答的活性成分的量、組合物和給藥方式，而對受試者沒有毒性。所選擇的劑量水平取決于多種藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素，包括特定的治療劑的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、所采用的特定化合物的排泄速率、病情的嚴(yán)重程度、影響受試者的其它健康因素以及受試者的肝的狀態(tài)和腎功能。也取決于治療的持續(xù)時(shí)間、與使用的特定的治療劑組合使用的其它藥物、化合物和/或材料，以及正在治療的受試者的年齡、體重、狀況、一般健康和之前的醫(yī)療史以及類似因素。用于確定最佳劑量的方法在本領(lǐng)域中有描述，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000。對于給定的一組條件的最佳劑量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)的劑量測定試驗(yàn)基于試劑的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定。對于口服給藥，通常采用的示例性的日劑量為體重的約0.001至約3000mg/kg，配合以適當(dāng)?shù)拈g隔重復(fù)的治療療程。在一些實(shí)施方案中，日劑量為體重的約1至3000mg/kg。其它的劑量如上所述。在患者中典型的每日劑量可為約500mg至約3000mg之間的任何劑量，每日給予一次或兩次，例如，對于6000mg總劑量，可以每天兩次給予3000mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量在約1000至約3000mg之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量在約1500mg至約2800之間。在其它實(shí)施方案中，劑量是約2000至約3000mg之間。典型地，劑量從約1mg/m2至約40mg/m2。優(yōu)選地，劑量是從約5mg/m2至約25mg/m2。如上所述，關(guān)于給藥的時(shí)間表和劑量改進(jìn)，描述了劑量的其它替代方案。劑量可以根據(jù)治療應(yīng)答而變化。受試者的血漿濃度可以在約100μm約1000μm之間。在一些實(shí)施方案中，血漿濃度可以在約200μm到約800μm之間。在其它實(shí)施方案中，濃度為約300μm到約600μm。在另外的其它實(shí)施例中，血漿濃度可以在約400μm到約800μm之間。在另一替代方案中，血漿濃度可以是在約0.5μm至約20μm之間，典型地為1μm至約10μm之間。前體藥物的給藥劑量通常按照體重水平，這在化學(xué)上等同于完全活性形式的重量水平。本發(fā)明的組合物可以使用通常已知的用于制備藥物組合物的技術(shù)制造，例如，通過常規(guī)技術(shù)如混合，溶解，制粒，制備糖丸、懸浮(levitating)、乳化、包封、包埋或凍干工藝。藥物組合物可以以常規(guī)方式使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體配制，所述載體可以從賦形劑和促進(jìn)活性化合物加工成在藥學(xué)上可使用的制劑的助劑進(jìn)行選擇。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于選擇的給藥途徑。對于注射，本發(fā)明的試劑可以配制成水溶液，優(yōu)選在生理學(xué)上可相容的緩沖液如漢克(hanks’s)溶液、任氏(ringer’s)溶液或生理鹽水緩沖液中配制。對于經(jīng)粘膜給藥，在配制中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領(lǐng)域中通常是已知的。對于口服給藥，所述化合物可以容易地通過用本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體與活性化合物組合來配制。這樣的載體使得本發(fā)明的化合物能夠被配制為片劑，丸劑，糖衣丸，膠囊，液體，凝膠，糖漿，漿液，溶液，懸浮液等，用于待治療的患者口服攝入?？梢允褂没旌系墓腆w賦形劑與活性成分(藥劑)，可選地研磨所得混合物，并且需要時(shí)加入合適的助劑后加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸芯，來獲得用于口服使用的藥物制劑。合適的賦形劑包括：填充劑，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纖維素制劑，例如，玉米淀粉，小麥淀粉，大米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。需要時(shí)可以添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。糖衣丸芯具備合適的包衣。為了這個(gè)目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可可選含有阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝膠，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可以加入片劑或糖衣丸包衣用于辨識或鑒定活性試劑的不同組合?？梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推入配合式膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。推入配合式膠囊可以包含混合的活性成分與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑，和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤滑劑，以及可選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性試劑可被溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油，液體石蠟，或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑?？诜o藥的所有制劑應(yīng)該為適于這種給藥的劑量。對于口腔給藥，組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。用于胃腸外給藥的藥物制劑可包括水溶液或懸浮液。合適的親脂溶劑或媒介物包括諸如芝麻油的脂肪油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉，山梨醇，或葡聚糖?？蛇x地，懸浮液還可以含有合適的的穩(wěn)定劑或增加所述組合物的溶解性或分散性以允許制備高濃縮溶液的調(diào)節(jié)劑，或者可以含有懸浮劑或分散劑。用于口服使用的藥物制劑可以通過將藥物活性試劑與固體賦形劑組合，可選地研磨所得混合物，并且需要時(shí)加入合適的助劑后加工顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑是，特別是諸如糖的填充劑，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纖維素制劑諸如，例如，玉米淀粉，小麥淀粉，大米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要的話，可以加入崩解調(diào)節(jié)劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉?？墒褂弥T如穩(wěn)定劑的其它的成分，例如，抗氧化劑，諸如檸檬酸鈉，抗壞血酸棕櫚酸酯，棓酸丙酯，還原劑，抗壞血酸，維生素e，亞硫酸氫鈉，丁基化羥基甲苯，bha，乙酰半胱氨酸，一硫代甘油，苯基α萘胺，或卵磷脂。此外，可以使用螯合劑如edta。可以使用藥物組合物和制劑領(lǐng)域常規(guī)的其它成分，例如在片劑或丸劑中的潤滑劑，著色劑或矯味劑。此外，可以使用常規(guī)的藥物賦形劑或載體。藥物賦形劑可包括，但不一定限于，碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖或各種類型的淀粉，纖維素衍生物，明膠，植物油，聚乙二醇和生理學(xué)上可相容的溶劑。其它藥物賦形劑是本領(lǐng)域公知的。示例性的藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于，任何和/或所有的溶劑，包括水性和非水性溶劑，分散介質(zhì)，包衣，抗菌和/或抗真菌劑，滲劑和/或吸收延遲劑，和/或類似物等。使用這些介質(zhì)和/或試劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是公知的。除非假如任何常規(guī)的介質(zhì)，載體或試劑與活性成分或成分不相容，否則便可預(yù)期其在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的使用。如上所述的補(bǔ)充的活性成分也可包含入組合物中，特別是如上所述的組合物中。對于任何在本發(fā)明中使用的化合物的給藥，制劑應(yīng)當(dāng)滿足生物制劑標(biāo)準(zhǔn)的fda辦公室或其它調(diào)控藥品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的無菌、致熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。對于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，通過使用合適的推進(jìn)劑，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以方便地從加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧呈遞的形式遞送，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供用以遞送計(jì)量的量的閥門來確定?？膳渲评缬糜谖肫骰虼等肫鞯拿髂z的膠囊和藥筒(cartridge)，其包含化合物和諸如乳糖或淀粉的適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)的粉末混合物?？膳渲苹衔镆杂糜谕ㄟ^注射，例如通過單次大劑量靜脈注射(bolusinjection)或連續(xù)輸注進(jìn)行胃腸外給藥。用于注射的制劑可以以單位劑型存在，例如，存在于加入了防腐劑的安瓿中或多劑量容器中。所述組合物可采取這樣的形式如油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液，并且可包含配方劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于胃腸外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性試劑的懸浮液可以制備為適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。合適的親脂溶劑或媒介物包括脂肪油例如芝麻油或合成脂肪酸酯類例如油酸乙酯或甘油三酯類，或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可包含增加懸浮液粘度的物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。可選地，懸浮液還可包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物的穩(wěn)定性以允許制備高濃縮液的試劑?？商娲?，所述活性成分可以以粉劑形式存在，在使用前利用適當(dāng)?shù)拿浇槲锢鐭o菌無熱原水構(gòu)建。還可將化合物配制在直腸組合物例如栓劑或保留灌腸劑(例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯)中。除了上述的制劑外，化合物也可配制成長效制劑(depotpreparation)。通過植入(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，可用適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷镔|(zhì)(例如以可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂，或以微溶的衍生物形式例如以微溶的鹽形式配制所述化合物。疏水性化合物的示例性的藥物載體是包括苯甲醇、非極性表面活性試劑、與水混溶的有機(jī)聚合物和水相的共溶劑系統(tǒng)。所述共溶劑系統(tǒng)可以是vpd共溶劑系統(tǒng)。vpd是3％w/v的苯甲醇，8％w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80和65％w/v的聚乙二醇300的溶液，以無水乙醇補(bǔ)足體積。vpd共溶劑系統(tǒng)(vpd：5w)包含以5％的右旋糖水溶液1:1稀釋的vpd。該共溶劑系統(tǒng)很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身給藥時(shí)產(chǎn)生的毒性低。自然地，共溶劑系統(tǒng)的比例可以顯著改變而不破壞其溶解性和毒性特征。此外，對共溶劑組分的確定也是變化的，例如，其它的低毒性非極性表面活性劑可以被用來替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的比例多少也是可以變化的；其它生物相容的聚合物可以替換聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以用于替代右旋糖?？商鎿Q地，可以采用用于疏水性藥物組合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是用于疏水性藥物的遞送媒介物或載體的已知的例子。也可以使用如二甲亞砜的某些有機(jī)溶劑，盡管通常以更大的毒性為代價(jià)。此外，該化合物可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)，如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)遞送。各種緩釋材料已被確定并且是本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠囊可以釋放化合物數(shù)周到超過100天；在其它的替換方案中，根據(jù)治療劑和所用的制劑，可以在數(shù)小時(shí)，數(shù)天，數(shù)周或數(shù)月發(fā)生釋放。根據(jù)不同的化學(xué)性質(zhì)和治療劑的生物穩(wěn)定性，可以使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。藥物組合物還可以包括合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣，磷酸鈣，糖，淀粉，纖維素衍生物，明膠和諸如聚乙二醇的聚合物。藥物組合物可通過多種本領(lǐng)域已知的方法給藥。給藥途徑和/或方式根據(jù)所期望的結(jié)果而不同。根據(jù)給藥途徑，藥理學(xué)活性試劑可以用材料包裹以保護(hù)靶向組合物或其它治療劑免于酸和其它滅活試劑的化合物?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的藥物實(shí)踐為這樣的藥物組合物給受試者的給藥提供合適的制劑或組合物。任何合適的給藥途徑，可以采用，例如，但不限于，靜脈內(nèi)，腸胃外，腹腔內(nèi)，靜脈內(nèi)，經(jīng)皮，皮下，肌內(nèi)，尿道內(nèi)，或口服給藥。根據(jù)不同的惡性腫瘤的嚴(yán)重程度或待治療其它的疾病，病癥或病況以及影響待治療對象的其它病況，所述藥物組合物的全身或局部遞送可以在治療過程中使用?？梢詫⑷缟纤龅乃幬锝M合物與其它的用于治療特定的疾病或病癥的治療劑一起施用，所述特定的疾病或病癥可以是與所述藥物組合物被用于治療的相同的疾病或病癥，可以是相關(guān)的疾病或病癥，或者甚至可以是不相關(guān)的疾病或病癥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以按照公知的并且在本領(lǐng)域常規(guī)實(shí)踐的方法制備。參加例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000；andsustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,j.r.robinson,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1978。藥物組合物優(yōu)選在gmp(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)條件下生產(chǎn)。用于腸胃外給藥的制劑可以例如含有賦形劑，無菌水，或鹽水，聚亞烷基二醇如聚乙二醇，植物來源的油，或氫化萘。生物相容的，可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯或乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的釋放。用于本發(fā)明的分子的其它潛在有用的腸胃外遞送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵和可植入的輸注系統(tǒng)。用于吸入的制劑可以含有賦形劑，例如，乳糖，或可以是含有例如，聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或可以是用于施用的油性溶液或凝膠。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物通常在多個(gè)場合施用于受試者。單次劑量之間的間隔可以是每周，每月或每年。通過治療應(yīng)答或本領(lǐng)域中公知的其它參數(shù)所指示的時(shí)間間隔也可以是不規(guī)則的?；蛘?，所述藥物組合物可作為緩釋制劑，在這樣的情況下不需要較頻繁的給藥。劑量和頻率根據(jù)包含在藥物組合物中的藥理學(xué)活性試劑的在受試者中的半衰期變化。施用的劑量和頻率可以根據(jù)治療是預(yù)防性的還是治療性的變化。在預(yù)防性應(yīng)用中，相對低的劑量以相對不頻繁的間隔長時(shí)間內(nèi)給藥。有些受試者可能會在其余生繼續(xù)接受治療。在治療應(yīng)用中，有時(shí)需要以相對短的間隔施用相對高的劑量，直到疾病的進(jìn)展減輕或終止，優(yōu)選直至受試者顯示疾病癥狀的部分或完全改善。此后，受試者可以施用預(yù)防性方案。出于本申請的目的，可以通過觀察與正在接受治療的所述疾病、病癥或病況相關(guān)的一種或多種改善的癥狀來監(jiān)測治療，或通過觀察與正在接受治療的所述疾病、病癥或病況相關(guān)的改進(jìn)的一個(gè)或多個(gè)臨床參數(shù)來監(jiān)測治療。在nsclc的情況下，臨床參數(shù)可以包括，但不限于，減少腫瘤負(fù)荷，減少疼痛，改善肺功能，改善karnofsky行為得分，以及降低腫瘤擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的發(fā)生。如本文所用，術(shù)語“治療”，“正在治療”或等同術(shù)語不旨在暗示正在被治療的疾病、障礙或病癥的永久治愈。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法不限于人類治療，但也適用于治療社會或經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物，如狗，貓，馬，牛，綿羊，山羊，豬和社會或經(jīng)濟(jì)上重要的其它動(dòng)物物種。控制的藥物遞送的藥代動(dòng)力學(xué)原理進(jìn)行說明，例如，除非特別指出，根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法不限于人類的治療。緩釋制劑或控釋制劑是本領(lǐng)域中公知的。例如，緩釋或控釋制劑可以是(1)一種口服基質(zhì)緩釋或控釋制劑；(2)口服多層緩釋或控釋片劑制劑；(3)一種口服多顆粒緩釋或控釋制劑；(4)口服滲透緩釋或控釋制劑；(5)口服可咀嚼緩釋或控釋制劑；或(6)真皮緩釋或控釋貼劑。控制的藥物遞送的藥代動(dòng)力學(xué)原理描述于，例如，b.m.silberetal.,“pharmacokinetic/pharmacodynamicbasisofcontrolleddrugdelivery”incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.5,pp.213-251,在此通過引用并入本文。引用本領(lǐng)域的一個(gè)技術(shù)人員可以通過改進(jìn)上述制劑配方容易地制備用于受控釋放或緩釋的制劑，所述制劑包括根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)上的活性試劑，例如根據(jù)通過引用并入本文的v.h.k.li等,“influenceofdrugpropertiesandroutesofdrugadministrationonthedesignofsustainedandcontrolledreleasesystems”incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.1,pp.3-94的原理制備。這種制備方法通?？紤]藥理學(xué)活性試劑的物理化學(xué)性質(zhì)，如水溶性，分配系數(shù)，分子大小，穩(wěn)定性，和非特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)和其它生物大分子。這種制備過程中也考慮到了藥理學(xué)活性試劑的生物因素，如吸收，分布，代謝，作用持續(xù)時(shí)間，副作用的可能存在，和安全邊際。因此，本領(lǐng)域的一個(gè)普通技術(shù)人員可以將制劑改進(jìn)為具有以上所述的具體申請的期望的性質(zhì)的制劑。都通過引用并入本文的nardella的美國專利號6,573,292、nardella的美國專利號6,921,722、chao等人的美國專利號7,314,886、和chao等人的美國專利號7,446,122，公開了使用各種藥理學(xué)活性試劑和藥物組合物治療許多包括癌癥的疾病和病況，并確定這樣的藥理學(xué)活性試劑和藥物組合物的治療有效性的方法。鑒于以下實(shí)施例中報(bào)告的結(jié)果，本發(fā)明的另一方面是一種治療nsclc或gbm的方法，包括向患有惡性腫瘤的患者施用治療有效量的例如二去水衛(wèi)矛醇的取代的己糖醇衍生物的步驟。在此方法中，所述取代的己糖醇衍生物能夠選自由衛(wèi)矛醇、取代的衛(wèi)矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇構(gòu)成的組。一般地,所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇衍生物、二乙?；ニl(wèi)矛醇、二乙?；ニl(wèi)矛醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物構(gòu)成的組。優(yōu)選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇。一般地,當(dāng)所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛(wèi)矛醇時(shí),二去水衛(wèi)矛醇的所述治療有效量為約1mg/m2至約40mg/m2。優(yōu)選地,二去水衛(wèi)矛醇的所述治療有效量為約5mg/m2至約25mg/m2。除了二去水衛(wèi)矛醇之外的其它的取代的己糖醇衍生物的治療活性量可以由本領(lǐng)域的一個(gè)普通技術(shù)人員，通過使用特定的取代的己糖醇衍生物的分子量和特定的取代的己糖醇衍生物的活性諸如取代的己糖醇衍生物對標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞系的體外活性來確定取。其它合適的劑量在上文相對于劑量改進(jìn)和給藥時(shí)間表被描述，且在實(shí)施例中被描述。一般地,例如二去水衛(wèi)矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通過選自由靜脈和口服構(gòu)成的組中的途徑給藥。優(yōu)選地，例如二去水衛(wèi)矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通過靜脈給藥。所述方法還可以包括施用治療有效劑量的電離放射的步驟。該方法可以進(jìn)一步包括施用治療有效劑量的其它化學(xué)治療劑的步驟，所述其它化學(xué)治療劑選自由以下構(gòu)成的組：順鉑，卡鉑，貝伐單抗，紫杉醇，白蛋白紫杉醇abraxane(白結(jié)合蛋白紫杉醇作為遞送媒介物)，多西他賽，依托泊苷，吉西他濱，長春瑞濱酒石酸鹽，和培美曲塞。施用這些試劑的合適的方法和合適的劑量在本領(lǐng)域中是公知的。該方法還可以進(jìn)一步包括施用治療有效量的皮質(zhì)類固醇的步驟。該方法還可以進(jìn)一步包括施用治療有效量的至少一種選自由洛莫司汀、含鉑化療劑、長春新堿和環(huán)磷酰胺構(gòu)成的組的化學(xué)治療劑。該方法還可以進(jìn)一步包括施用治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑或egfr抑制劑。當(dāng)該方法進(jìn)一步包括施用治療有效劑量的電離放射的步驟時(shí)，施用電離放射的合適的參數(shù)如上所述，包括劑量、以單次劑量或分次劑量施用電離放射，以及施用電離放射的具體類型。在另一個(gè)重要的替代方案中，所述方法能夠進(jìn)一步包括向患者施用治療有效量的抑制癌癥干細(xì)胞生長的試劑。合適的抑制癌癥干細(xì)胞生長的試劑如上文所述。一般地,例如二去水衛(wèi)矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能基本上抑制癌癥干細(xì)胞(csc)的生長。一般地,癌癥干細(xì)胞的生長抑制率至少為50％.優(yōu)選地,癌癥干細(xì)胞的生長抑制率至少為99％.一般地,例如二去水衛(wèi)矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制具有由o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)引起的耐藥性的癌細(xì)胞的生長。一般地,例如二去水衛(wèi)矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制對替莫唑胺有抗性的癌細(xì)胞的生長。所述方法能夠進(jìn)一步包括施用如上所述的治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑。所述方法能夠進(jìn)一步包括施用如上所述的治療有效量的egfr抑制劑。如上所述,所述egfr抑制劑影響野生型結(jié)合位點(diǎn)或突變的結(jié)合位點(diǎn),包括egfr變體iii。此外,為了治療nsclc的腦轉(zhuǎn)移,所述方法能夠進(jìn)一步包括向患者施用治療有效量的增加取代的己糖醇通過血腦屏障的能力的試劑?；蛘撸摲椒軌蜻M(jìn)一步包括向患者施用治療有效量的用于抵抗骨髓抑制的試劑。通過以下實(shí)施例來說明本發(fā)明。這些實(shí)施例的包括只是為了說明性目的，并不旨在限制本發(fā)明。實(shí)施例1二去水衛(wèi)矛醇在采用小鼠異種移植瘤模型的非小細(xì)胞肺癌的治療中的體內(nèi)功效背景非小細(xì)胞肺癌(nsclc)iv期患者的中位總存活時(shí)間是4個(gè)月，1年和5年存活率分別小于16％和2％。通常先用手術(shù)再接著用酪氨酸激酶抑制劑(tki)(例如，厄洛替尼，吉非替尼)治療或基于鉑的治療方案(例如，順鉑)的任一方案治療nsclc。tki已引起egfr突變患者的很大改善的結(jié)果；然而，tki抗性已成為一個(gè)顯著未被滿足的醫(yī)療需求，以及以鉑類為基礎(chǔ)的療法的長期預(yù)后較差。此外，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率在nsclc患者中較高且預(yù)后較差。二去水衛(wèi)矛醇是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的雙官能烷基化劑，其在靶向鳥嘌呤的n7時(shí)介導(dǎo)dna鏈間交聯(lián)，從而與tki和順鉑的作用機(jī)制不同。二去水衛(wèi)矛醇進(jìn)一步穿過血-腦屏障并在腫瘤組織中累積。二去水衛(wèi)矛醇在臨床前和臨床試驗(yàn)中顯示出了對非小細(xì)胞肺癌的活性，無論是作為單一藥劑以及與其它治療方案組合，都說明了二去水衛(wèi)矛醇可以是用于耐藥nsclc和具有腦轉(zhuǎn)移瘤的nsclc患者的治療選項(xiàng)。在本實(shí)施例中報(bào)告的研究的目的是評估相較于包括順鉑的其它藥物，二去水衛(wèi)矛醇在耐藥nsclc的體內(nèi)模型中的活性。被治療的小鼠是承受tki抗性(h1975)或tki敏感(a549)來源的皮下人肺腺癌異種移植腫瘤的rag2小鼠。細(xì)胞系和動(dòng)物兩種人nsclc細(xì)胞系，a549(tki敏感)和h1975(tki抗性)，被用作在雌性rag2小鼠的異種移植腫瘤模型。小鼠為6至8周齡，體重18至23g。每組使用10只小鼠。下面報(bào)告的是a549nsclc細(xì)胞系的結(jié)果。藥品順鉑在普通生理鹽水中以5mg/kg的劑量使用。靜脈給藥。二去水衛(wèi)矛醇在0.9％氯化鈉中以1.5mg-6mg/kg的劑量注射。腹腔內(nèi)給藥。該研究分組示于下面的表1(“val-083”是二去水衛(wèi)矛醇)。表1研究分組*ta：檢測物；ca：對照物治療起始于100mm3-150mm3的腫瘤體積。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)胞制備和組織培養(yǎng)。a549人類肺癌細(xì)胞系已經(jīng)從美國菌種保藏中心(cat.#ccl-185)獲得。細(xì)胞開始于實(shí)驗(yàn)室保存的冷凍瓶，所述細(xì)胞從atcc原瓶冷凍下來，并保存在液氮中。使用傳代數(shù)為3至10代以及80％-90％匯合的細(xì)胞培養(yǎng)物。細(xì)胞在補(bǔ)充有10％胎牛血清和2mll-谷氨酰胺的rpmi1640培養(yǎng)基中在37℃下5％co2的環(huán)境中生長。將細(xì)胞按照1:3-1:8的擴(kuò)增倍數(shù)每周一次繼代培養(yǎng)。對于細(xì)胞制備和皮下(s.c.)接種收獲，用不含鈣或鎂的漢克平衡鹽溶液將細(xì)胞簡單沖洗一次。加入新鮮胰蛋白酶-edta溶液(0.25％胰蛋白酶與edta四鈉)，將燒瓶水平放置，以確保細(xì)胞被胰蛋白酶-edta覆蓋，并且將額外的胰蛋白酶-edta吸出。使細(xì)胞在37℃下靜置幾分鐘。在倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞，直至細(xì)胞層分散，加入新鮮培養(yǎng)基，取出細(xì)胞懸液50μl并與臺盼藍(lán)(1：1)混合，并通過使用cellometerautot4全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞存活率評估。將細(xì)胞在200×g離心7分鐘并吸出上清液。將細(xì)胞重懸于生長培養(yǎng)基中，以獲得100×106細(xì)胞/ml的濃度。對于接種，以每只小鼠注射在1:1的matrigel基質(zhì)膠中50μl的注射體積使用5×106細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞移植第0天，用28號針頭將腫瘤細(xì)胞以在基質(zhì)膠中50μl的體積皮下植入的小鼠；腫瘤細(xì)胞在小鼠的背部注射。小鼠被隨機(jī)分配到基于腫瘤體積的組。在隨機(jī)化之前的1-5組的腫瘤體積的平均值分別為89.15mm3，86.08mm3，95.49mm3，87.15mm3和81.76mm3。給藥二去水衛(wèi)矛醇(dag)作為凍干產(chǎn)品以每小瓶40mgdag提供。對于給藥，加入5ml的usp級0.9％注射用氯化鈉鹽水，以產(chǎn)生8mg/ml濃度的dag溶液。原液在室溫穩(wěn)定4小時(shí)或在4℃穩(wěn)定24小時(shí)。進(jìn)一步稀釋以制備0.9mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.18mg/小鼠給藥；從8mg/ml恢復(fù)液稀釋)；0.45mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.09mg/小鼠；1比2稀釋0.9mg/ml溶液)；和0.225mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.045mg/小鼠；1比2稀釋0.45mg/ml溶液)。靜脈注射小鼠被注射所需體積，以基于使用28號針頭基于小鼠個(gè)體體重對動(dòng)物注射施用預(yù)定劑量(mg/kg)。20g小鼠的注射體積為200μl。小鼠在靜脈注射過程中受到短暫(小于30秒)抑制。通過在熱燈下將動(dòng)物保持1-2分鐘之間的一段時(shí)間來實(shí)現(xiàn)靜脈注射的血管擴(kuò)張。腹腔內(nèi)注射小鼠單獨(dú)稱重并且根據(jù)體重以指定的注射濃度在腹腔內(nèi)注入(見表1)。20g小鼠的注射體積為200μl。將腹部表面用70％異丙醇擦凈并清潔注射部位。數(shù)據(jù)采集腫瘤監(jiān)測在治療的第一天開始通過卡尺測量腫瘤尺寸，以監(jiān)測腫瘤生長。每周一，周三和周五獲得腫瘤的長度和寬度的測量。根據(jù)公式lxw2/2，其中長度(單位：mm)被定義為腫瘤的長軸，算出腫瘤體積。動(dòng)物在腫瘤測量時(shí)稱重。使腫瘤在終止前生長到最大的800mm3。通過心臟穿刺對所有的動(dòng)物在帶有差異的cbc(全血細(xì)胞計(jì)數(shù))的終端進(jìn)行血液采集。發(fā)現(xiàn)了未處理的對照組和組4或5(二去水衛(wèi)矛醇處理組)之間的血紅蛋白(g/l)的統(tǒng)計(jì)顯著性(p<0.05)以用于cbc分析。進(jìn)行差異分析；然而，應(yīng)注意，即使在對照小鼠中也有低白細(xì)胞(wbc)數(shù)(這是由于該菌株是免疫功能不全的，這會影響wbc生產(chǎn))。對于wbc，觀察到淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的統(tǒng)計(jì)顯著性(p<0.05)。對于cbc/差分分析，對照未帶有腫瘤動(dòng)物(小鼠編號#對照1和對照2)和未處理的帶有腫瘤的動(dòng)物(第1組；小鼠編號#1-10)之間沒有差別。動(dòng)物的觀察臨床觀察給藥后以及每天至少一次觀察所有動(dòng)物，如果認(rèn)為有必要，在用于發(fā)病率和死亡率的預(yù)處理和治療期，觀察可以更頻繁。特別地，不健康的跡象基于身體消瘦，食欲改變，以及如改變步態(tài)，嗜睡，緊張的大體表現(xiàn)的行為的跡象。如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性或腫瘤相關(guān)的疾病的跡象，動(dòng)物接受過量的異氟醚，以及接受二氧化碳窒息終止，進(jìn)行尸檢以評估毒性的其它跡象。檢查以下器官：肝，膽，脾，肺，腎，心臟，腸，淋巴結(jié)和膀胱。沒有發(fā)現(xiàn)任何不尋常的結(jié)果。在不列顛哥倫比亞大學(xué)的機(jī)構(gòu)動(dòng)物保護(hù)委員會(iacc)對該方法進(jìn)行了審查以及認(rèn)可。動(dòng)物的居住和使用都是按照加拿大動(dòng)物保護(hù)協(xié)會指南進(jìn)行的。對于二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)與順鉑的給藥的總結(jié)示于下面的表2-3中：表2二去水衛(wèi)矛醇給藥表3順鉑給藥結(jié)果和結(jié)論結(jié)果示于圖1-2。圖1示出y軸上的體重與x軸上的接種后天數(shù)。在圖1-2中，●是未處理的對照；■是順鉑對照；▲是1.5mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇。根據(jù)圖1的結(jié)果，在5mg/kg順鉑治療的小鼠(第2組)和6mg/kg二去水衛(wèi)矛醇治療的小鼠中(第5組)觀察到體重?fù)p失。由于顯著身體消瘦3個(gè)劑量后停止第5組治療。體重表示為平均值±s.d。圖2示出具有a549腫瘤的雌性rag2小鼠的腫瘤體積(平均值±s.e.m.)的圖，其中在y軸上為腫瘤體積，x軸上為接種后天數(shù)。圖2的頂部代表在整個(gè)研究期間的所有小鼠。圖2的底部代表存活到第70天(未處理對照組的最后一天)的所有小鼠?？偨Y(jié)結(jié)果，將小鼠按照以下方式給藥：未經(jīng)處理的對照(第1組)，q7d×3(間隔7天用藥1次，連續(xù)3次)靜脈注射5mg/kg順鉑(第2組)，每周一、三、五用藥，持續(xù)3周腹腔內(nèi)注射1.5mg/kg二去水衛(wèi)矛醇(第3組)、3mg/kg二去水衛(wèi)矛醇(第4組)以及6mg/kg二去水衛(wèi)矛醇(第5組)，并且每周測量腫瘤體積3次，并總結(jié)于圖2。頂部表示所有動(dòng)物的腫瘤體積，底部表示存活70天的動(dòng)物的結(jié)果。值得注意的是，在第70天研究中剩余的動(dòng)物的數(shù)目為2/10(第1組)，6/10(第2組)，7/10(第3組)，6/10(第4組)和8/10(第5組)。對于組1-5，在第43天，49天，45天和54天分別觀察到200mm3的平均腫瘤體積。對于組1-4,在第56天，66天，67天和81天分別達(dá)到400mm3的平均腫瘤體積。組1-4的倍增時(shí)間分別為13，17，22和39。相比于未處理的對照組，在施用3mg/kg二去水衛(wèi)矛醇的動(dòng)物中觀察到了26天的腫瘤生長延遲。相反，5mg/kg的順鉑的陽性對照只有4天的腫瘤生長延遲。在該劑量的耐受性方面，在6mg/kg的二去水衛(wèi)矛醇導(dǎo)致小鼠的顯著體重減輕和病態(tài)，并且9個(gè)預(yù)定劑量中只施用了3個(gè)。順鉑的5mg/kg的劑量也可以是接近mtd(最大耐受量)，由于1只小鼠無法接受最后的劑量?？傊?，與5mg/kg的順鉑相比，劑量為3m/kg的二去水衛(wèi)矛醇醇的給藥產(chǎn)生了顯著的腫瘤生長延遲。實(shí)施例2原代多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤培養(yǎng)物對結(jié)合或不結(jié)合放射的二去水衛(wèi)矛醇治療的反應(yīng)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gbm)患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)切除，隨后進(jìn)行替莫唑胺(tmz)和放射(xrt)治療。tmz是對呈現(xiàn)o6-甲基鳥嘌呤dna甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)表觀遺傳失活的少數(shù)患者最有效的，所述o6-甲基鳥嘌呤dna甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)為去除由tmz造成的甲基加合物的dna修復(fù)酶。因此，不受mgmt的dna修復(fù)機(jī)制的加合物可能對gbm患者有額外的好處，其中大多數(shù)gbm患者表達(dá)mgmt抗性或tmz抗性，或在tmz給藥后獲得抗性。n7烷基化劑，二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)不受mgmt介導(dǎo)的修復(fù)，因此可能是一個(gè)更有效的化學(xué)治療劑。二去水衛(wèi)矛醇為跨越血腦屏障的同類第一的首創(chuàng)新藥烷基化劑，目前處于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)性疾病患者的臨床試驗(yàn)中。我們最近表明，從原代gbm組織衍生的癌癥干細(xì)胞(csc)和它們配對的非csc培養(yǎng)物表現(xiàn)出對tmz相似的反應(yīng)，并且此反應(yīng)依賴于mgmt表達(dá)的存在或不存在。我們試圖探討我們的干細(xì)胞和非干細(xì)胞培養(yǎng)物組如何對單獨(dú)的二去水衛(wèi)矛醇醇或其與xrt的組合做出反應(yīng)，以及所述反應(yīng)與tmz的比較。測試的培養(yǎng)物的總結(jié)示于表4。“val”是指二去水衛(wèi)矛醇，“xrt”是指放射?！癱sc”是指癌癥干細(xì)胞，而“非csc”是指非癌癥干細(xì)胞培養(yǎng)物。表4二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)的作用機(jī)理示于圖3。圖4示出了培養(yǎng)物的mgmt狀態(tài)?！癵apdh”是指作為對照的甘油醛-3-磷酸脫氫酶。對于細(xì)胞培養(yǎng)物，csc在補(bǔ)充有b27、egf和bfgf的nsa培養(yǎng)基中培養(yǎng)。非csc在10％fbs的dmem：f12中培養(yǎng)。鑒定每種培養(yǎng)物的mgmt甲基化和蛋白質(zhì)表達(dá)分析。將tmz或val-083以指定濃度加入到培養(yǎng)物中。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，還在銫輻照器中用2gy照射細(xì)胞。對于測定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，熒光激活細(xì)胞分離法)分析進(jìn)行細(xì)胞周期分析。用celltiter-glo(發(fā)光法細(xì)胞活力檢測試劑盒)分析細(xì)胞活力，并在promegaglomax(promegaglomax96微孔板發(fā)光檢測儀)上讀數(shù)。在圖4中，c組示出了細(xì)胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化狀態(tài)；“u”是指未甲基化的，“m”是指甲基化的。在圖4中，“1°gbm”是指原代多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞培養(yǎng)物。圖4示出了來自原代gbm組織的4對csc和非csc培養(yǎng)物的蛋白質(zhì)提取物的mgmt蛋白質(zhì)印跡(westernblot)分析。圖5示出了在抑制腫瘤細(xì)胞生長方面，二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)比tmz更好，并且這種情況以不依賴mgmt的方式發(fā)生。圖6示出了結(jié)合或不結(jié)合放射(“xrt”)的替莫唑胺(tmz)或二去水衛(wèi)矛醇(”val”)的各種治療方案的示意圖。圖7示出了針對7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)處理的癌癥干細(xì)胞(csc)的細(xì)胞周期分析。在這些細(xì)胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖8示出了針對7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)處理的非干細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞周期分析。在這些細(xì)胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖9示出了7996非csc二去水衛(wèi)矛醇(“val”)治療的facs概況的示例。關(guān)于這些結(jié)果，二去水衛(wèi)矛醇表現(xiàn)出在比替莫唑胺低的濃度下引起細(xì)胞死亡。一些培養(yǎng)物中出現(xiàn)奇數(shù)細(xì)胞周期譜；在一些情況下，g1在二去水衛(wèi)矛醇小劑量(1-5μm)下有下降，然后g1表現(xiàn)出在較大劑量(100μm)下恢復(fù)。二去水衛(wèi)矛醇的活性不受mgmt狀態(tài)或培養(yǎng)物的干細(xì)胞或非干細(xì)胞狀態(tài)的影響。圖10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水衛(wèi)矛醇(”val”)之一以及放射(”xrt”)的治療方案的示意圖。圖11示出了7996csc的僅tmz的、僅val的、以及結(jié)合xrt的tmz或val的結(jié)果。在圖11中，對于tmz，“-d/-”表示僅有dmso(載體)，“-t/-”表示僅有tmz，“-d/x”或“-t/x”表示結(jié)合xrt的dmso或tmz。類似地，對于val，“-p/-”表示僅有磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)(載體)，“-v/-”表示僅有val，“-p/x”或“-v/x”表示結(jié)合xrt的pbs或val。圖11的左側(cè)示出了細(xì)胞周期分析，其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部；示出了4天和6天的結(jié)果，4天結(jié)果(“d4”)顯示在6天結(jié)果左側(cè)(“d6”)。圖11的右側(cè)示出了d4和d6的作為對照百分比的細(xì)胞活力的結(jié)果。圖12示出了如圖11所描述的8161csc的結(jié)果。圖13示出了如圖11所描述的8565csc的結(jié)果。圖14示出了如圖11所描述的7996非csc的結(jié)果。圖15示出了如圖11所描述的u251的結(jié)果。圖16示出了二去水衛(wèi)矛醇引起tmz抗性培養(yǎng)物中的細(xì)胞周期停滯。在圖16中，用增加劑量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)(1、5、25和100μm)處理細(xì)胞，并在處理后第4天后進(jìn)行細(xì)胞周期分析。tmz抗性培養(yǎng)物(a、b、d)即使在單個(gè)微摩爾劑量下也顯示出對val-083的敏感性。此外，該響應(yīng)不依賴于培養(yǎng)基類型，因?yàn)榕鋵Φ腸sc(a)和非csc(b)都對val-083表現(xiàn)出敏感性。圖17示出了二去水衛(wèi)矛醇降低tmz抗性培養(yǎng)物中的細(xì)胞活力。在圖17中，在結(jié)合或不結(jié)合照射(2gy)的不同劑量下，將tmz(50μm)或二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)(5μm)加入到原代csc培養(yǎng)物中。示出了配對的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培養(yǎng)物的在處理后第4天(a，c)的細(xì)胞周期概況分析和處理后第6天(b，d)的細(xì)胞活力分析。然而這些培養(yǎng)物對tmz并不十分敏感，它們對val-083敏感。但是，在兩種情況下加入放射(xrt)都不會導(dǎo)致靈敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。圖18示出了二去水衛(wèi)矛醇在原代csc培養(yǎng)物中用作為放射增敏劑。在圖18中，在結(jié)合或不結(jié)合照射(2gy)的情況下，將二去水衛(wèi)矛醇(“val-083”)以不同劑量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培養(yǎng)物中。示出了兩個(gè)不同的衍生自患者的csc培養(yǎng)物7996(a，b)和8565(c，d)的在處理后第4天(a，c)的細(xì)胞周期概況分析和處理后第6天(b，d)的細(xì)胞活力分析。進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)以測試藥物施用持續(xù)時(shí)間的影響。加入替莫唑胺，3小時(shí)后洗去。在治療期間保留二去水衛(wèi)矛醇。進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)以確定如果替莫唑胺無限期地保留或在3小時(shí)后洗去二去水衛(wèi)矛醇時(shí)的結(jié)果。圖19示出了二去水衛(wèi)矛醇和替莫唑胺的進(jìn)行洗滌或不洗滌的治療方案。圖20示出了7996gns的結(jié)果，示出了其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部的細(xì)胞周期分析。頂部顯示tmz的結(jié)果，底部顯示二去水衛(wèi)矛醇的結(jié)果。進(jìn)行洗滌的結(jié)果顯示在左側(cè)，沒有洗滌的結(jié)果顯示在右側(cè)。圖21示出了如圖20所描述的8279gns的結(jié)果。圖22示出了如圖20所描述的7996ml的結(jié)果。圖23示出了如圖20所描述的8565ml的結(jié)果。在這些實(shí)驗(yàn)中，如果保留超過3小時(shí)，替莫唑胺似乎沒有任何效果。二去水衛(wèi)矛醇在3小時(shí)后洗掉時(shí)效果較差。圖24示出了結(jié)合二去水衛(wèi)矛醇(“val”)和放射(“xrt”)的治療方案。圖25示出了當(dāng)二去水衛(wèi)矛醇結(jié)合放射時(shí)的7996gns(csc)的結(jié)果。第4天(“d4”)的結(jié)果顯示在頂部，第6天(“d6”)的結(jié)果顯示在底部。左側(cè)示出了細(xì)胞周期分析，其中g(shù)2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。右側(cè)示出了d4和d6的細(xì)胞活力。圖26示出了如圖25所描述的8565gns(csc)的結(jié)果。圖27示出了如圖25所描述的7996ml(非csc)的結(jié)果。圖28示出了如圖25所描述的8565ml(非csc)的結(jié)果。總之，二去水衛(wèi)矛醇導(dǎo)致幾乎所有測試的培養(yǎng)物中的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞活力的喪失。二去水衛(wèi)矛醇在比替莫唑胺低的濃度下表現(xiàn)出引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞活力喪失。此外，由于所測試的所有原代培養(yǎng)物對二去水衛(wèi)矛醇的暴露敏感，所以二去水衛(wèi)矛醇的功效不受mgmt狀態(tài)或細(xì)胞培養(yǎng)條件(干細(xì)胞vs非干細(xì)胞)的影響。對于所測試的所有培養(yǎng)物，觀察到二去水衛(wèi)矛醇與放射的潛在的疊加效應(yīng)，特別是在低濃度如1μl下的二去水衛(wèi)矛醇。這在7996gns(csc)中最為明顯，其細(xì)胞活力降低20％。這些結(jié)果表明，與護(hù)理化療標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺相比，二去水衛(wèi)矛醇可以為膠質(zhì)瘤患者提供更大的臨床益處。實(shí)施例3使用二去水衛(wèi)矛醇治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者或進(jìn)行性繼發(fā)性腦腫瘤患者腦瘤是最具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤之一。對于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(gbm)，復(fù)發(fā)性疾病患者的中位存活率為小于6個(gè)月。因?yàn)椴荒塬@得擴(kuò)散到大腦的腫瘤的系統(tǒng)治療的改進(jìn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)轉(zhuǎn)移已經(jīng)演變?yōu)榘┌Y死亡率的主要貢獻(xiàn)者。前線全身治療是替莫唑胺，但是由于o6-甲基鳥嘌呤-dna-甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)活性引起的抗性涉及不良結(jié)果。這種抗性大大降低了存活率。二去水衛(wèi)矛醇是容易跨越血腦屏障并在腦組織中累積的同類第一的首創(chuàng)新藥雙功能n7dna烷基化劑。二去水衛(wèi)矛醇在n7-鳥嘌呤中引起dna鏈間交聯(lián)(e.institórisetal.,“absenceofcross-resistancebetweentwoalkylatingagents:bcnuvs.bifunctionalgalactitol,”cancerchemother.pharmacol.24：311-313(1989),通過引用并入本文)，這與gbm中使用的烷基化劑的機(jī)制不一樣。二去水衛(wèi)矛醇作為抗腫瘤劑的應(yīng)用已經(jīng)描述于通過引用并入本文的l.némethetal.,“pharmacologicandantitumoreffectsof1,2:5,6-dianhydrogalactitol(nsc-132313),”cancerchemother.rep.56：593-602(1972)。歷史臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明與tmz和bcnu相比的相當(dāng)?shù)幕蛟鰪?qiáng)的存活率和改善的安全性，并報(bào)告了二去水衛(wèi)矛醇與tmz和bcnu兩者之間不存在交叉抗性，支持二去水衛(wèi)矛醇在治療其它藥物治療失敗的gbm患者中的潛在功效。二去水衛(wèi)矛醇已被fda和ema授予用于治療膠質(zhì)瘤的“孤兒藥”(orphandrug)狀態(tài)。以前的臨床研究表明，二去水衛(wèi)矛醇對包括gbm的一系列癌癥具有抗腫瘤活性。在體外研究中，二去水衛(wèi)矛醇在兒童和成人gbm細(xì)胞系以及gbm癌癥干細(xì)胞中表現(xiàn)出活性。尤其是，二去水衛(wèi)矛醇可以克服mgmt體外活性導(dǎo)致的抗性。鑒于來自臨床試驗(yàn)的廣泛的安全性數(shù)據(jù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)腫瘤的潛在功效，我們已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)新的臨床研究，以確定最大耐受劑量(mtd)，并確定劑量和給藥方案以用于未來的gbm療效試驗(yàn)。劑量限制性毒性預(yù)期為骨髓抑制，對于其的管理近年來有所改善。在二去水衛(wèi)矛醇的開發(fā)早期，在35天周期中遞送的125mg/m2累積iv劑量與放射的組合顯示優(yōu)于在腦癌中單獨(dú)的放射(r.t.eaganetal.,“dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,”jama241:2046-2050(1979),通過引用并入本文)。如上所述，o6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(mgmt)的表達(dá)與用替莫唑胺(tmz)治療的gbm患者中差的患者結(jié)果相關(guān)。二去水衛(wèi)矛醇的細(xì)胞毒性活性與體外mgmt相關(guān)的化學(xué)治療耐藥性無關(guān)(圖1)，因此具有抗tmz抗性gbm的潛力。在本研究中，33天周期中的累積劑量為9mg/m2(群組1)至240mg/m2(群組7)。五個(gè)劑量組，其中最高33天周期的累積劑量為120mg/m2，已完成試驗(yàn)，沒有發(fā)生藥物相關(guān)嚴(yán)重副反應(yīng)：mtd還沒有達(dá)到。群組6(33天累計(jì)劑量：180mg/m2)的登記已經(jīng)啟動(dòng)。本研究的最后群組(群組7(33天累積劑量：240mg/m2))將受到群組6中不受劑量限制性毒性(dlt)的啟動(dòng)；結(jié)果將決定安全的設(shè)計(jì)和效力登記試驗(yàn)。本實(shí)施例中所報(bào)告的研究方法如下：開放標(biāo)簽、單臂i/ii期劑量遞增研究旨在評估二去水衛(wèi)矛醇對以下患者的安全性，耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性：(i)具有原發(fā)性who級iv惡性gbm的組織學(xué)確認(rèn)初步診斷現(xiàn)在復(fù)發(fā)的患者，或(ii)已經(jīng)經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)腦放療失敗以及在至少一線全身治療后腦腫瘤發(fā)展的進(jìn)行性繼發(fā)性腦腫瘤的患者。該研究利用3+3劑量遞增設(shè)計(jì)，直到達(dá)到mtd或達(dá)到最大指定劑量。在每21天治療周期的第1,2和3天，患者以分配的劑量靜脈內(nèi)接受二去水衛(wèi)矛醇。在ii期，其他的患者將以mtd(或其它選定的最佳ii期劑量)治療以測量腫瘤反應(yīng)。歷史的所有患者以前已經(jīng)接受過手術(shù)和/或放射治療，并且如果適用，除非禁忌，否則必須經(jīng)歷貝伐珠單抗和tmz治療失敗。對于這些研究，以下是納入標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)：(1)患者必須年齡大于等于18歲。(2)具有原發(fā)性whoiv級惡性膠質(zhì)瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)的組織學(xué)確認(rèn)初步診斷現(xiàn)在復(fù)發(fā)的患者或已經(jīng)經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)腦放療失敗以及在至少一線全身治療后腦腫瘤發(fā)展的進(jìn)行性繼發(fā)性腦腫瘤的患者。(3)如果是gbm，患者以前已經(jīng)接受手術(shù)和/或放射治療，并且如果適用，患者必須經(jīng)歷貝伐珠單抗和替莫唑胺治療失敗，除非這兩者均禁忌。(4)病人的預(yù)期壽命至少為12周。以下是排除標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)：(1)除入門診斷外，目前有腫瘤史?？梢钥紤]先前僅采用局部療法治療并治愈的患者。(2)有證據(jù)表明疾病的腦膜擴(kuò)張。(3)在第一次治療(第0天)前60天內(nèi)，患者接受了前列腺素20與卡莫司汀晶片(wafer)的預(yù)治療。(4)患者接受腦內(nèi)試劑的預(yù)治療。(5)患者出現(xiàn)腦部基線mri近期出血的證據(jù)。(6)在施用匹莫齊特、地爾硫卓、紅霉素、克拉霉素和奎尼丁的第一周期第一天的14天之前，或在施用胺碘酮的第1周期第一天的90天之前，患者被施用其為細(xì)胞色素p450和cyp3a的強(qiáng)抑制劑的合并用藥。結(jié)果如下：沒有檢測到與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且在高達(dá)30mg/m2的劑量下未達(dá)到最大耐受劑量(mtd)。群組7(40mg/m2)的登記和評估正在進(jìn)行中。群組6(30mg/m2)可能登記較高的劑量，其受到的強(qiáng)制安全觀察期間的完成。登記的患者呈現(xiàn)出難治性進(jìn)行性gbm和預(yù)后不良。迄今登記的所有g(shù)bm患者都經(jīng)歷了一線替莫唑胺的治療失敗，并除了一個(gè)之外全部經(jīng)歷了二線貝伐珠單抗的治療失敗。這一部分研究的主要終點(diǎn)是確定一種現(xiàn)代化的給藥方案，用于推進(jìn)到與注冊有關(guān)的臨床試驗(yàn)。在每第二個(gè)周期后測量腫瘤體積，并且在研究期間的任何時(shí)間顯示持續(xù)發(fā)展的任何證據(jù)的患者被停藥，但是對于mtd測定捕獲周期1的毒性。在這種設(shè)計(jì)中，由于腫瘤生長減緩，不可能嚴(yán)格評估患者受益。在研究期間根據(jù)rano標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤體積。在早期群組中表現(xiàn)出應(yīng)答的兩名患者(穩(wěn)定的疾病或部分應(yīng)答)報(bào)告了改善的臨床癥狀，在由于與研究無關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥前最大反應(yīng)為28個(gè)周期(84周)。到目前為止，群組6(30mg/m2)中的兩個(gè)患者中的一個(gè)在治療1個(gè)周期后表現(xiàn)出穩(wěn)定的疾病。群組6的結(jié)果分析正在進(jìn)行中。這些初步數(shù)據(jù)支持繼續(xù)探索較高劑量群組。圖29示出了二去水衛(wèi)矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt陰性小兒人類gbm細(xì)胞系sf188(第一組)、mgmt陰性人類gbm細(xì)胞系u251(第二組)和mgmt陽性人類gbm細(xì)胞系t98g(第三組)中的活性；在提供細(xì)胞系性質(zhì)的表下示出了顯示各個(gè)細(xì)胞系中mgmt和肌動(dòng)蛋白(作為對照)的檢測的免疫印跡。二去水衛(wèi)矛醇在抑制gbm細(xì)胞系sf188，u251和t98g的腫瘤生長方面優(yōu)于tmz，所述二去水衛(wèi)矛醇的活性與mgmt無關(guān)(圖29)。二去水衛(wèi)矛醇進(jìn)一步在神經(jīng)球生長測定中抑制癌癥干細(xì)胞(bt74，gbm4和gbm8)的80-100％的生長，對正常人神經(jīng)干細(xì)胞的影響極小(k.huetal.,“val083,anoveln7alkylatingagent,surpassestemozolomideactivityandinhibitscancerstemcellsprovidinganewpotentialtreatmentoptionforglioblastomamultiforme,”cancerres.72(8)suppl.1:1538(2012)，通過引用并入本文)。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示1-2小時(shí)的短血漿半衰期的劑量依賴性的全身暴露；20mg/m2給藥時(shí)平均cmax(血藥峰濃度)為266ng/ml(0.18μg/ml或約1.8μm)。群組6(30mg/m2)的藥代動(dòng)力學(xué)分析正在進(jìn)行中。在以前的使用比目前的lc-ms-ms方法敏感性更低的生物分析方法的臨床試驗(yàn)中，(r.t.eaganetal.,“clinicalandpharmacologicevaluationofsplit-doseintermittenttherapywithdianhydrogalactitol,”cancertreat.rep.66：283-287(1982),通過引用并入本文),大約3-4倍高劑量(60-72mg/m2)的靜脈輸注導(dǎo)致cmax范圍為1.9至5.6μg/ml，濃度-時(shí)間曲線是雙指數(shù)的，與目前的試驗(yàn)結(jié)果相似。藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，且與以前公開的數(shù)據(jù)一致，表明在當(dāng)前試驗(yàn)中可以在較高劑量下實(shí)現(xiàn)更高的水平。體外研究表明，在第4,5和6群組中獲得的二去水衛(wèi)矛醇的μm濃度對各種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系有效(如圖29所示)。圖30示出了顯示了劑量依賴性的全身接觸的二去水衛(wèi)矛醇的血漿濃度-時(shí)間概況(每群組3名受試者的平均值)。表5初治、嚴(yán)重不良事件(sae)、劑量限制毒性(dlt)和患者的腫瘤反應(yīng)評估*兩例患者中三個(gè)事件；**乳腺癌(2)；小細(xì)胞肺癌(3)；黑色素瘤(1)；***全腦放療和立體定向放射外科手術(shù)，適當(dāng)時(shí)加上至少一線全身治療。表6顯示了二去水衛(wèi)矛醇的歷史臨床數(shù)據(jù)與其它療法的比較。表6二去水衛(wèi)矛醇的歷史臨床數(shù)據(jù)支持與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)或增強(qiáng)的存活的潛力，并改善了gbm治療中的安全性表6的參考文獻(xiàn)如下：eagan等人,“dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,”jama241:2046-2050(1979)；“stupp(2005)”isr.stuppetal.,“radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma,”new.engl.j.med.b352:987-996(2005)，兩篇文獻(xiàn)通過引用并入本文。表7是總結(jié)本實(shí)施例報(bào)告的試驗(yàn)的給藥方案的表。表7*群組2和3擴(kuò)大到允許患者需求，并收集cns轉(zhuǎn)移患者的其它數(shù)據(jù)。圖31在左側(cè)示出了二去水衛(wèi)矛醇治療的兩個(gè)周期前(在t＝0天)的患者(患者#26)的mri掃描的結(jié)果，在右側(cè)示出了二去水衛(wèi)矛醇治療的兩個(gè)周期后(在t＝64天)的患者(患者#26)的mri掃描的結(jié)果。異常增強(qiáng)的密集匯合區(qū)域已經(jīng)減弱，現(xiàn)在出現(xiàn)更多的異質(zhì)性。總之，二去水衛(wèi)矛醇表現(xiàn)出針對復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的活性，所述復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已證實(shí)對替莫唑胺或貝伐單抗的先前治療具有抗性。二去水衛(wèi)矛醇還顯示針對進(jìn)行性繼發(fā)性腦腫瘤的活性，所述進(jìn)行性繼發(fā)性腦腫瘤包括由乳腺腺癌，小細(xì)胞肺癌或黑素瘤轉(zhuǎn)移引起的腫瘤。因此，二去水衛(wèi)矛醇提供了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這些惡性腫瘤的新的治療方式，特別是在所述惡性腫瘤已證明對治療劑如替莫唑胺或貝伐珠單抗有抗性的情況下。特別地，二去水衛(wèi)矛醇已經(jīng)在歷史nci贊助的臨床試驗(yàn)中對新診斷和復(fù)發(fā)性gbm具有有希望的臨床活性。二去水衛(wèi)矛醇在體外對gbm細(xì)胞株具有有效的不依賴mgmt的細(xì)胞毒性活性。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，暴露的劑量依賴性增加,血漿半衰期較短，為1-2小時(shí)以及在20mg/m2給藥時(shí)血藥峰濃度cmax<265ng/ml(1.8μm)(參見圖2)。藥代動(dòng)力學(xué)資料與以前試驗(yàn)的文獻(xiàn)一致，表明二去水衛(wèi)矛醇在腦腫瘤中的活性；在20mg/m2組中達(dá)到的血漿濃度足以在體外抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長。二去水衛(wèi)矛醇治療迄今為止耐受性好；沒有發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。群組6(30mg/m2)完成后，未達(dá)到最大耐受劑量(mtd)；群組7(40mg/m2)的登記和分析正在進(jìn)行中。由于以前的化療和放射治療，患有繼發(fā)性腦腫瘤的患者可能更容易發(fā)生骨髓抑制，并且可能具有與gbm患者不同的mtd(最大耐受劑量)。這可以通過評估免疫系統(tǒng)的功能和監(jiān)測可能的骨髓抑制來確定。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供了使用二去水衛(wèi)矛醇治療非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的改進(jìn)的方法和組合物，通過常規(guī)方法已證明該類癌癥對化學(xué)療法具有抗性。本發(fā)明還提供使用二去水衛(wèi)矛醇治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gbm)的改進(jìn)的方法和組合物。預(yù)期使用二去水衛(wèi)矛醇治療nsclc或gbm是良好耐受的，并且不會導(dǎo)致另外的副作用。二去水衛(wèi)矛醇可以與輻射劑或其它化學(xué)治療劑一起使用。另外，二去水衛(wèi)矛醇可用于治療nsclc的腦轉(zhuǎn)移瘤，并可用于治療對基于鉑的治療劑如順鉑或?qū)野彼峋哂锌剐缘幕颊咧械膎sclc。根據(jù)本發(fā)明的方法具有用于制備用于治療nsclc或gbm的藥物的工業(yè)適用性。根據(jù)本發(fā)明的組合物具有作為藥物組合物的工業(yè)實(shí)用性，特別是作為用于治療nsclc或gbm的藥物組合物。本發(fā)明的方法權(quán)利要求提供了遠(yuǎn)超過本質(zhì)上的一般應(yīng)用的具體方法步驟，并且要求除了在權(quán)利要求書中陳述或暗示的本質(zhì)上的具體應(yīng)用之外，實(shí)施方法步驟的人采用除了本領(lǐng)域中常規(guī)已知的方法之外的步驟，因此將權(quán)利要求書的范圍限制在其中列舉的具體應(yīng)用中。在某些情景下，這些權(quán)利要求涉及使用現(xiàn)有藥物的新方法。在這里說明性描述的本發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦跊]有任何在這里沒有具體公開的元素或元件，限制或約束的情況下實(shí)施。因此，例如，術(shù)語“含有”，“包括”，“包含”等應(yīng)當(dāng)被廣泛而非限制地理解。此外，本文中使用的術(shù)語和表達(dá)已經(jīng)被用作說明而不是限制的術(shù)語，并且沒有意圖使用這樣的術(shù)語和表達(dá)來排除未來示出和描述的任何等同物或其任何部分，并且可以認(rèn)識到，在所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種修改。因此，應(yīng)當(dāng)理解，盡管通過優(yōu)選實(shí)施例和可選特征具體公開了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用本文所公開的發(fā)明的改進(jìn)和變型，并且將這些改進(jìn)和變型視為在本文公開的發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明已經(jīng)在本文中廣泛和一般地進(jìn)行了描述。屬于通用公開范圍的每個(gè)較窄的種類和次屬組合也構(gòu)成了這些發(fā)明的一部分。這包括每個(gè)發(fā)明的一般描述，具有從該屬移除任何主題的附帶條件或負(fù)面限制，而不管該切除材料是否特別駐留在其中。此外，在按照馬庫什群組的方式描述本發(fā)明的特征或方面的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明也因此就馬庫什群組的任何個(gè)體成員或成員的亞組描述。還應(yīng)當(dāng)理解，上述描述旨在是說明性的而不是限制性的。通過回顧以上描述，許多實(shí)施例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參照上述描述來確定，而應(yīng)該參考所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求的等同物的全部范圍來確定。包括專利出版物在內(nèi)的所有文章和參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用并入本文。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12