本發(fā)明涉及醫(yī)學領域。本發(fā)明的特定方面涉及用于損傷器官的組織自修復和/或組織再生、用于刺激產(chǎn)生組織生長和/或用于調(diào)節(jié)組織自修復標記物和/或組織再生標記物諸如金屬蛋白酶和生長因子的表達的化合物、藥物組合物及其用途。發(fā)明背景組織再生涉及已知標記物諸如金屬蛋白酶和生長因子，包括但不限于hgf(肝細胞生長因子)、lox(賴氨酰氧化酶)、mmp1、mmp2、mmp9、mmp13、plat(tpa)、plau(upa)、serpina1(aat)、serpine1(pai-1)、timp3、ilk(整合素連接激酶)。hgf在組織修復和再生中的作用充分描述于以下科學綜述中：thediscoveryofhepatocytegrowthfactor(hgf)anditssignificanceforcellbiology,lifesciencesandclinicalmedicine,nakamura和mizuno,proc.jpn.acad.serb86(2010)。此綜述文章描述hgf在肝臟、腎臟、心臟和肺中的組織再生中的作用。另外，hgf為皮膚、胃、腸道、肌肉和軟骨損傷之后自修復所需的，且還參與器官發(fā)育(包括有絲分裂發(fā)生、運動發(fā)生和形態(tài)發(fā)生的器官發(fā)生)。hgf還因其對再生酶(金屬蛋白酶)的調(diào)節(jié)并且因抑制凋亡而與損傷組織的再生有關。此外，新近報導表明hgf具有抗炎作用且減緩細胞衰老。因此，hgf基因治療或增加hgf表達和分泌的化合物可為心血管疾病中的抗老化治療(nakagami,morishita,2009)。hgf還已知加速傷口愈合(li等人,biomedresearchinternational,第2013卷(2013),文章id470418。再生酶(包括金屬蛋白酶)在損傷器官的修復和再生中還非常重要。近期出版物(由radtke等人在2014年整形外科會議(plasticsurgerymeeting2014)上所呈現(xiàn)的標題為singletreatmentwithalpha-1antitrypsinenhancesnerveregenerationafterperipheralnerveinjury的摘要)已證實aat改進周圍神經(jīng)再生。aat應用至急性軸突切斷術(shù)模型中與類似對照動物相比引起顯著改進的軸突再生和髓鞘再生。此外，在急性周圍神經(jīng)病變后直接注射aat之后觀測到組織改進而且觀測到功能改進。其結(jié)果表明遞送至損傷周圍神經(jīng)中的aat參與神經(jīng)修復。皮膚老化為一種對皮膚的進行性變化負有責任的復雜現(xiàn)象。皮膚老化起因于兩種過程：(1)固有過程，其對應于隨時間老化；和(2)非固有過程，其主要起因于暴露環(huán)境應力的有害作用。遺傳、uv曝露、氣候因素(惡劣/風/冷/暖)、污染(化學、自由基、污染物、氮氧化物、金屬)、飲酒或吸煙為皮膚老化中所涉及的因素。暴露于刺激物損害角質(zhì)層的屏障功能且降低其保護皮膚不受環(huán)境應力(例如紫外線照射、感染劑等)影響的能力。重復和長期暴露于環(huán)境刺激物使得皮膚蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)薄層瓦解、保護性細胞間脂質(zhì)移除、天然潤濕因子損失和細胞間內(nèi)聚力減小。這些損傷還對負責角質(zhì)細胞剝離的酶的功能損失負有責任。在暴露于污染、冷、太陽、風、低濕度或化學試劑的情況下，這些問題加重。刺激物為如果暴露充足時間且以充足濃度暴露，則能夠產(chǎn)生細胞損傷的任何試劑。損傷的嚴重程度取決于暴露于這些刺激因素的類型和強度。還存在使人易于因外部因素而造成皮膚損傷的內(nèi)在因素。這些因素包括具有活性皮膚病，諸如濕疹、遺傳性干燥皮膚病狀、先前皮膚病史、敏感性皮膚和/或超齡。需要新穎化合物和藥劑來刺激損傷器官中的組織自修復和組織再生。發(fā)明概要本發(fā)明的總體方面涉及如本文所定義的根據(jù)式i的化合物和其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的特定方面涉及化合物和組合物用于損傷器官的組織自修復和/或組織再生和/或用于調(diào)節(jié)組織自修復標記物和/或組織再生標記物諸如金屬蛋白酶和生長因子(包括但不限于hgf、lox(賴氨酰氧化酶)、mmp1、mmp2、mmp9、mmp13、plat(tpa)、plau(upa)、serpina1(aat)、serpine1(pai-1)、timp3和ilk(整合素連接激酶))的表達的用途。一種用于有需要的受試者中的器官的組織自修復或組織再生的方法，其包括向有需要的受試者施用由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟：根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于有需要的受試者中的器官的組織自修復或組織再生的方法，其包括向所述受試者施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于有需要的受試者中的器官的組織自修復的方法，其包括向所述受試者施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于有需要的受試者中的器官的組織重建的方法，其包括向所述受試者施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于有需要的受試者中的器官的組織再生的方法，其包括向所述受試者施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽刺激產(chǎn)生組織生長的方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽刺激組織自修復標記物和/或組織再生標記物的表達的方法。更具體地，這些標記物包括但不限于金屬蛋白酶、生長因子、肝細胞生長因子(hgf)、lox(賴氨酰氧化酶)、mmp1、mmp2、mmp9、mmp13、plat(tpa)、plau(upa)、serpina1(aat)、serpine1(pai-1)、timp3和ilk(整合素連接激酶)。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于增加器官中的hgf水平的方法，其包括向所述器官施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。所述器官包括但不限于腎臟、心臟、肝臟、肺、皮膚、胃、腸道、肌肉和軟骨。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于增加器官中的aat水平的方法，其包括向所述器官施用如本文所定義的由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。根據(jù)以下描述、權(quán)利要求書和本文的概述，本領域技術(shù)人員將顯而易知本發(fā)明的其它方面。附圖簡述圖1為化合物i關于增加肝細胞生長因子(hgf，一種參與組織自修復和再生的生長因子)的mrna表達的作用的說明。圖2為化合物i關于調(diào)節(jié)在損傷纖維母細胞(nhdf)中表達的參與組織自修復和再生的再生標記物的作用的說明。圖3為化合物i關于調(diào)節(jié)在損傷上皮細胞(hk-2)中表達的參與組織自修復和再生的再生標記物的作用的說明。圖4證實化合物i可增加參與神經(jīng)產(chǎn)生的serpina1(aat)的mrna表達。圖5為在存在化合物i的情況下所觀測到的器官功能(gfr)增加且指示損傷腎臟的組織再生的代表圖。發(fā)明詳述本發(fā)明公開了式i化合物、其藥學上可接受的鹽、包含它們的組合物及其用途。本發(fā)明的各個實施方案包括：本發(fā)明的化合物根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥用途：其中a為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；r1為h、f或oh；或為h或oh；r2為h、f、oh、c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4r3為h、f、oh或ch2ph；或為h、f或oh；或為h或oh；r4為h、f或oh；或為h或oh；q為1)(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2，2)ch(ch3)c(o)oh，3)c(ch3)2c(o)oh，4)ch(f)-c(o)oh，5)cf2-c(o)oh，或6)c(o)-c(o)oh。根據(jù)一個特定實施方案，a為c5烷基或c6烷基。優(yōu)選地，c5烷基為直鏈c5烷基。根據(jù)一個特定實施方案，r1為h或oh。根據(jù)一個特定實施方案，r2為h、f、oh、c5烷基或c6烷基。根據(jù)一個特定實施方案，r3為h或oh。根據(jù)一個特定實施方案，r4為h或oh。根據(jù)一個特定實施方案，q為：1)(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2，2)ch(f)-c(o)oh，3)cf2-c(o)oh，或4)c(o)-c(o)oh。根據(jù)一個特定實施方案，q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2。根據(jù)另一個實施方案，化合物具有式i，其中a為c5烷基或c6烷基；r1為h、f或oh；r2為h、f、oh、c5烷基或c6烷基；r3為h、oh或ch2ph；r4為h、f或oh；且q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2。根據(jù)另一個實施方案，化合物具有式i；其中a為c5烷基；r1為h；r2為h或c5烷基；r3為h；r4為h；且q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1。如本文所用，術(shù)語“烷基”旨在包括具有呈線性排列的指定數(shù)目的碳原子的直鏈飽和脂族烴基，和具有呈非線性排列的指定數(shù)目的碳原子的分枝鏈飽和脂族烴基，或具有呈環(huán)狀排列的指定數(shù)目的碳原子的環(huán)狀鏈飽和脂族烴基。如本文所用，術(shù)語“烯基”旨在意謂具有指定數(shù)目的碳原子的不飽和直鏈烴基，且其中至少兩個碳原子通過雙鍵彼此鍵結(jié)，且其中具有e或z區(qū)域選擇性及其組合。式i化合物的實例包括但不限于下文列于表1中的化合物i至xxxiii及其酸形式。表1：代表性式i化合物及其酸形式鹽如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”旨在意謂堿加成鹽。藥學上可接受的鹽的實例還描述于例如berge等人,“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66,1-19(1977)中。藥學上可接受的鹽可通過常規(guī)化學方法自含有酸性部分的母體試劑合成。一般而言，此類鹽是通過使這些試劑的游離酸形式與化學計量量的適當堿在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來制備。鹽可在最終分離或純化試劑期間或通過分開地使呈游離酸形式的純化的本發(fā)明化合物與所需相應堿反應且分離由此形成的鹽而原位制備。式i化合物的藥學上可接受的鹽可選自由以下各項的堿加成鹽組成的組：鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銨、錳、鋅、鐵或銅。在優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽可為鈉、鉀、鈣、鎂或鋰鹽。更優(yōu)選地，藥學上可接受的鹽為鈉鹽。本文所公開的式i化合物可呈任何形式，包括任何酸、鹽或其它離子和非離子形式。舉例而言，如果在本文中化合物顯示為酸，則還包括化合物的鹽形式。同樣地，如果化合物顯示為鹽，則還包括酸形式。前藥在某些實施方案中，本文所公開的式i化合物(其中所述化合物以游離羧酸形式存在)還可包括其所有藥學上可接受的鹽、諸如四唑的等排等效物和前藥形式。后者的實例包括在乙醇或胺(包括氨基酸)與由式i定義的游離酸反應后獲得的藥學上可接受的酯或酰胺。手性本文所公開的式i化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥可含有一個或多個不對稱中心、手性軸和手性平面，且因此可產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，且可用諸如(r)-或(s)-的絕對立體化學來定義。本發(fā)明旨在包括所有此類可能的異構(gòu)體以及其外消旋和光學純形式。光學活性(+)和(-)、(r)-和(s)-異構(gòu)體可使用手性合成單體或手性試劑來制備，或使用諸如反相hplc的常規(guī)技術(shù)進行拆分。可制備外消旋混合物且此后分離成個別光學異構(gòu)體，或者這些光學異構(gòu)體可通過手性合成來制備。對映異構(gòu)體可通過本領域技術(shù)人員已知的方法進行拆分，例如通過形成非對映異構(gòu)鹽，然后可將非對映異構(gòu)鹽通過結(jié)晶、氣-液或液相色譜、一種對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應來加以分離。本領域技術(shù)人員還將了解，在所需對映異構(gòu)體通過分離技術(shù)轉(zhuǎn)化成另一化學實體的情況下，然后需要額外的步驟來形成所需對映異構(gòu)形式?；蛘?，特定對映異構(gòu)體可通過使用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑進行不對稱合成或通過由不對稱轉(zhuǎn)換將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種對映異構(gòu)體來進行合成。本文所公開的某些式i化合物或其藥學上可接受的鹽可以兩性離子形式存在，且本發(fā)明包括使用這些化合物的兩性離子形式及其混合物。水合物此外，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽還可以水合物和無水形式存在。本文包括使用本文所描述的式i化合物或其藥學上可接受的鹽中任一種的水合物，其可以單水合物形式或以多水合物形式存在。制備方法一般而言，所有本文所公開的所有式i化合物或其藥學上可接受的鹽均可通過任何常規(guī)方法使用可容易獲得和/或常規(guī)可制備的起始物質(zhì)、試劑和常規(guī)合成程序來制備。特別受關注的是hundertmark,t.；littke,a.f.；buchwald,s.l.；fu,g.c.org.lett.12,1729-1731(2000)的工作。下文的例示部分提供用于合成化合物i-xxxiii的通用方案和特定但非限制性實施例。藥學用途本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)適用于：損傷器官、組織或細胞的組織自修復和/或組織再生、刺激在體外細胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生新的細胞和/或調(diào)節(jié)組織自修復標記物和/或組織再生標記物(諸如金屬蛋白酶和生長因子)的表達。根據(jù)一個實施方案，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽適用于抗老化治療。在一個實施方案中，所述治療優(yōu)選包括施用本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽或其組合或包含治療有效量的一種或多種本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本文所用的表述“組織自修復”和“組織再生”還可指抗老化治療中所涉及的過程。已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本文所公開的式i的代表性化合物刺激已知與抗老化、組織再生和組織自修復相關的標記物的表達，且刺激產(chǎn)生新的細胞。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞不為因炎性相關疾病而損傷的器官、組織或細胞。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞不為因癌癥而損傷的器官、組織或細胞。在一個實施方案中，器官、組織或細胞損傷是起因于物理損傷(即在急性暴露于對器官、組織或細胞產(chǎn)生一些形式的損害/損傷的外部試劑或應力之后)，例如因物理外傷/傷損(例如割、咬、沖撞、撕、刺入、穿孔、灼傷(熱或化學)、冷凍、輻射、電擊、身體用力過度)或手術(shù)而損傷的器官、組織或細胞。如本文所用的物理損傷排除由以下原因引起的器官、組織或細胞損害(即其中器官、組織或細胞損害的主要原因為)：基礎疾病，例如炎性或自體免疫疾病，諸如炎性腸道疾病、腎小球性腎炎、血管炎、銀屑病性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、銀屑病、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、炎性腸道疾病、強直性脊柱炎、肖格倫氏綜合征(sjogren'ssyndrome)、斯蒂爾氏病(still'sdisease)(巨噬細胞活化綜合征)、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、賴特爾氏綜合征(reiter’ssyndrome)和韋格納氏綜合征(wegener’ssyndrome)。然而，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)可用于促進組織自修復和/或組織再生以治療由初始物理損傷引起的繼發(fā)性組織損害/損傷，例如由在初始物理損傷之后可產(chǎn)生的炎癥引起的繼發(fā)性組織損害/損傷。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供一種用于治療器官、組織或細胞中的物理損傷(例如用于促進損傷器官、組織或細胞的自修復和/或組織再生)的方法，所述方法包括使器官、組織或細胞與有效量的本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)接觸。在另一方面中，本發(fā)明提供本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)的用途，其用于治療器官、組織或細胞中的物理損傷(例如用于促進損傷器官、組織或細胞的自修復和/或組織再生)。在另一方面中，本發(fā)明提供本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)，其用于治療器官、組織或細胞中的物理損傷(例如用于促進損傷器官、組織或細胞的自修復和/或組織再生)。在一個實施方案中，(物理)損傷器官、組織或細胞不為腎臟或腎臟組織。在另一個實施方案中，(物理)損傷器官、組織或細胞不為骨骼或骨骼組織。在一個實施方案中，(物理)損傷器官、組織或細胞為皮膚、肌肉、肌腱、韌帶、肝臟、心臟、胰腺、消化道/胃腸道(例如口腔、食管、胃、腸道)的器官/組織、膽囊、肝臟、呼吸道(例如肺)的器官、脊髓、脾臟、乳房、眼組織、血管、牙周組織、粘膜(例如口腔粘膜、鼻粘膜)和/或軟骨。在一個實施方案中，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)是緊急使用/施用，即在損傷之后不久使用/施用。在一個實施方案中，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)是為了在損傷器官、組織或細胞中發(fā)生纖維化之前(例如在發(fā)生纖維化疾病之前)促進組織自修復和/或組織再生而使用/施用。在一個實施方案中，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)適用于促進傷口愈合。在另一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為神經(jīng)系統(tǒng)(例如神經(jīng)組織)的器官、組織或細胞，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的器官、組織或細胞。在一個實施方案中，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)適用于在神經(jīng)損傷(例如脊髓損傷、周圍神經(jīng)損傷或與多發(fā)性硬化相關的神經(jīng)損傷)之后的組織自修復和/或組織再生。在一個實施方案中，本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)適用于在皮膚中例如在皮膚割傷、刺入、擦傷或灼傷之后的組織自修復和/或組織再生。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為呼吸系統(tǒng)(例如肺)的器官、組織或細胞。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為肝臟或肝臟組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為膀胱或膀胱組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為卵巢或卵巢組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為前列腺或前列腺組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為脾或脾組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為乳腺或乳腺組織。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為肌肉，例如因肌肉拉傷、肌肉撕裂和/或任何其它類型的物理肌肉損傷而損傷的肌肉。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為血管(例如動脈)。在一個實施方案中，損傷器官、組織或細胞為消化道/胃腸道(例如口腔、食管、胃、腸道)的器官/組織。在特定實施方案中，本文所描述的方法和用途并非用于骨骼重建和/或胰島再生。在一個特定實施方案中，組織不為骨骼。在一個實施方案中，組織不為胰腺組織。本發(fā)明人已證實本文所公開的代表性式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)使刺激受試者中損傷器官的組織自修復和組織再生的標記物增加。在一個實施方案中，本文所描述的式i化合物發(fā)揮組織再生活性。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種化妝品組合物，其包含本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種皮膚護理組合物，其包含本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種抗老化皮膚護理組合物，其包含本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)。在另一方面中，本發(fā)明涉及以上所提及的用于抗老化皮膚護理的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)。在另一個實施方案中，以上所提及的式i化合物或包含其的組合物是用于在與老化相關的皮膚損害之后刺激皮膚修復和/或再生。在另一個實施方案中，以上所提及的化合物或組合物是用于在皮膚損害或損傷之后刺激皮膚修復和/或再生。在一個實施方案中，皮膚損害或損傷是起因于曝露于uv照射，例如曝露于太陽(例如日灼)。在一個實施方案中，本文所公開的方法和用途還包括確定受試者是否具有損傷器官、組織或細胞且需要用以上所提及的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)進行治療以促進損傷器官、組織或細胞中的組織自修復和/或組織再生。所述方法可包括確定在來自受試者的樣品(諸如器官、組織或細胞樣品)中，一種或多種組織自修復和/或組織再生標記物諸如金屬蛋白酶和生長因子(包括但不限于hgf、lox(賴氨酰氧化酶)、mmp1、mmp2、mmp9、mmp13、plat(tpa)、plau(upa)、serpina1(aat)、serpine1(pai-1)、timp3和ilk(整合素連接激酶))的水平降低，和使所述器官、組織或細胞與有效量的本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽(或包含其的組合物)接觸。術(shù)語“受試者”包括需要如本文所公開的治療的活生物體，例如其中器官受到損傷者。術(shù)語“受試者”包括諸如哺乳動物或鳥的動物。優(yōu)選地，受試者為哺乳動物，包括但不限于人、馬、狗和貓。在一些實施方案中，哺乳動物不為小鼠。更優(yōu)選地，受試者為人。藥物組合物和制劑在一個實施方案中，本文所描述的式i化合物或其藥學上可接受的鹽包含于包含治療有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物中。如上文所指示，藥物組合物可適用于：損傷器官的組織自修復和/或組織再生，刺激在體外細胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生新的細胞和/或調(diào)節(jié)組織自修復標記物和/或組織再生標記物(諸如金屬蛋白酶和生長因子)的表達。如本文所用，術(shù)語“治療有效量”意謂化合物在向受試者施用以治療或預防特定病癥、疾病或病狀，或發(fā)揮生物效應(例如用于刺激損傷器官的組織自修復和/或組織再生，刺激在體外細胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生新的細胞和/或調(diào)節(jié)(增加)組織自修復標記物和/或組織再生標記物的表達)時，足以實現(xiàn)所述病癥、疾病或病狀的此類治療或預防或發(fā)揮生物效應的量。劑量和治療有效量可例如視包括以下的多種因素而不同：所使用特定試劑的活性、受試者的年齡、體重、總體健康、性別和膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率和任何藥物組合，如果適用，從業(yè)者需要化合物對受試者具有的效應、化合物的性質(zhì)(例如生物利用度、穩(wěn)定性、效能、毒性等)和受試者遭受的特定病癥。此外，治療有效量可視以下而定：受試者的血液參數(shù)(例如鈣水平、脂質(zhì)概況、胰島素水平、血糖)、疾病狀態(tài)的嚴重程度、器官功能或基礎疾病或并發(fā)癥。此類適當劑量可使用包括本文所描述的分析的任何可用分析來確定。當向人施用本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽中的一者或多者時，醫(yī)師可例如首先開出相對低劑量，隨后增加劑量直至獲得適當反應。所要施用的劑量將最終由健康照護專家決定。然而，一般而言，設想本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量可在于人中每天約1至約50mg/kg范圍內(nèi)。在所選實施方案中，所述范圍可在于人中每天1至30mg/kg之間。在所選實施方案中，所述范圍可在于人中每天1至20mg/kg之間。在所選實施方案中，所述范圍可在于人中每天5至18mg/kg之間。在所選實施方案中，所述范圍可在于人中每天1至18mg/kg之間。如本文所用，術(shù)語“藥物組合物”是指存在至少一種如本文所定義的根據(jù)式i的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的載體”、“藥學上可接受的稀釋劑”或“藥學上可接受的賦形劑”旨在意謂但不限于任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/染色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等張劑、溶劑、乳化劑或囊封試劑，諸如脂質(zhì)體、環(huán)糊精、囊封聚合遞送系統(tǒng)或聚乙二醇基質(zhì)，其可為在受試者、優(yōu)選人中使用可接受的。其優(yōu)選指由聯(lián)邦政府或州政府的管理機構(gòu)批準或可批準或列于美國藥典或其它普遍認可用于動物且更具體地用于人的藥典中的化合物或組合物。藥學上可接受的媒介物可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適合的混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。藥學上可接受的媒介物的其它實例包括但不限于：注射用水usp；水性媒介物，諸如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液和乳酸鹽林格氏注射液；水可混溶媒介物，諸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，諸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。對微生物的作用的預防可通過添加抗細菌和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物)來達成。在許多情況下，在組合物中包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露糖醇和山梨糖醇?？勺⑸浣M合物的延長吸收可通過在組合物中包括一種延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來產(chǎn)生。本發(fā)明的組合物可包括一種或多種如本文所定義的式i化合物或其藥學上可接受的衍生物、鹽、前藥、類似物、異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。可制備活性化合物的制劑，從而提供呈適合用于腸道、粘膜(包括口腔、舌下、眼部、鼻內(nèi)、肺部和直腸)、腸胃外(包括肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))或局部(包括軟膏、乳膏、洗劑或滴劑)施用的形式的藥物組合物。在適當?shù)那闆r下，制劑可能宜以離散劑量單元形式存在，且可通過醫(yī)藥配制技術(shù)中熟知的方法中的任一種來制備。所有方法均包括根據(jù)需要將活性醫(yī)藥成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者匯集在一起的步驟。在適當時，可修改以上所描述的制劑，從而提供活性醫(yī)藥成分的持續(xù)釋放。本領域熟知的持續(xù)釋放制劑包括使用快速注射、連續(xù)輸注、生物相容聚合物或脂質(zhì)體。以上所提及的化合物或組合物可配制成表面可適用的化妝品組合物(例如局部制劑)。此類表面可適用組合物的非限制性實例包括皮膚護理乳膏、清潔霜、軟膏、皮膚護理洗劑、皮膚護理凝膠、皮膚護理泡沫、防曬護理組合物、遮光皮膚護理物、卸妝乳膏、卸妝洗劑、粉底霜、液體粉底、沐浴和淋浴制劑、除臭組合物、止汗組合物、剃須產(chǎn)品組合物、剃須后凝膠或洗劑、美容組合物、脫毛乳膏、肥皂組合物、洗手劑組合物、清潔棒、嬰兒護理物、頭發(fā)護理物、洗發(fā)香波、卷發(fā)洗劑、治療洗劑、發(fā)乳、毛膠、著色組合物、重建組合物、永久性組合物或適合用于局部化妝品方案中的任何其它組合物。此類組合物可還包含一種或多種藥妝可接受的媒介物。如醫(yī)藥和藥妝制劑技術(shù)中熟知的乳膏為水包油或油包水的粘性液體或半固體乳液。乳膏基質(zhì)為水可洗滌的，且含有油相、乳化劑和水相。油相(也稱為“內(nèi)部”相)通常包含礦脂和脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇。水相的體積通常(不過未必)超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏制劑中的乳化劑通常為非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。洗劑為要施加至皮膚表面而不會有摩擦的制劑，且典型地為液體或半液體制劑，其中包括活性劑的固體粒子存在于水或乙醇基質(zhì)中。洗劑通常為固體的懸浮液，且優(yōu)選出于本發(fā)明目的包含水包油型液體油性乳液。洗劑為用于治療大身體面積的優(yōu)選制劑，因為流動性更大的組合物易于施加。洗劑中的不溶性物質(zhì)通常需要為精細粉碎的。洗劑將典型地含有用于產(chǎn)生適合用于定位且保持活性劑與皮膚接觸的更佳分散體以及化合物的懸浮劑，例如甲基纖維素、羧甲基-纖維素鈉或其類似物。溶液為通過將將一種或多種化學物質(zhì)(溶質(zhì))溶解于液體中使得溶解物質(zhì)的分子分散于溶劑分子之間而制備的均勻混合物。溶液可含有其它藥妝可接受的化學品以緩沖、穩(wěn)定或保存溶質(zhì)。用于制備溶液的溶劑的常見實例為乙醇、水、丙二醇或任何其它藥妝可接受的媒介物。凝膠為半固體、懸浮液型系統(tǒng)。單相凝膠含有實質(zhì)上均勻地分布于載體液體中的有機大分子，所述載體液體典型地為水溶液，而且優(yōu)選含有乙醇和任選地存在的油?！坝袡C大分子”(即凝膠劑)為交聯(lián)丙烯酸聚合物，諸如“卡波姆”家族的聚合物，例如在商業(yè)上可以carbopoltm獲得的羧基聚烯烴。其它實例為親水聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素；樹膠，諸如黃蓍膠和黃原膠；海藻酸鈉；和明膠。為制備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘油的分散劑，或可通過研磨、機械混合或攪拌分散凝膠劑，或其組合。軟膏為典型地基于礦脂或其它石油衍生物的半固體制劑。如本領域技術(shù)人員將了解，要使用的特定軟膏基質(zhì)為將提供許多所需特征(例如潤滑性或其類似物)的軟膏基質(zhì)。與其它載體或媒介物一樣，軟膏基質(zhì)應為惰性、穩(wěn)定、無刺激且不致敏的。如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.:mackpublishingco.,1995)第1399-1404頁所述，且軟膏基質(zhì)可劃分為四種類別：油脂性基質(zhì)；可乳化基質(zhì)；乳劑基質(zhì)；和水溶性基質(zhì)。油性軟膏基質(zhì)包括例如植物油、獲自動物的脂肪和獲自石油的半固體烴類。可乳化軟膏基質(zhì)(也稱為吸收性軟膏基質(zhì))幾乎不含水且包括例如羥基硬脂精硫酸酯、無水羊毛脂和親水性礦脂。乳劑軟膏基質(zhì)為油包水(w/o)乳液或水包油(o/w)乳液，且包括例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。優(yōu)選水溶性軟膏基質(zhì)是自具有不同分子量的聚乙二醇制備；關于其它信息再次參見remington:thescienceandpracticeofpharmacy。糊劑為活性劑懸浮于適合的基質(zhì)中的半固體劑型。視基質(zhì)的性質(zhì)而定，將糊劑劃分為脂肪糊劑或由單相水性凝膠制成的糊劑。脂肪糊劑中的基質(zhì)通常為礦脂或親水性礦脂等。由單相水溶液凝膠制成的糊劑通常并有羧甲基纖維素或其類似物作為基質(zhì)。制劑還可用脂質(zhì)體、膠束和微球制備。脂質(zhì)體為具有包含雙層脂質(zhì)的脂質(zhì)壁的微觀囊泡，且在本發(fā)明上下文中，囊封抗老化制劑的一種或多種組分。本文的脂質(zhì)體制劑包括陽離子(帶正電荷)、陰離子(帶負電荷)和中性制劑。陽離子脂質(zhì)體可容易地獲得。舉例而言，n[1-2,3-二油烯基氧基)丙基]-n,n,n-三乙基銨(dotma)脂質(zhì)體可以商標名lipofectintm(gibcobrl,grandisland,n.y.)獲得。類似地，陰離子和中性脂質(zhì)體同樣可容易地獲得，例如來自avantipolarlipids(birmingham,ala.)，或可使用可容易地獲得的物質(zhì)容易地制備。此類物質(zhì)包括磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰膽堿(dopc)、二油?；字８视?dopg)和二油?；字Ｒ掖及?dope)等。這些物質(zhì)還可以適當比率與dotma混合。用于使用這些材料制備脂質(zhì)體的方法為本領域中熟知的。膠束在本領域中已知包含表面活性劑分子，所述等表面活性劑分子經(jīng)布置使得其極性頭部基團形成外部球形殼體，同時疏水性烴鏈朝向球形的中心取向，從而形成核心。膠束形成于含有足夠高濃度的表面活性劑以使得膠束自然地產(chǎn)生的水溶液中。適合用于形成膠束的表面活性劑包括但不限于月桂酸鉀、辛烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉、十二烷磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十二烷基氯化銨、聚乙二醇-8十二烷基醚、聚乙二醇-12十二烷基醚、壬苯醇醚10和壬苯醇醚30。類似地，可將微球并入本發(fā)明制劑。像脂質(zhì)體和膠束一樣，微球基本上囊封本發(fā)明制劑的一種或多種組分。其通常不過未必由脂質(zhì)、優(yōu)選帶電荷脂質(zhì)(諸如磷脂)形成。脂質(zhì)微球的制備為本領域中熟知的且描述于相關文本和文獻中。試劑盒本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽可經(jīng)包裝作為試劑盒的部分，所述試劑盒任選地包括一容器(例如包裝、箱、小瓶等)。試劑盒可在商業(yè)上根據(jù)本文所描述的方法使用，且可包括在本文所公開的方法中的使用說明。其它試劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它試劑盒組分是以純組合物形式或以并有一種或多種其它試劑盒組分的水性或有機溶液的形式存在。任何或所有試劑盒組分均任選地還包含緩沖液。本文所公開的式i化合物或其藥學上可接受的鹽可能或可能不同時或通過相同投藥途徑向患者施用。因此，本發(fā)明的方法涵蓋試劑盒，在由醫(yī)學從業(yè)者使用時其可使得向患者施用適當量的兩種或更多種活性成分簡化。本發(fā)明的典型試劑盒包含至少一種如本文所定義的式i化合物或其藥學上可接受的鹽的單位劑型，和至少一種其它活性成分的單位劑型?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的其它活性成分的實例包括但不限于在上文指出可與如本文所定義的式i化合物或其藥學上可接受的鹽組合使用的藥物中的任一種。本發(fā)明的試劑盒可還包含可用于施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的媒介物。舉例而言，如果活性成分是以必須復原以便腸胃外施用的固體形式提供，則試劑盒可包含密封容器或適合的媒介物，其中活性成分可溶解以形成不含粒子的適合用于腸胃外施用的無菌溶液。藥學上可接受的媒介物的實例提供于上文中。實施例以下實施例進一步說明對本發(fā)明的實踐，但不旨在對其進行限制。實施例1：用于制備某些代表性化合物的實驗程序所有hplc色譜圖和質(zhì)譜均記錄于hp1100lc-msagilenttm儀器上，使用分析型c18柱(250×4.6mm，5微米)，使用經(jīng)5min15-99％ch3cn-h2o的梯度，以0.01％tfa作為洗脫劑，且流速為2ml/min?；衔飅：使用改進型薗頭反應程序(sonogashiraprocedure)合成(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽步驟1在室溫下向3-溴苯基乙酸(5.02g、23.33mmol)于乙醇(100ml)中的溶液/懸浮液中添加濃硫酸(1ml)。然后將無色固體在80℃下攪拌隔夜。將溶液在減壓下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(25ml)、水(25ml)稀釋，且將兩個層分離。將水層用乙酸乙酯(2×25ml)和鹽水(20ml)萃取。將合并的有機層用nahco3飽和溶液(2×25ml)、鹽水(25ml)洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥。在溶液過濾之后，將其蒸發(fā)至干燥。此舉得到淺黃色油狀物(5.4g，95％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ1.26(t,j＝4.7hz,3h),3.57(s,2h),4.15(q,j＝7.0和14.3hz,2h),7.17-7.26(m,2h),7.38-7.44(m,1h),7.44(d,j＝1.56hz,1h)。步驟2在密封管中將(3-溴苯基)乙酸乙酯(0.3g，1.24mmol)與水合氟化四丁銨(0.97g，3.72mmol)的混合物用pdcl2(pph3)2(26mg，0.037mmol；3摩爾％)和1-戊炔(367μl，3.72mmol)處理。將管在80℃下加熱2h。將混合物用水處理，且用二乙醚萃取。將有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm25m柱(二氧化硅)上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至2:98洗脫，得到呈淡黃色油狀的(3-(戊炔-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.23g，79％)。步驟3在氮氣氛圍下向含[3-[戊炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯(0.23g，0.98mmol)的乙醇(5ml)中添加碳載pd(10％，25mg，10％w/w)。將混合物在氫氣氛圍下在室溫下劇烈攪拌隔夜。將溶液過濾且將鈀/碳用乙醇(20ml)洗滌。將濾液用硅膠濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法使用10％己烷/乙酸乙酯的混合物加以純化。獲得透明油狀物(0.21g，90％)。步驟4在0℃下向酯(0.2g，0.9mmol)于四氫呋喃(5ml)、甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰(0.09g，3.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將不溶物質(zhì)過濾且將濾液在減壓下濃縮。然后將殘余物用2mhcl處理且用乙酸乙酯萃取。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥且在減壓下蒸發(fā)。使用乙酸乙酯/己烷(0:10至4:6)作為洗脫劑，將粗物質(zhì)在40lbiotage柱(二氧化硅)上純化。此舉得到呈白色膠狀固體的純(3-戊基苯基)乙酸(0.19g，99％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ0.90(t,j＝7.0hz,3h),1.28-1.38(m,4h),1.61(qt,j＝7.6hz,15.0hz,2h),2.58(t,j＝7.6hz,2h),3.56(s,2h),7.07(m,3h),7.20(m,1h)；lrms(esi):m/z207(mh+)；hplc:4min。步驟5向酸(0.19g，0.82mmol)于乙醇(4ml)和水(1ml)中的攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.07g，0.82mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發(fā)溶劑且將白色膠狀固體溶解于水中且將溶液凍干。此舉得到呈白色固體的純的(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽(0.17g，92％)。熔點110-112℃；1hnmr(400mhz,cd3od):δ0.89(t,j＝6.8hz,3h),1.28-1.37(m,4h),1.60(qt,j＝7.4hz,15.0hz,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),3.43(s,2h),6.96(m,1h),7.12(m,3h)；lrms(esi):m/z207((mh+)；hplc:4min?；衔飅i：3-(3-戊基苯基)丙酸的鈉鹽以上化合物是以3-氧代-3-溴苯基丙酸乙酯為起始物質(zhì)如化合物i一般進行制備。在氫氣壓力下在乙醇中使用鈀/碳同時將酮基和雙鍵還原。白色固體；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.14-7.10(m,1h),7.04-7.00(m,2h),6.95-6.93(m,1h),2.88-2.84(m,2h),2.55(t,j＝7.4hz,2h),2.44-2.40(m,2h),1.63-1.55(m,2h),1.35-1.28(m,4h),0.90(m,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.3,141.2,140.8,126.7,126.4,124.0,123.8,38.6,34.2,31.2,29.9,29.8,20.9,11.7；lrms(esi):m/z203(mh+-co-naoh)；hplc:4.5min。化合物iii：3-(3-丁基苯基)丙酸的鈉鹽步驟1在圓底燒瓶(250ml)中稱取異酞醛(1.0g，7.5mmol)，繼之以二氯甲烷(100ml)。在室溫下在壓力平衡下經(jīng)由分液漏斗添加含(三苯基-亞正膦基)乙酸甲酯(2.7g，8.2mmol)的二氯甲烷(25ml)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物經(jīng)小硅膠墊過濾，且用二氯甲烷(150ml)洗滌。然后將溶劑在減壓下蒸發(fā)且未進一步純化即將粗產(chǎn)物用于下一步驟。步驟2在氮氣下，將溴化丙基三苯基鏻(3.2g，8.2mmol)置放于圓底燒瓶中，且添加無水thf(5ml)。將燒瓶在冰/丙酮(-10℃)浴中冷卻，且緩慢添加正丁基鋰(2.5m己烷溶液，3.28ml，8.2mmol)。攪拌30分鐘，混合物變?yōu)樯钌?。在氮氣下將含來自先前步驟的粗反應混合物的無水thf(5ml)置放于冰/丙酮(-10℃)浴中。在-10℃下將鏻溶液緩慢添加至醛溶液中，且將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌4h。添加飽和氯化銨溶液(10ml)且將有機層用乙酸乙酯萃取(3次)。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾且添加硅膠以獲得防潮包裝。將化合物用sp1(乙酸乙酯/己烷)純化。此舉得到預期產(chǎn)物(8.8g，54％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70-7.65(m,1h),7.45-7.24(m,4.5h),6.45-6.28(m,2.5h),5.70-5.67(m,0.5h),3.78(m,3h),2.34-2.20(m,2h),1.10-1.03(m,3h)。步驟3將溶解于乙酸乙酯(10ml)中的不飽和酯(140mg，0.65mmol)置放于圓底燒瓶(25ml)中。向此溶液中添加10％活性炭載鈀pd/c(10mg)。將燒瓶用隔板加蓋，且在頂部置放氫氣囊。將燒瓶用氫氣吹掃三次，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。然后將固體經(jīng)celitetm過濾。添加硅膠且制備防潮包裝。通過快速色譜法使用0-20％乙酸乙酯/己烷純化，得到所需產(chǎn)物(124mg，87％)。lrms(esi):m/z221(mh+)；hplc:5.0min。步驟4依次將該酯(124mg，0.56mmol)與甲醇(4ml)和氫氧化鋰(118mg，2.8mmol)置放于圓瓶燒瓶中。添加水(1ml)且將反應物在攪拌下在50℃下加熱17h。將反應物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用hcl(1m)酸化至ph值較低于4，且用乙酸乙酯萃取(3次)。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過hplc/水純化。此舉得到白色固體(80mg，70％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.16-7.12(m,1h),7.01-6.96(m,3h),2.88-2.84(m,2h),2.57-2.53(m,4h),1.60-1.52(m,2h),1.37-1.28(m,2h),0.91(t,3h,j＝7.3hz)；lrms(esi):m/z205(m-h)；hplc:4.2min。步驟5依次將該酸(80mg，0.39mmol)與nahco3(33mg，0.39mmol)和水(8ml)置放于燒瓶(20ml)中。向混合物中添加乙腈(3ml)且將反應物超音處理，加熱且攪拌直至幾乎所有固體呈溶液狀態(tài)。將溶液經(jīng)尼龍過濾器過濾。通過將小瓶浸沒于干冰/丙酮浴中來將水固化，且凍干隔夜。此舉得到呈白色固體的所需產(chǎn)物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.14-7.10(m,1h),7.04-6.93(m,3h),2.88-2.84(m,2h),2.57-2.54(m,2h),2.44-2.40(m,4h),1.61-1.53(m,2h),1.39-1.30(m,2h),0.93(t,3h,j＝7.3hz)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ142.7,142.4,128.2,128.0,125.6,125.4,125.3,40.1,35.5,33.9,32.7,22.2,13.1；lrms(esi):m/z251.0(m,mna+),229.0(w,mh+),189.2(100％,酰陽離子[m–na++2h+-h2o])；hplc:4.1min。化合物iv：e-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸的鈉鹽。以上化合物是以e-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸甲酯為起始物質(zhì)如化合物i一般進行制備。后者是通過使3-溴苯基乙酸甲酯與反-1-戊烯基硼酸頻哪醇酯在鈴木(suzuki)條件下反應來進行制備。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ＝7.32(s,1h),7.11-7.18(m,3h),6.35(d,j＝15.7hz,1h),6.20-6.27(m,1h),3.44(s,2h),2.19(m,2h),1.45-1.54(m,2h),0.96(t,j＝7.4,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ＝179.26,138.25,137.92,130.32,130.04,128.06,127.59,126.60,123.52,45.21,35.06,22.52,12.89；lrms(esi):m/z205(mh+)；hplc:4.1min。化合物v：2-(3-(己-1-烯基]苯基)乙酸的鈉鹽。以上化合物是如下制備：如化合物vii一般進行2-(3-溴苯基)乙酸甲酯與(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯的鈴木偶合；隨后如化合物i一般進行酯水解和鈉鹽形成。白色固體：1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.33(s,1h),7.12-7.19(m,3h),6.35(d,j＝15.8hz,1h),6.20(dt,j＝15.8,6.8hz,1h),3.46(s,2h),2.17-2.22(m,2h),1.33-1.49(m,4h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.35,138.27,137.95,130.27,130.16,128.10,127.61,126.64,123.56,45.24,32.66,31.67,22.16,13.22；lrms(esi):m/z263.1(100％,m+na+)；hplc:4.4min?；衔飗i：2-(3-己基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是如下制備：如化合物vii一般進行2-(3-溴苯基)乙酸甲酯與(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯的鈴木偶合；隨后如化合物i一般進行加氫、酯水解和鈉鹽形成。白色固體；1hnmr(400mhz,d2o):δ7.14(dd,j＝7.8,7.6hz,1h),7.01(s,1h),7.00(d,j＝7.8hz,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),3.34(s,2h),2.46(d,j＝7.5hz,2h),1.41-1.48(m,2h),1.10-1.18(m,6h),0.70(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(101mhz,d2o):δ181.23,143.98,137.46,129.47,128.73,126.63,126.48,44.58,35.14,31.12,30.94,28.23,22.13,13.53；lrms(esi):m/z265(100％,m+na+)；hplc:4.6min。化合物vii：3-羥基-5-戊基苯基乙酸的鈉鹽步驟1將[3,5-二羥苯基]乙酸甲酯(2.1g，11.5mmol)于丙酮(100ml)中的溶液用碳酸鉀(2.4g，17.4mmol)、碘化鉀(383mg，2.31mmol)和溴甲苯(1.5ml，12.7mmol)處理，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥且在真空中蒸發(fā)。將粗物質(zhì)在biotagetm40m柱(二氧化硅)上純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到[3-苯甲基氧基-5-羥苯基]乙酸甲酯(1.0g，33％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.42(m,5h),6.48(d,j＝1.4hz,1h),6.38-6.39(m,2h),4.99(s,2h),3.69(s,3h),3.53(s,2h)。步驟2將0℃下的二甲苯醚(1.04g，3.8mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液用n-苯基-雙(三氟磺?；?酰亞胺(1.40g，3.9mmol)處理，且然后緩慢添加三乙胺(0.6ml，4.1mmol)。將反應物在0℃下攪拌1h，且然后在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋，且然后用二乙醚萃取(2次)。將合并的有機萃取物用1m氫氧化鈉水溶液、水(2次)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40m柱(二氧化硅)上純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到[3-苯甲基氧基-5-三氟甲磺酰氧基苯基]乙酸甲酯(1.2g，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.46(m,5h),6.98(s,1h),6.97(s,1h),6.84(s,1h),5.06(s,2h),3.72(s,3h),3.63(s,2h)。步驟3將e-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(0.8g，3.9mmol)于二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液用三氟甲磺酸酯(1.2g，3.0mmol)于二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液處理。將溶液用零價鈀(0.7g，0.6mmol)和2m碳酸鈉水溶液(1.3ml，2.6mmol)處理。然后將混合物在90℃下加熱3天。將反應物冷卻至室溫且經(jīng)celitetm過濾。將濾液在真空中蒸發(fā)，且將粗物質(zhì)在biotagetm25m柱(二氧化硅)上純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到[3-苯甲基氧基-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯(0.4g，40％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.47(m,5h),6.90-6.92(m,2h),6.79(dd,j＝2.0,2.0hz,1h),6.35(d,j＝15.9hz,1h),6.24(dt,j＝15.9,6.8hz,1h),5.07(s,2h),3.70(s,3h),3.59(s,2h),2.20(td,j＝7.4,6.8hz,2h),1.51(dt,j＝7.4hz,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)。步驟4將鏈烯(0.4g，1.2mmol)于乙醇(13ml)中的溶液用1％碳載鈀(40mg)處理。將混合物在室溫下在1大氣壓氫氣下攪拌隔夜。將反應物過濾，在真空中蒸發(fā)，且在biotagetm25s柱(二氧化硅)上純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到[3-羥基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(0.3g，93％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.64(s,1h),6.58-6.60(m,2h),3.70(s,3h),3.55(s,2h),2.51(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.59(m,2h),1.28-1.34(m,4h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)。步驟5將該酯(0.3g，1.3mmol)于乙醇(12ml)中的溶液用水(3ml)和氫氧化鋰(155mg，6.4mmol)處理，且將混合物在室溫下劇烈攪拌隔夜。將反應混合物用水(100ml)稀釋；用二氯甲烷洗滌；然后用1m鹽酸水溶液酸化至ph1且用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥(0.3g，95％)。此物質(zhì)未進一步純化即使用。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.66(s,1h),6.58-6.59(m,2h),3.55(s,2h),2.52(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.59(m,2h)。步驟6將該酸(0.27g，1.23mmol)于乙醇(6ml)和水(6ml)中的溶液用碳酸氫鈉(0.1g，1.2mmol)處理，且將反應物在室溫下攪拌數(shù)小時。將溶劑真空濃縮，且將溶液用水稀釋，過濾(0.2μm)且凍干，得到呈白色固體的[3-羥基-5-戊基苯基]乙酸鈉(0.3g，95％)。熔點63-66℃；1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.63(s,1h),6.58(s,1h),6.42(s,1h),3.36(s,2h),2.48(t,j＝7.6hz,2h),1.55-1.62(m,2h),1.26-1.38(m,4h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ177.79,155.31,142.36,137.62,119.08,111.66,111.18,43.70,34.17,29.95,29.56,20.87,11.64；lrms(esi):m/z445.2(2m-2na++3h+),m/z223(m-na++2h+)；hplc:3.5min。化合物viii：2-(4-羥基-3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是如下制備：如實施例vii一般進行2-(4-(芐氧基)-3-溴苯基)乙酸苯甲酯與(e)-戊-1-烯基硼酸頻哪醇酯的鈴木偶合；隨后加氫。白色固體；熔點192-195℃；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.01(d,j＝2.3hz,1h),6.93(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),6.64(d,j＝8.2hz,1h),3.35(s,2h),2.53(t,j＝7.7hz,2h),1.54-1.61(m,2h),1.30-1.37(m,4h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ180.25,153.20,130.54,128.80,128.76,127.10,114.49,44.45,31.84,30.10,29.73,22.52,13.31；lrms(esi):m/z245.2(55％,mh+),177.4(100％,m–co2na)；hplc:1.9min?；衔飅x：2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽步驟1將2-(2-羥苯基)乙酸(3.00g，19.7mmol)于甲醇(40ml)中的溶液用硫酸(0.95ml，17.8mmol)處理且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，且將溶液用水(2×150ml)且用飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。自熱己烷中再結(jié)晶，得到2-(2-羥苯基)乙酸甲酯(2.83g，87％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(ddd,j＝7.7,7.4,1.8hz,1h),7.09-7.11(m,1h),6.94(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.88(ddd,j＝7.4,7.4,1.2hz,1h),3.75(s,3h),3.69(s,2h)。步驟2將2-(2-羥苯基)乙酸甲酯(1.00g，6.0mmol)、三苯基膦(2.37g，9.0mmol)和戊-1-烯-3-醇(0.78g，9.0mmol)于四氫呋喃(30ml)中的溶液在氮氣下冷卻至0℃，且歷時10分鐘逐滴添加氮雜二甲酸二異丙酯(1.86ml；9.0ml)。然后將反應物加熱至60℃持續(xù)21.5小時。將溶劑在真空中蒸發(fā)且將殘余物用5％乙酸乙酯/己烷萃取。將萃取物過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetmsp1系統(tǒng)(120g二氧化硅柱)上純化，用0-3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(2-(戊-1-烯-3-基氧基)苯基)乙酸甲酯(0.39g，28％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.21-7.26(m,1h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),6.91(ddd,j＝7.4,7.4,1.0hz,1h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),5.84(ddd,j＝17.4,10.7,6.0hz,1h),5.26(d,j＝17.4hz,1h),5.22(d,j＝10.7hz,1h),4.63(dt,j＝6.0,6.0hz,2h),3.70(s,3h),3.68(s,2h),1.71-1.87(m,2h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.58,.156.28,137.75,131.19,128.50,123.87,120.52,116.66,113.18,79.76,52.00,36.61,28.71,9.62。步驟3將2-(2-(戊-1-烯-3-基氧基)苯基)乙酸甲酯(0.24g，1.0mmol)于n-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)中的溶液在biotage引發(fā)器中在180℃下用微波輻射照射30分鐘，然后持續(xù)15分鐘。將溶液用乙酸乙酯(25ml)稀釋，然后用水(4×25ml)且用飽和氯化鈉水溶液(25ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetmsp1系統(tǒng)(40g二氧化硅柱)上純化，用0-7％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(e)-2-(2-羥基-3-(戊-2-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.89g，37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.09(s,1h),7.08(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),7.01(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.85(dd,j＝7.6,7.4hz,1h),5.59-5.70(m,2h),3.75(s,3h),3.69(s,2h),3.41(d,j＝4.7hz,2h),2.04-2.11(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ174.31,153.53,134.44,129.86,129.32,128.62,127.13,121.08,120.82,52.79,37.59,34.17,25.77,13.97。步驟4將(e)-2-(2-羥基-3-(戊-2-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.14g，0.6mmol)如化合物i，步驟3一般進行氫化，但使用甲醇作為溶劑，得到2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸甲酯(0.11g，76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.57(s,1h),7.11(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),6.96(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),6.84(dd,j＝7.4,7.4hz,1h),3.76(s,3h),3.70(s,2h),2.68(t,j＝7.8hz,2h),1.61-1.67(m,2h),1.36-1.43(m,4h),0.93(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ175.01,153.48,131.75,129.98,128.75,120.74,120.60,53.01,38.30,32.10,30.50,29.91,22.87,14.34。步驟5將2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸甲酯(0.11g，0.5mmol)如化合物i，步驟4一般進行水解，使用乙腈/水(4:1)作為溶劑，得到2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸(0.57g，57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.70(brs,1h),7.09(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.98(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),6.84(dd,j＝7.6,7.4hz,1h),3.68(s,2h),2.62(t,j＝7.8hz,2h),1.57-1.65(m,2h),1.31-1.40(m,4h),0.91(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ179.89,152.79,130.92,130.04,128.98,121.08,120.24,37.74,32.02,30.34,29.78,22.80,14.30。步驟6將2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸(22mg，0.098mmol)如化合物i，步驟5一般轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到2-(2-羥基-3-戊基苯基)乙酸鈉(24mg，98％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.91(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),6.87(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),6.66(dd,j＝7.5,7.5hz,1h),3.49(s,2h),2.59(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.62(m,2h),1.28-1.38(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ180.26,154.27,130.75,128.21,127.90,124.24,119.23,42.91,31.83,30.21,29.82,22.51,13.29；lrms(esi負):m/z220.8(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)a):5.0min。uplc系統(tǒng)a：移動相a＝10mm甲酸銨水溶液；移動相b＝乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜：2-(3-氟-5-戊基苯基)乙酸的鈉鹽步驟1將3-溴-5-氟苯甲酸(2.74g，12.5mmol)于四氫呋喃(6ml)中的溶液在0℃下在氮氣下用硼烷-四氫呋喃復合物(1m，15ml，15mmol)以小份進行處理歷時12min，且然后將反應物在0℃下攪拌70分鐘，且在室溫下攪拌22h。通過添加甲醇(10ml)中止反應，且將甲醇混合物在室溫下攪拌3h，且然后在真空中蒸發(fā)，同時自甲醇中然后自乙酸乙酯共蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將物質(zhì)溶解于乙酸乙酯(200ml)中，且將溶液用0.5m氫氧化鈉水溶液(200ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌；然后經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到3-溴-5-氟苯甲醇(1.79g，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29(s,1h),7.15(ddd,jhf＝8.2hz,jhh＝2.2,1.8hz,1h),7.00-7.02和7.02-7.04(dm,jhf＝9.2hz,jhh＝未解析,1h),4.66(s,2h),2.04(brs,1h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-111.05(dd,jhf＝9.3,8.0hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.87(d,jcf＝250.6hz),145.42(d,jcf＝6.9hz),125.45(d,jcf＝3.1hz),122.69(d,jcf＝9.2hz),118.01(d,jcf＝24.6hz),112.51(d,jcf＝21.5hz),63.60(d,jcf＝2.3hz)。步驟2將3-溴-5-氟苯甲醇(1.79g，8.39mmol)和三苯基膦(3.65g，10.10mmol)于二氯甲烷(45ml)中的溶液用四溴化碳(3.34g，10.10mmol)以小份進行處理歷時10min，且然后將反應物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑在真空中蒸發(fā)，且將殘余物用二乙醚(50ml)處理。將所得白色漿料在室溫下攪拌，且然后經(jīng)celitetm過濾。將殘余物用二乙醚(2×50ml)洗滌，且將合并的濾液和洗滌液在真空中蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。在二氧化硅墊上純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-溴-5-氟苯甲基溴化物(2.21g，98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33(s,1h),7.18(ddd,jhf＝8.2hz,jhh＝2.0,2.0hz,1h),7.05(ddd,jhf＝9.0hz,jhh＝1.8,1.6hz,1h),4.38(s,2h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-110.19至-110.14(m,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.67(d,jcf＝252.1hz),141.61(d,jcf＝8.5hz),128.17(d,jcf＝3.1hz),122.94(d,jcf＝10.0hz),119.39(d,jcf＝24.6hz),115.34(d,jcf＝22.3hz),31.31(d,jcf＝2.3hz)。步驟3將氰化鈉(0.38g，7.73mmol)于水(0.35ml)中的懸浮液用3-溴-5-氟苯甲基溴化物(1.38g，5.15mmol)于二甲基甲酰胺(2.6ml)中的溶液處理，且將反應物在密封管中在75℃下加熱3h。將反應物冷卻至室溫且分配于乙酸乙酯(50ml)與2.5％w/v碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間。將水相用另一部分乙酸乙酯(50ml)萃?。磺覍⒑喜⒌妮腿∥镉盟?2×50ml)且用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40im柱(二氧化硅)上純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-[3-溴-5-氟苯基]乙腈(0.64g，58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.26-7.28(m,1h),7.17-7.19&7.19-7.21(dm,jhf＝8.0hz,jhh＝未解析,1h),6.98-7.00&7.00-7.02(dm,jhf＝8.8hz,jhh＝未解析,1h),3.73(s,2h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-109.46(dd,jhf＝8.0,8.0hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.90(d,jcf＝252.1hz),133.95(d,jcf＝8.5hz),127.24(d,jcf＝3.8hz),123.53(d,jcf＝10.0hz),119.22(d,jcf＝23.8hz),117.00,114.50(d,jcf＝23.1hz),23.30(d,jcf＝1.5hz)。步驟4將芳基溴(0.55g，2.58mmol)和(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(0.61g，3.13mmol)于二甲氧基乙烷(13ml)中的溶液用碳酸鈉(0.55g，5.17mmol)于水(3ml)中的溶液處理。將溶液用氮氣脫氧，且用四(三苯基膦)鈀(0.15g，0.13mmol；5摩爾％)處理。然后將混合物在密封管中在90℃下加熱17h。將反應物冷卻至室溫且分配于乙酸乙酯(50ml)與1m鹽酸水溶液(50ml)之間。將有機相用飽和氯化鈉水溶液(30ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40im柱(二氧化硅)上純化，用(3％)乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(e)-2-[3-氟-5-[戊-1-烯基]苯基]乙腈(0.43g，82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.04(s,1h),6.97(ddd,jhf＝9.8hz,jhh＝2.0,1.5hz,1h),6.82-6.85(m,1h),6.31(d,j＝15.8hz,1h),6.25(ddd,j＝15.8,5.9,0hz,1h),3.68(s,2h),2.18(td,j＝7.2,5.4hz,2h),1.49(qt,j＝7.4,7.4hz,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-112.93(dd,jhf＝10.6,9.3hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.43(d,jcf＝246.0hz),141.44(d,jcf＝8.5hz),133.99,132.37(d,jcf＝8.5hz),128.42(d,jcf＝2.3hz),121.60(d,jcf＝3.1hz),117.66,113.40(d,jcf＝23.1hz),112.21(d,jcf＝22.3hz),35.22,23.49(d,jcf＝2.3hz),22.51,13.94。步驟5將苯基乙腈衍生物(0.43g，2.10mmol)于甲醇(42ml)中的溶液用氫氧化鈉水溶液(5m；21ml，105mmol)處理，且將混合物在密封管中在75℃下加熱4.5h。將反應混合物冷卻至室溫，且用6m鹽酸水溶液(21ml)中止反應；在室溫下攪拌10min；然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(75ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40im柱(二氧化硅)上純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物的甲酯(0.09g，18％)，和約95％純(e)-2-[3-氟-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸(0.22g，48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.17(brs,1h),7.02(s,1h),6.98(ddd,jhf＝9.8hz,jhh＝2.0,1.8hz,1h),6.85(ddd,jhf＝9.0hz,jhh＝1.8,1.6hz,1h),6.33(d,j＝15.8hz,1h),6.25(dt,j＝15.8,6.4hz,1h),3.62(s,2h),2.17-2.22(m,2h),1.51(qt,j＝7.4,7.4hz,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-114.10(dd,jhf＝9.3,9.3hz,1f)。步驟6將部分純化的酸(0.28g，1.26mmol)于丙酮(5ml)中的溶液用碳酸鉀(0.26g，1.90mmol)、碘化鉀(0.04g，0.25mmol)和溴甲苯(0.18ml，1.5mmol)進行處理，且將反應物在室溫下攪拌18h。將反應混合物分配于乙酸乙酯(25ml)與1m鹽酸水溶液(25ml)之間。然后將有機相用飽和氯化鈉水溶液(25ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40im柱(二氧化硅)上純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(e)-2-[3-氟-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸苯甲酯(0.3g，75％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.40(m,5h),7.03(s,1h),6.97(ddd,jhf＝10.0hz,jhh＝2.3,1.5hz,1h),6.86(ddd,jhf＝9.0hz,jhh＝2.0,1.7hz,1h),6.33(d,j＝15.8hz,1h),6.23(dt,j＝15.8,6.5hz,1h),5.16(s,2h),3.64(s,2h),2.17-2.23(m,2h),1.52(qt,j＝7.4,7.4hz,2h),0.97(t,j＝7.4hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-114.34(dd,jhf＝9.3,9.3hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.08,163.32(d,jcf＝244.4hz),140.65(d,jcf＝7.7hz),136.17(d,jcf＝8.5hz),135.93,133.05,128.95(d,jcf＝3.1hz),128.84,128.52(d,jcf＝9.2hz),128.48,123.09(d,jcf＝2.3hz),114.78(d,jcf＝22.3hz),111.46(d,jcf＝22.3hz),67.04,41.26(d,jcf＝1.5hz),35.27,22.63,14.00。步驟7將該苯甲酯(0.16g，0.50mmol)于乙酸乙酯(2ml)中的溶液用碳載鈀(1％w/wpd；15mg)處理。將混合物用氫氣脫氣，且在1大氣壓的氫氣下在室溫下攪拌隔夜。將反應物過濾，且在真空中蒸發(fā)，得到2-[3-氟-5-戊基苯基]-乙酸(0.11g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.47(brs,1h),6.89(s,1h),6.81-6.86(m,2h),3.62(s,2h),2.60(t,j＝7.8hz,2h),1.58-1.66(m,2h),1.28-1.41(m,4h),0.92(t,j＝6.8hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-114.34(dd,jhf＝9.3,9.3hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ178.15,163.08(d,jcf＝246.0hz),145.02(d,jcf＝7.7hz),135.04(d,jcf＝8.5hz),125.49(d,jcf＝2.3hz),114.49(d,jcf＝20.8hz),113.83(d,jcf＝22.3hz),41.01(d,jcf＝1.5hz),35.87(d,jcf＝1.5hz),31.67,31.03,22.74,14.24。步驟8將該酸(0.11g，0.49mmol)于乙醇(3ml)中的溶液用碳酸氫鈉(0.041g，0.49mmol)于水(0.75ml)中的溶液處理，且將反應物在室溫下攪拌17h。在真空中蒸發(fā)乙醇，且將殘余水性漿用水(10ml)稀釋，過濾(0.2μm)且凍干，得到呈白色固體的2-[3-氟-5-戊基苯基]乙酸鈉(0.12g，99％)。熔點120-123℃；1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.94(s,1h),6.87(ddd,jhf＝9.8hz,jhh＝2.0,2.0hz,1h),6.70(ddd,jhf＝10.0hz,jhh＝2.0,2.0hz,1h),3.45(s,2h),2.56(t,j＝7.7hz,2h),1.58-1.63(m,2h),1.26-1.39(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-117.54(dd,jhf＝10.0,10.0hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ178.66,163.04(d,jcf＝242.9hz),145.07(d,jcf＝7.7hz),140.42(d,jcf＝8.5hz),125.03(d,jcf＝2.3hz),112.99(d,jcf＝22.3hz),112.30(d,jcf＝20.8hz),44.96,35.53(d,jcf＝1.5hz),31.46,31.00,22.45,13.30；hplc:1.2min?；衔飜i：2-(2-氟-3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是以3-溴-2-氟苯甲酸為起始物質(zhì)如化合物x一般進行制備。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.13(ddd,jhf＝7.0hz,jhh＝7.4,1.9hz,2h),7.03(ddd,jhf＝7.0hz,jhh＝7.4,1.9hz,1h),6.97(dd,jhh＝7.4,7.4hz,1h),3.51(d,jhf＝1.4hz,2h),2.61(t,j＝7.6hz,2h),1.56-1.63(m,2h),1.28-1.40(m,4h),0.90(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ178.21,159.70(d,jcf＝242.9hz),129.07(d,jcf＝4.6hz),128.88,128.43(d,jcf＝5.4hz),125.02(d,jcf＝17.7hz),123.31(d,jcf＝4.6hz),37.89(d,jcf＝3.8hz),31.55,29.98,28.91(d,jcf＝3.1hz),22.41,13.26；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-126.09至-126.05(m,1f)；lrms(esi):m/z220.0(m–co2na+乙腈),179.4(m–co2na)；hplc:1.2min。化合物xii：2-(4-氟-3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是自2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯如下進行制備：如化合物vii一般進行鈴木偶合；隨后如化合物i一般進行加氫、酯水解和鹽形成。起始酯是通過使2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸與甲醇在硫酸存在下進行反應來制備。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.16(dd,jhf＝7.4hz,jhh＝2.3hz,2h),7.08(ddd,jhf＝5.0hz,jhh＝8.3,2.3hz,1h),6.88(dd,jhf＝10.1hz,jhh＝8.3hz,1h),3.40(s,2h),2.59(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.63(m,2h),1.28-1.40(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.12,159.88(d,jcf＝240.6hz),133.88(d,jcf＝3.8hz),131.26(d,jcf＝4.6hz),128.78(d,jcf＝16.1hz),127.96(d,jcf＝8.5hz),114.26(d,jcf＝23.1hz),44.38,31.51,30.00,28.76(d,jcf＝1.5hz),22.36,13.18；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-126.45至-126.40(m,1f)；lrms(esi):m/z225.2(m–na++2h+)；hplc:1.9min。化合物xiii：(rs)-2-氟-2-(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是自2-氟-2-(3-戊基苯基)乙酸乙酯如化合物i一般進行制備。酯是通過使2-(3-戊基苯基)乙酸乙酯與二異丙基氨基鋰和n-氟苯磺酰亞胺在-78℃下在四氫呋喃中進行反應來制備。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.34(s,1h),7.30(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.24(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.13(dd,j＝7.4,1.0hz,1h),5.53(d,jhf＝51.3hz,1h),2.60(t,j＝7.7hz,2h),1.59-1.65(m,2h),1.27-1.39(m,4h),0.76(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ173.73(d,jcf＝23.9hz),141.34,136.37(d,jcf＝20.0hz),126.79(d,jcf＝2.3hz),126.40,125.41(d,jcf＝5.4hz),122.84(d,jcf＝5.4hz),90.34(d,jcf＝183.4hz),34.13,29.91,29.65,20.85,11.64；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-168.83(d,jhf＝51.7hz,1f)；lrms(esi負):m/z223.0(100％,m–na+)；hplc:4.1min。化合物xiv：2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉步驟1在0℃下在氮氣下，將2-[3,5-二羥苯基]乙酸甲酯(1.00g，5.49mmol)和n-苯基-雙(三氟甲基磺?；?酰亞胺(4.31g，12.1mmol)于二氯甲烷(20ml)中的懸浮液用三乙胺(1.68ml，12.1mmol)處理。形成透明溶液。然后將反應物在氮氣下在0℃下攪拌2h，且在室溫下攪拌21h。將反應物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，且將溶液用0.5m氫氧化鈉水溶液(2×100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(75ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40im柱(二氧化硅)上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至1:9洗脫，得到呈淡色油狀物的2-[3,5-雙(三氟甲基磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(2.23g，91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝2.2hz,2h),7.18(dd,j＝2.2,2.2hz,1h),3.72(s,5h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-73.20(s,3f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ170.05,149.48,139.01,122.95,118.87(q,jcf＝320.5hz),114.42,52.62,40.29。步驟2將雙(三氟甲磺酸)芳基酯(2.23g，4.99mmol)和(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(2.45g，12.5mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液用碳酸鈉(1.59g，15.0mmol)于水(8ml)中的溶液處理。將溶液用氮氣脫氧，且然后用四(三苯基膦)鈀(0.58g，0.50mmol)處理。將混合物在密封管中在90℃下加熱17h。將反應物冷卻至室溫且分配于乙酸乙酯(200ml)與1m鹽酸水溶液(150ml)之間。將有機相用5％碳酸氫鈉水溶液(150ml)且用飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌；然后經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetm40il柱(二氧化硅)上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至3:97洗脫，得到呈與過量(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯的不可分離10:4混合物形式的2-[3,5-二[(e)-1-戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯(1.12g，61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.21(s,1h),7.10(d,j＝1.3hz,2h),6.34(d,j＝15.8hz,1h),6.22(dd,j＝15.8,6.7hz,1h),3.65(s,3h),3.55(s,2h),2.18(tdd,j＝6.8,6.8,1.0hz,2h),1.49(qt,j＝7.4,7.2hz,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.04,138.59,134.47,131.34,129.97,125.57,122.75,52.07,41.32,35.39,22.77,13.97。步驟3將不飽和化合物(1.12g，78.5％w/w，3.07mmol)于乙酸乙酯(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液用碳載鈀(10％w/wpd；0.12g)處理。將混合物用氫氣脫氣，且在1大氣壓氫氣下在室溫下攪拌22h。將反應物過濾，且在真空中蒸發(fā)，得到呈與苯基硼酸頻哪醇酯的不可分離10:4混合物形式的2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯(0.86g，76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.93(s,3h),3.70(s,3h),3.59(s,2h),2.58(t,j＝7.9hz,2h),1.58-1.66(m,2h),1.32-1.38(m,4h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)。步驟4將甲酯(0.86g，79％w/w，2.34mmol)于乙腈(24ml)中的溶液用氫氧化鋰(0.28g，11.7mmol)于水(6ml)中的溶液處理，且將反應物在室溫下攪拌22h。將反應用1m鹽酸水溶液(55ml)中止，且然后用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌；然后經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在siliasep二氧化硅柱上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至1:4洗脫，得到呈無色油狀的2-[3,5-二戊基]苯基]乙酸(0.55g，84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.99(s,3h),3.65(s,2h),2.63(t,j＝7.8hz,2h),1.64-71(m,2h),1.36-1.44(m,4h),0.97(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ178.96,143.55,133.21,127.93,127.06,41.47,36.13,31.94,31.47,22.86,14.34。步驟5將該酸(0.48g，1.75mmol)于乙醇(12ml)中的溶液用碳酸氫鈉(0.15g，1.75mmol)于水(3ml)中的溶液處理，且將反應物在室溫下攪拌3天。在真空中蒸發(fā)乙醇，且將殘余水性漿用水(50ml)稀釋，過濾(pes，0.2μm)且凍干，得到呈白色固體的2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(0.52g，定量)。熔點225-230℃；1hnmr(400mhz,cd3od+d2o):δ6.92(s,2h),6.76(s,1h),3.41(s,2h),2.50(t,j＝7.5hz,2h),1.52-1.59(m,2h),1.23-1.33(m,4h),0.85(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od+d2o):δ179.99,142.66,137.63,126.66,126.16,45.11,35.61,31.36,31.19,22.41,13.47；lrms(esi):m/z277.5(w,[m–na++2h+]),231.1(100％,因失去羧基而產(chǎn)生的鎓離子)；hplc:3.0min。化合物xv：2-(3,5-二己基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是自(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯如化合物xiv一般進行制備。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.96(s,2h),6.79(s,1h),3.43(s,2h),2.54(d,j＝7.7hz,4h),1.55-1.63(m,4h),1.28-1.36(m,12h),0.89(t,j＝6.8hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.68,142.38,137.82,126.55,126.07,45.30,35.87,31.83,31.67,29.02,22.61,13.42；lrms(esi):m/z322.0(100％,m-na++h++nh4+)和259.0(35％,m–co2na)；uplc(系統(tǒng)a):8.9min。uplc系統(tǒng)a：移動相a＝10mm碳酸氫銨水溶液；移動相b＝乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜vi：2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽步驟1將2,4-二溴-6-(溴甲基)苯酚(3.5g，10.0mmol)于乙腈(17ml)中的溶液用氰化鈉(2.5g，50.0mmol)的溶液處理，且將反應物在100℃下在回流下加熱1h。將反應混合物冷卻至室溫且傾入水(100ml)中。用1m鹽酸水溶液將ph值自10調(diào)節(jié)至8，且將混合物用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。將合并的萃取物用1m鹽酸水溶液(250ml)且用飽和氯化鈉水溶液(250ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用丙酮萃??；過濾；且在真空中蒸發(fā)，得到2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙腈(2.6g，90％)。1hnmr(400mhz,d6-丙酮):δ8.75(brs,1h),7.69(d,j＝2.3hz,1h),7.54(d,j＝2.3hz,1h),3.92(s,2h)；13cnmr(101mhz,d6-丙酮):δ151.31,134.51,131.92,122.80,117.43,111.89,111.53,18.70。步驟2將2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙腈(2.6g，9.0mmol)用硫酸(2.5ml)、乙酸(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物處理，且將反應物在125℃下在回流下加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫且傾入冰(50ml)與水(50ml)的混合物中，且然后攪拌直至冰已溶解為止。將混合物用乙酸乙酯(250ml)萃取；且然后將萃取物用水(100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙酸(3.1g)。此物質(zhì)未進一步純化或表征即直接用于下一步驟。步驟3將粗2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙酸(3.1g，9.0mmol)于甲醇(17ml)中的溶液用硫酸(0.43ml，8.1mmol)處理，且將反應物在周圍溫度下攪拌16h。在真空中蒸發(fā)甲醇，且將殘余物溶解于乙酸乙酯(270ml)中。將溶液用水(2×200ml)且用飽和氯化鈉水溶液(130ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetmsp1系統(tǒng)(120g二氧化硅柱)上純化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙酸甲酯(1.4g，49％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(d,j＝2.2hz,1h),7.23(d,j＝2.2hz,1h),6.42(brs,1h),3.72(s,3h),3.65(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.06,150.60,133.74,133.50,123.94,112.62,111.77,52.78,36.61。步驟4將2-(3,5-二溴-2-羥苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.54mmol)于丙酮(5ml)中的溶液用碳酸鉀(0.26g，1.86mmol)、碘化鉀(0.05g，0.32mmol)和溴甲苯(0.20ml，1.7mmol)處理，且將反應物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發(fā)丙酮，且將殘余物分配于乙酸乙酯(50ml)與1m鹽酸水溶液(50ml)之間。將有機相用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥；過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotagetmsp1系統(tǒng)(40g二氧化硅柱)上純化，用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(2-(芐氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.6g，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝2.4hz,1h),7.48-7.51(m,2h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.34-7.43(m,3h),4.99(s,2h),3.66(s,3h),3.60(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.26,153.79,136.56,135.38,133.57,132.04,128.82,128.64,128.52,118.69,117.56,75.53,52.50,35.86。步驟5如化合物i，步驟2一般使2-(2-(芐氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.3g，0.73mmol)與(e)-戊-1-烯基硼酸頻哪醇酯(0.4g，1.79mmol)偶合，得到2-(2-(芐氧基)-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.21mg，72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,j＝7.2hz,2h),7.44(dd,j＝7.2,7.2hz,2h),7.43(d,j＝2.1hz,1h),7.38(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.18(d,j＝2.1hz,1h),6.72(d,j＝15.8hz,1h),6.39(d,j＝15.8hz,1h),6.32(dt,j＝15.8,7.0hz,1h),6.22(dt,j＝15.8,6.8hz,1h),4.87(s,2h),3.69(s,3h),3.67(s,2h),2.20-2.29(m,4h),1.50-1.60(m,4h),1.01(t,j＝7.3hz,3h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.49,153.59,137.58,134.35,132.91,131.91,130.84,129.53,128.78,128.32,128.30,128.24,127.26,125.21,123.89,75.89,52.21,35.94,35.74,35.42,22.87,22.77,14.07,14.06。步驟6如化合物i，步驟3一般將2-(2-(芐氧基)-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)氫化，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.12g，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(s,1h),6.92(d,j＝2.1hz,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),3.76(s,3h),3.67(s,2h),2.65(t,j＝7.8hz,2h),2.51(t,j＝7.8hz,2h),1.58-1.66(m,4h),1.31-1.41(m,8h),0.93(t,j＝7.0hz,3h),0.92(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ175.01,151.27,135.14,131.48,129.92,128.52,120.30,52.95,38.35,35.34,32.15,31.86,31.74,30.61,30.03,22.87,22.83,14.34,14.31。步驟7如化合物i，步驟4一般將2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)水解，得到混合有內(nèi)酯化物質(zhì)的粗產(chǎn)物。將一小部分在biotagetmsp1系統(tǒng)(120g二氧化硅柱)上純化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.5(brs,1h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.78(d,j＝2.2hz,1h),6.32(brs,1h),3.66(s,2h),2.58(t,j＝7.9hz,2h),2.48(t,j＝7.8hz,2h),1.52-1.63(m,4h),1.26-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,3h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)。步驟8如化合物i，步驟5一般將2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg，0.046mmol)轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉(11mg，77％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.6hz,2h),1.50-1.61(m,4h),1.25-1.37(m,8h),0.90(t,j＝6.8hz,3h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ180.33,151.94,133.47,130.37,128.21,127.81,123.99,42.90,34.97,31.81,31.60,31.40,30.25,29.88,22.51,22.45,13.29,13.24；lrms(esi負):m/z291.2(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):7.7min。uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜vii：2-(3,5-二己基-2-羥苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是使用(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯如化合物xvi一般進行制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.5hz,2h),1.50-1.60(m,4h),1.27-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.6hz,3h),0.88(t,j＝6.80hz,3h)；lrms(esi負):m/z319(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):8.7min。ulc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜viii：2-(4-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是自2-(3,5-二溴-4-羥苯基)乙酸如化合物xvi一般進行制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.87(s,2h),3.33(s,2h),2.55(t,j＝7.7hz,4h),1.53-1.61(m,4h),1.31-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；lrms(esi負):m/z291.1(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):6.8min。uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜ix：2-(3,5-二己基-4-羥苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是自2-(3,5-二溴-4-羥苯基)乙酸和(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯如化合物xvi一般進行制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.5hz,2h),1.50-1.60(m,4h),1.27-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.6hz,3h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；lrms(esi負):m/z319.1(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):7.6min。uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜x：2-(4-氟-3,5-二己基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴化物和(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯為起始物質(zhì)如化合物xvi一般進行制備。3,5-二溴-4-氟苯甲基溴化物是通過在80℃下于乙腈中用n-溴丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈將3,5-二溴-4-氟代甲苯溴化來進行制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.98(d,jhf＝7.0hz,2h),3.38(s,2h),2.57(t,j＝7.7hz,4h),1.54-1.61(m,4h),1.28-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-132.17(d,jhf＝6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.44,158.11(d,jcf＝239.8hz),133.26(d,jcf＝3.8hz),128.73(d,jcf＝5.4hz),128.56(d,jcf＝16.9hz),44.52,31.69,30.35(d,jcf＝1.5hz),28.98,28.97(d,jcf＝3.1hz),22.51,13.29；lrms(esi負):m/z321.0(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):9.2min。uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜xi：2-(4-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴化物為起始物質(zhì)如化合物xvi一般進行制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.98(d,jhf＝6.8hz,2h),3.37(s,2h),2.57(t,j＝7.6hz,4h),1.54-1.62(m,4h),1.28-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-132.34(d,jhf＝6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.41,158.10(d,jcf＝239.8hz),133.26(d,jcf＝3.8hz),128.72(d,jcf＝4.6hz),128.56(d,jcf＝16.9hz),44.51,31.54,30.07,28.92(d,jcf＝3.1hz),22.38,13.22；lrms(esi負):m/z293.0(100％,m–na+)；uplc(系統(tǒng)b):8.4min。uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a?；衔飜xii：2-(2-苯甲基-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽標題化合物是自2-(2-苯甲基-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯如化合物xiv一般進行制備。自按比例增加的化合物xiv中分離后者作為副產(chǎn)物(1.1％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.17(dd,j＝7.3,7.3hz,2h),7.09(dd,j＝7.3,7.3hz,1h),6.97-6.99(m,3h),6.86(d,j＝1.8hz,1h),4.13(s,2h),3.40(s,2h),2.55(t,j＝7.7hz,2h),2.49(t,j＝7.8hz,2h),1.59-1.67(m,2h),1.31-1.45(m,6h),1.21-1.26(m,4h),0.91(t,j＝7.0hz,3h),0.82(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.48,141.46,141.24,140.47,137.46,133.70,128.36,128.05,127.86,127.75,125.42,43.25,35.54,33.90,33.61,31.86,31.65,31.25,30.96,22.49,22.40,13.31,13.23；lrms(esi負):m/z365.0(20％,m–na+),321.1(100％,m–co2na)；uplc(系統(tǒng)b):9min。(uplc系統(tǒng)b：移動相a＝0.1％甲酸水溶液；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝經(jīng)10分鐘5-100％b/a。)化合物xxiii：2-[3,5-二[(e)-戊-1-烯基]苯基]乙酸鈉標題化合物是使用與化合物xiv相同的程序進行制備，但省略加氫步驟。熔點226-30℃；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.18(d,j＝1.2hz,2h),7.11(d,j＝1.2hz,1h),6.34(d,j＝15.9hz,2h),2.23(dt,j＝15.9,6.7hz,2h),3.44(s,2h),2.14-2.19(m,4h),1.49(tq,j＝7.4,7.4hz,4h),0.95(t,j＝7.3hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.41,138.34,138.06,130.30,130.16,125.26,121.60,45.24,35.10,22.55&12.98；lrms(負模式):m/z271(w,[m–na+]),227.2(100％,[m–na+–co2])；uplc:8min。(uplc；條件溶劑a＝0.1％甲酸/水；溶劑b＝0.1％甲酸/乙腈；梯度：在0.7ml/min下經(jīng)10分鐘5-100％b/a。)化合物xxiv：3-[3,5-二戊基苯基]丙酸鈉標題化合物是以3-[3,5-二溴苯基]丙酸為起始物質(zhì)使用與化合物xiv相同的程序進行制備。熔點211-217℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.73(s,1h),6.68(s,2h),2.73-2.77(m,2h),2.42-2.46(m,2h),2.38(t,j＝7.8hz,4h),1.43-1.51(m,4h),1.19-1.28(m,8h),0.83(t,j＝6.9hz,6h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ182.55,142.93,141.85,125.96,125.77,39.80,36.13,32.77,31.99,31.47,22.79&14.27；lrms(負模式):m/z289.4(100％,[m–na+])；uplc:9min。(uplc：條件溶劑a＝0.1％甲酸/水，溶劑b＝0.1％甲酸/乙腈，梯度：在0.7ml/min下經(jīng)10min5-100％b/a?；衔飜xv：2-甲基-2-(3-戊基苯基)丙酸的鈉鹽標題化合物是自2-[3-溴苯基]乙酸甲酯如化合物xiv一般進行制備，同時具有用氫化鈉和碘甲烷將2-[3-戊基苯基]乙酸甲酯烷基化的額外步驟；且其中酯水解步驟的溫度升至50℃。米白色固體：1hnmr(400mhz,d2o):δ7.11(dd,j＝7.7,7.7hz,1h),7.07(s,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.4hz,1h),2.44(t,j＝7.7hz,2h),1.43(tt,j＝7.4,7.4hz,2h),1.28(s,6h),1.09-1.17(m,4h),0.68(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,d2o):δ186.51,148.17,143.67,128.48,126.27,126.24,123.26,48.67,35.33,30.90,30.77,27.20,22.01,13.46；lrms(esi+ve):m/z189.1(100％,mh+-co2na)；hplc:5min(經(jīng)5min15-99％乙腈/水(于兩種溶劑中的三氟乙酸)。化合物xxvi：(rs)-2-(3-戊基苯基)丙酸的鈉鹽步驟1將碘化銅(i)(17mg，0.09mmol)、2-吡啶甲酸(22mg，0.18mmol)和碳酸銫(1.7g，5.30mmol)的混合物在氬氣下用無水1,4-二噁烷(3ml)、丙二酸二乙酯(0.54ml，3.5mmol)和1-溴-3-碘苯(0.23ml，1.77mmol)處理。然后將反應物在氬氣下在70℃下加熱15h。將粗反應混合物蒸發(fā)至硅膠上且在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-12％)洗脫，得到2-[3-溴苯基]丙二酸二乙酯(0.34g，64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30-7.47(m,3h),7.20-7.26(m,1h),4.16-4.24(m,4h),3.36(s,1h),1.23-1.29(m,6h)。步驟2將氫化鈉(60％w/w；0.53g，13.3mmol)于無水thf(16ml)中的懸浮液在氬氣下冷卻至0℃，且用2-[3-溴苯基]丙二酸二乙酯(3.0g，9.52mmol)于無水thf(20ml)中的溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌30min，且然后用碘甲烷(0.8ml，13.3mmol)逐滴處理。然后將反應混合物升溫至室溫，且在室溫下在氬氣下攪拌隔夜。用飽和氯化銨水溶液(100ml)中止反應，且將混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)且在真空中蒸發(fā)，得到粗化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-5％)洗脫，得到2-[3-溴苯基]-2-甲基丙二酸二乙酯(2.6g，82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(ddd,j＝1.9,1.9,0.4hz,1h),7.43(ddd,j＝7.9,1.9,1.0hz,1h),7.31(ddd,j＝8.0,1.9,1.0hz,1h),7.20(ddd,j＝7.9,7.9,0.4hz,1h),4.21-4.26(m,4h),1.84(s,3h),1.26(t,j＝7.2hz,6h)。步驟3使用在化合物x，步驟4中所描述的方法使2-[3-溴苯基]-2-甲基丙二酸二乙酯(2.6g，7.8mmol)與(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(2.1g，10.9mmol)偶合，得到(e)-2-甲基-2-[3-[戊-1-烯基]苯基]丙二酸二乙酯(1.7g，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24-7.32(m,3h),7.21(ddd,j＝7.1,1.9,1.9hz,1h),6.37(d,j＝15.9hz,1h),6.20(dt,j＝15.9,6.9hz,1h),4.21-4.26(m,4h),2.15-2.21(m,2h),1.87(s,3h),1.49(tt,j＝7.3,7.3hz,2h),1.26(t,j＝7.2hz,6h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)。步驟4使用在化合物i，步驟3中所描述的方法將(e)-2-甲基-2-[3-[戊-1-烯基]苯基]丙二酸二乙酯(1.4g，4.27mmol)氫化，得到2-甲基-2-[3-戊基苯基]丙二酸二乙酯(1.2g，91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(dd,j＝7.3,7.3hz,1h),7.16(d,j＝7.3hz,1h),7.15(s,1h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),4.20-4.25(m,4h),2.59(t,j＝7.9hz,2h),1.85(s,3h),1.49(tt,j＝7.6,7.6hz,2h),1.28-1.34(m,4h),1.25(t,j＝7.0hz,6h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)。步驟5將2-甲基-2-[3-戊基苯基]丙二酸二乙酯(1.1g，3.5mmol)于乙腈(9ml)、甲醇(3ml)和水(3ml)中的溶液用氫氧化鋰(1.3g，52.8mmol)處理，且將混合物在50℃下加熱48h。將反應混合物在真空中濃縮，用水(10ml)稀釋，且然后用二氯甲烷(15ml)洗滌。然后將水相的ph值用1m鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至ph4，且將混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)且在真空中蒸發(fā)，得到粗化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脫，得到(rs)-2-[3-戊基苯基]丙酸(0.4g，52％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.20(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.03-7.12(m,3h),3.66(q,j＝7.1hz,1h),2.58(t,j＝7.8hz,2h),1.60(tt,j＝7.6,7.6hz,2h),1.42(d,j＝7.1hz,3h),1.27-1.38(m,4h),0.90(t,j＝7.1hz,3h)。步驟6使用在化合物i，步驟5中所描述的方法將(rs)-2-[3-戊基苯基]丙酸(0.4g，1.8mmol)轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到(rs)-2-[3-戊基苯基]丙酸鈉(0.44g，定量)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.19(s,1h),7.14-7.17(m,1h),7.13(dd,j＝7.5,7.5hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,1h),3.54(q,j＝7.1hz,1h),2.56(t,j＝7.8hz,2h),1.60(tt,j＝7.5,7.5hz,2h),1.39(d,j＝7.2hz,3h),1.29-1.35(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ182.18,144.23,142.49,127.76,127.55,125.82,124.73,49.17,35.85,31.54,31.33,22.43,18.95,13.22；hplc:5min(經(jīng)5min15-99％乙腈/水(于兩種溶劑中的三氟乙酸)?；衔飜xvii：2-(2-羥基-5-戊基苯基)乙酸的鈉鹽以上化合物是使用2-[2-(芐氧基)-5-溴苯基]乙酸甲酯(以2個步驟自2-[5-溴-2-羥苯基]乙酸制備)以與化合物vii，步驟3-6相同的方式制備。白色固體：1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.82-6.88(m,2h),6.69(d,j＝8.6hz,1h),3.47(s,2h),2.47(t,j＝7.7hz,2h),1.51-1.59(m,2h),1.24-1.36(m,4h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ180.04,154.04,134.05,130.25,127.36,124.15,116.57,42.50,34.90,31.59,31.42,22.44,13.23；lrms(esi-ve):m/z221.1(100％,m-na+),177.1(m,m-na+-co2)；hplc:2min(梯度使用在經(jīng)5min70-99％乙腈/水和于兩種溶劑中的三氟乙酸)。化合物xxviii：2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸的鈉鹽步驟1：i)將2-[3-戊基苯基]乙酸甲酯(0.5g，2.0mmol)于乙腈(15ml)中的溶液在氮氣下用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.22ml，1.5mmol)處理，且將反應物在室溫下攪拌15min。將反應物冷卻至0℃，且緩慢添加4-乙酰胺基苯磺?；B氮化物(0.6g，2.4mmol)。然后將反應物升溫至室溫，且在氮氣下攪拌22.5h。ii)將2-重氮基-2-[3-戊基苯基]乙酸甲酯中間物的此溶液用甲苯(15ml)、丙酮(11ml)和水(15ml)稀釋，且然后用碳酸氫鈉(6.4g，75.7mmol)處理。緩慢添加過硫酸氫鉀(12.1g，19.7mmol)，且然后將反應混合物在室溫下劇烈攪拌25min。將反應物用水(30ml)稀釋，且然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用二氯甲烷萃取且在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-2％)洗脫，得到2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸甲酯(0.13g，30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79-7.82(m,2h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),7.66(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),3.97(s,3h),2.66(d,j＝7.8hz,2h),1.58-1.64(m,2h),1.27-1.35(m,4h),0.88(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ186.61,164.48,144.17,135.53,132.61,129.88,129.01,127.97,52.96,35.87,31.58,31.18,22.70,14.22。步驟2如化合物ix，步驟5中所描述將2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸甲酯(64mg，0.8mmol)水解，得到2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸(60mg，定量)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.32(brs,1h),7.98(d,j＝7.4hz,1h),7.96(s,1h),7.43(d,j＝7.5hz,1h),7.36(dd,j＝7.4,7.4hz,1h),),2.60(d,j＝7.7hz,2h),1.52-1.59(m,2h),1.20-1.29(m,4h),0.81(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ185.51,164.18,144.28,136.10,132.04,130.81,129.12,128.85,35.90,31.59,31.19,22.71,14.23。步驟3使用在化合物i，步驟5中所描述的方法將2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸(57mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到2-氧代-2-[3-戊基苯基]乙酸鈉(51mg，95％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.79-7.81(m,2h),7.45(ddd,j＝7.6,1.5,1.5hz,1h),7.41(ddd,j＝7.8,7.8,1.0hz,1h),2.67(t,j＝7.6hz,2h),1.64(tt,j＝7.5,7.5hz,2h),1.28-1.39(m,4h),0.90(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ196.19,172.77,143.54,133.89,133.76,129.34,128.47,127.03,35.45,31.32,31.06,22.38,13.20；lrms(esi-ve):m/z219.1(100％,m–na+)；hplc:3.3min(梯度使用經(jīng)5min15-99％乙腈/水和于兩種溶劑中的三氟乙酸)?；衔飜xix：(e)-2-[2-氟-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸的鈉鹽以上化合物是自2-[2-氟-5-溴苯基]乙酸甲酯如化合物xiv一般進行制備，且省略加氫步驟。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.32(dd,jhf＝7.4hz,jhh＝2.1hz,1h),7.15-7.18(m,1h),6.92(dd,jhf＝9.4hz,jhh＝8.8hz,1h),6.33(d,j＝15.8hz,1h),6.16(dd,j＝15.8,7.0hz,1h),2.16(td,j＝7.1,7.1hz,2h),1.48(tt,j＝7.3,7.3hz,2h),0.95(t,j＝7.3hz,3h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-122.74至-122.26(m,1f),13cnmr(101mhz,cd3od):δ177.91,160.51(d,jcf＝243.6hz),134.08(d,jcf＝3.8hz),129.87(d,jcf＝1.5hz),129.23,128.94(d,jcf＝4.6hz),125.09-125.26(m,2c),114.63(d,jcf＝22.3hz),37.75(d,jcf＝1.5hz),35.00,22.50,12.87；lrms(esi-ve):m/z176.9(100％,m–na+–co2)；hplc:6min(uplc梯度：移動相a＝0.1％甲酸/水；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝經(jīng)10min5-100％b/a)?；衔飜xx：2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸的鈉鹽步驟1將化合物xxvii(2.4g，10.0mmol)以與化合物ix，步驟1相同的方式酯化，得到2-[2-羥基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(2.3g，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(brs,1h),6.98(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),6.90(d,j＝2.3hz,1h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),3.73(s,3h),3.65(s,2h),2.50(t,j＝7.9hz,2h),1.52-1.60(m,2h),1.25-1.36(m,4h),0.86-0.90(m,3h)。步驟2如化合物vii，步驟2中所描述將2-[2-羥基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(2.3g，9.6mmol)轉(zhuǎn)化為三氟甲烷磺酸酯衍生物，得到2-[5-戊基-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(3.4g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(d,j＝8.6hz,1h),7.18(d,j＝2.4hz,1h),7.16(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),3.72(s,3h),3.71(s,2h),2.60(t,j＝7.8hz,2h),1.56-1.64(m,2h),1.27-1.37(m,4h),0.89(t,j＝6.9hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-73.92(s,3f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ170.59,146.25,143.76,132.42,129.30,126.95,121.31,118.76(q,jcf＝319.8hz),52.38,35.70,35.40,31.62,31.08,22.66,14.10。步驟3將氮氣沖洗的壓力容器連續(xù)地裝入磷酸三鉀(5.4g，25.3mmol)；乙酸鈀(ii)(74mg，0.33mmol)；2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯(0.14g，0.33mmol)；2-[5-戊基-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(3.1g，8.3mmol)于無水四氫呋喃(20ml)中的溶液和9-苯甲基-9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷于四氫呋喃(34ml，17mmol)中的0.5m溶液。然后將容器密封，且將反應物在60℃下加熱。在17h之后，將反應混合物冷卻至室溫且分配于乙酸乙酯(300ml)與0.5m氫氧化鈉水溶液(250ml)之間。將有機相用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-2％)洗脫，得到2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(2.5g，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29(dd,j＝7.4,7.0hz,2h),7.21(dd,j＝7.4,7.0hz,1h),7.13-7.15(m,2h),7.08-7.09(m,3h),4.04(s,2h),3.63(s,3h),3.60(s,2h),2.61(t,j＝7.8hz,2h),1.61-1.68(m,2h),1.34-1.39(m,4h),0.93(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.29,141.66,140.65,136.61,132.84,131.21,130.87,129.03,128.67,127.83,126.28,52.19,39.01,39.00,35.73,31.89,31.40,22.84,14.35。步驟4如化合物ix，步驟5中所描述將2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(2.9g，9.3mmol)水解，得到2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸(2.48g，90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.26(dd,j＝7.3,7.3hz,2h),7.16(dd,j＝7.5,7.5hz,1h),7.10-7.13(m,2h),7.05-7.07(m,3h),4.01(s,2h),3.58(s,2h),2.58(t,j＝7.8hz,2h),1.57-1.65(m,2h),1.30-1.37(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ178.67,141.80,140.51,136.84,132.20,131.37,130.95,129.08,128.75,128.13,136.39,39.07,38.98,35.74,31.93,31.41,22.87,14.38。步驟5使用在化合物i，步驟5中所描述的方法將2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸(2.5g，8.4mmol)轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到2-[2-苯甲基-5-戊基苯基]乙酸鈉(2.5g，93％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.22(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),7.09-7.15(m,3h),6.92-6.93(m,3h),4.03(s,2h),3.47(s,2h),2.55(t,j＝7.8hz,2h),1.57-1.65(m,2h),1.28-1.38(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.25,141.25,140.60,136.90,136.48,130.45,129.78,128.83,128.13,126.13,125.64,42.70,38.49,35.49,31.64,31.32,22.51,13.35；lrms(esi-ve):m/z295.2(40％,m–na+),251.2(100％,m–na+–co2)；hplc:5.0min(梯度使用經(jīng)5min70-99％mecn/水和于兩種溶劑中的三氟乙酸)?；衔飜xxi：2-(3,5-二((e)-己-1-烯基)苯基)乙酸的鈉鹽以與化合物ii相同的方式制備標題化合物，但省略加氫步驟。米白色固體：1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.17(d,j＝1.1hz,2h),7.10(s,1h),6.33(d,j＝15.8hz,2h),6.22(dt,j＝15.8,6.7hz,2h),3.44(s,2h),2.16-2.21(m,4h),1.34-1.46(m,8h),0.93(t,j＝7.3hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.44,138.34,138.07,130.37,130.13,125.27,121.60,45.26,32.70,31.67,22.19,13.27；lrms(esi負模式):m/z299.2(m,m-na+)和255.2(100％,m–na+–co2)；uplc:8.7min.(uplc條件：溶劑a＝0.1％甲酸/水；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝經(jīng)10min5-100％b/a)化合物xxxii：2-(2-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽步驟1：使用關于化合物i所描述的方法使2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯(10.0g，32.4mmol)與(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(15.2g，77.7)偶合，得到2-氨基-3,5-二[(e)-戊-1-烯基]苯甲酸甲酯(6.00g，64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝2.2hz,1h),7.37(d,j＝2.2hz,1h),6.35(d,j＝15.4hz,1h),6.26(d,j＝15.8hz,1h),6.08(dt,j＝15.6,7.0hz,1h),6.06(dt,j＝15.8,7.0hz,1h),5.5-6.5(brs,2h),3.87(s.3h),2.19-2.25(m,2h),2.13-2.18(m,2h),1.43-1.56(m,8h),0.97(t,j＝7.3hz,3h),0.94(t,j＝7.3hz,3h)。步驟2：如關于化合物i所描述將2-氨基-3,5-[(e)-戊-1-烯基]苯甲酸甲酯(5.7g，19.9mmol)氫化，得到2-氨基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(5.50g，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,j＝2.2hz,1h),6.95(d,j＝2.2hz,1h),5.5-6.1(brs,2h),3.79(s.3h),2.40(t,j＝7.2hz,4h),1.45-1.58(m,4h),1.20-1.32(m,8h),0.84(t,j＝7.2hz,3h),0.82(t,j＝7.1hz,3h)。步驟3：將2-氨基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(4.5g，15.4mmol)用四氟硼酸水溶液(5.5m，3.7ml，20mmol)和鹽酸水溶液(8.5m，3.3ml，28mmol)處理。將混合物冷卻至0℃，且然后歷時2分鐘用亞硝酸鈉(2.1m，8.8ml，18.5mmol)水溶液逐滴處理。在0℃下60分鐘之后，將反應混合物用二甲苯(30ml)萃取。將二甲苯萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，且然后歷時55分鐘自60℃加熱至120℃。過濾且在真空中蒸發(fā)二甲苯，得到粗化合物，將其在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0-5％)洗脫，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(dd,jhf＝6.5hz,jhh＝2.4hz,1h),7.15(dd,jhf＝6.5hz,jhh＝2.4hz,1h),3.91(s.3h),2.62(td,jhh＝7.7hz,jhf＝1.2hz,2h),2.56(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.63(m,4h),1.26-1.37(m,8h),0.89(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-121.31(dd,jhf＝6.6,6.6hz,1f)。步驟4：將2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，10.6mmol)于無水四氫呋喃(60ml)中的溶液冷卻至-78℃，且用氫化鋁鋰(0.5g，13.8mmol)緩慢處理。將反應混合物在-78℃下攪拌25分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。通過添加乙酸乙酯中止反應。將混合物用酒石酸鉀鈉水溶液(1m，100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌；且然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(3-20％)洗脫，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.8g，65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02(dd,jhf＝6.8hz,jhh＝2.3hz,1h),6.92(dd,jhf＝7.1hz,jhh＝2.4hz,1h),4.71(s.2h),2.59(td,jhh＝7.6hz,jhf＝1.2hz,2h),2.54(t,j＝7.8hz,2h),1.73(s,1h),1.54-1.62(m,4h),1.25-1.36(m,8h),0.894(t,j＝7.0hz,3h),0.890(t,j＝7.1hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-131.25(dd,jhf＝6.7,6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ157.41(d,jcf＝242.9hz),138.48(d,jcf＝4.3hz),130.07(d,jcf＝5.4hz),129.33(d,jcf＝16.2hz),127.33(d,jcf＝15.6hz),126.67(d,jcf＝4.6hz),59.84(d,jcf＝5.4hz),35.50,31.86,31.77,31.62,30.21,29.21(d,jcf＝2.4hz),22.80,22.74,14.28(2c)。步驟5：將2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.4g，5.3mmol)于無水二氯甲烷(35ml)中的溶液冷卻至0℃，且歷時10分鐘用甲磺酰氯(0.5ml，5.8mmol)逐滴處理。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，且然后通過添加冰冷水(35ml)中止反應。將有機相用鹽酸水溶液(1m，35ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)和飽和氯化鈉水溶液(35ml)洗滌；且然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗甲烷磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，93％)。此物質(zhì)未純化即用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02-7.05(m,2h),5.26(d,jhf＝1.0hz,2h),2.98(s.3h),2.52-2.63(m,2h),2.54(t,j＝7.8hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.27-1.37(m,8h),0.892(t,j＝7.0hz,3h),0.888(t,j＝7.0hz,3h)。步驟6：用6m鹽酸水溶液將氰化鈉(0.4g，7.4mmol)于水(5ml)中的溶液的ph值調(diào)節(jié)至ph10。然后添加甲烷磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，4.9mmol)于乙腈(25ml)中的溶液，且將反應物在60℃下加熱2h。將反應混合物在真空中濃縮至15ml，且用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機萃取物用水(100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌；且然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(1-10％)洗脫，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，55％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.04(dd,jhf＝6.9hz,jhh＝2.2hz,1h),6.96(dd,jhf＝7.1hz,jhh＝2.2hz,1h),3.72(s.2h),2.59(td,jhh＝7.7hz,jhf＝0.9hz,2h),2.55(t,j＝7.8hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.27-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-131.25(ddd,jhf＝7.0,7.0,0.8hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ157.02(d,jcf＝244.5hz),139.16(d,jcf＝4.7hz),130.84(d,jcf＝4.6hz),129.93(d,jcf＝16.1hz),126.97(d,jcf＝3.1hz),117.52,116.79(d,jcf＝16.2hz),35.38,31.74,31.66,31.54,30.06,29.16(d,jcf＝2.4hz),22.74,22.68,17.90(d,jcf＝6.1hz),14.26,14.23。步驟7：將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，2.7mmol)、乙酸(4ml)和水(4ml)的混合物用濃硫酸(4ml)逐滴處理；且然后將混合物在125℃下加熱3.5h。將反應物冷卻至室溫且然后通過添加冰(40ml)中止反應。將混合物用乙酸乙酯(40ml)萃取，且然后將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(40ml)洗滌；經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且在真空中蒸發(fā)，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.84(dd,jhf＝7.0hz,jhh＝2.3hz,1h),6.80(dd,jhf＝6.8hz,jhh＝2.2hz,1h),3.59(d,jhf＝1.2hz,2h),2.52(t,j＝7.5hz,2h),2.45(t,j＝7.8hz,2h),1.46-1.55(m,4h),1.20-1.30(m,8h),0.80-0.84(m,6h)。步驟8：如關于化合物i所描述將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，1.8mmol)轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到呈淡棕色粘性固體的2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(465mg，81％)：1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.94(dd,jhf＝6.9hz,jhh＝2.2hz,1h),6.83(dd,jhf＝7.0hz,jhh＝2.3hz,1h),3.48(d,jhf＝1.1hz,2h),2.58(t,j＝7.6hz,2h),2.51(t,j＝7.6hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.28-1.38(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,3h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-130.71(dd,jhf＝6.6,6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ178.31,157.95(d,jcf＝240.6hz),137.64(d,jcf＝3.8hz),128.72(d,jcf＝4.6hz),128.42(d,jcf＝17.7hz),128.21(d,jcf＝5.4hz),124.50(d,jcf＝17.7hz),37.94(d,jcf＝3.1hz),35.05,31.52,31.45,31.37,30.00,28.96(d,jcf＝2.3hz),22.43,22.38,13.23,13.21；lrms(esi負模式):m/z293(w,m-na+)和249.1(100％,m–na+–co2)；uplc:8.4min(uplc條件：移動相a＝0.1％甲酸/水；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝經(jīng)10min5-100％b/a?；衔飜xxiii：2-(3,5-二戊基苯基)-2-甲基丙酸的鈉鹽以上化合物是以與化合物i相同的方式制備，同時具有用氫化鈉和碘甲烷將2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯中間物烷基化的額外步驟；且其中酯水解步驟的溫度升至100℃。米白色固體：1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.04(d,j＝1.3hz,2h),6.76(s,1h),2.54(t,j＝7.7hz,4h),1.55-1.63(m,4h),1.46(s,6h),1.27-1.38(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ184.58,148.51,141.98,125.57,123.46,36.02,48.26,31.59,31.42,27.57,22.47,13.29；lrms(esi負模式):m/z303.1(100％,m-na+)；uplc:8.9min(uplc條件：移動相a＝0.1％甲酸/水；移動相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝經(jīng)10min5-100％b/a)。實施例2：代表性式i化合物對在組織自修復、再生和抗老化中肝細胞生長因子(hgf)的表達的影響。進行實驗以確定化合物對肝細胞生長因子在來自成人供體的體外正常人皮膚纖維母細胞(nhdf)(clonetics#cc-2511)中的表達的影響。使nhdf在dmem/f12+0.5％fbs中饑餓隔夜，且用rhtgf-β1(10ng/ml)和化合物i(500μm)處理24h或不處理。用試劑盒分離rna，包括柱上dna酶消化步驟。使用rt2第一鏈試劑盒(#330401)進行cdna合成(每次反應0.5μgrna)。如rt2測定器pcr測定手冊中所描述在ab-7900ht實時循環(huán)器上進行實時pcr。使用△△ct方法在rt2測定器pcr數(shù)組數(shù)據(jù)分析網(wǎng)門戶網(wǎng)站上分析實時pcr數(shù)據(jù)。所有ct值＞35或未擴增者變成截止值為35。用于歸一化的看家基因為gapdh和rplp0。對照組為tgf-β1處理的細胞。圖1中所示，化合物i使與組織修復、再生和抗老化相關的生長因子hgf的表達增加。下表2表明tgf-β1使nhdf細胞(未處理)中的hgf表達降低，其在本文所公開的代表性式i化合物(化合物#)的情況下得以校正或有所增加。表2細胞化合物濃度(μm)hgf相對定量untreated-7.23tgf-β1-1.00tgf-β1+化合物i5004.23tgf-β1+化合物xviii251.40tgf-β1+化合物xxxiii61.54tgf-β1+化合物xxxii101.73tgf-β1+化合物iv5003.80tgf-β1+化合物iii5002.41tgf-β1+化合物ii2501.37tgf-β1+化合物xii5002.47tgf-β1+化合物v1002.73tgf-β1+化合物vi1002.77tgf-β1+化合物xiii5001.71tgf-β1+化合物vii5002.66tgf-β1+化合物viii5001.44tgf-β1+化合物xi2503.38tgf-β1+化合物x2503.06進行實驗以確定化合物對再生標記物的表達的影響。此實驗是使用在單次、多次或持續(xù)損傷之后參與組織再生的nhdf(正常人皮膚纖維母細胞)和人上皮細胞(腎小管上皮細胞，hk-2)來進行。損傷是通過使細胞與tgf-β1一起孵育來模擬。nhdf是如先前所描述進行使用，且使hk-2人上皮近端小管細胞(atcc#crl-2190)在dmem/f12+0.2％fbs中饑餓隔夜且用rhtgf-β1(10ng/ml)和化合物i(500μm)處理24h或不處理。結(jié)果表明化合物i使再生標記物的表達水平在正?？刂扑剑瑥亩甘緭p傷細胞的自修復機制。在nhdf中(圖2)，lox、mmp13、plau(upa)、serpine1、timp3和ilk全部以正常水平表達，另外在hk-2細胞中(圖3)，lox、mmp1、mmp2、mmp9、mmp13、timp3和plat(tpa)還全部以接近于在健康細胞中觀測到的正常水平的水平表達。實施例3：化合物i對aat的內(nèi)源性產(chǎn)生和神經(jīng)組織的再生的影響。如以上所提及，aat可誘導神經(jīng)再生。通過關于nhdf的qpcr-面板分析(實施例2中所描述的方法)，化合物i已展示使在損傷細胞中aatmrna表達增加的能力(圖4)，表明化合物i可增加神經(jīng)再生或其它損傷組織?；衔飅代表本文所公開的式i化合物。因此，本文所公開的式i化合物可經(jīng)由在損傷位點產(chǎn)生內(nèi)源性aat而增加神經(jīng)再生。***本文中包括標題供參考且用于幫助定位某些部分。這些標題不旨在限制其中所描述概念的范圍，且這些概念可在整個說明書通篇中的其它部分中具有適用性。因此，本發(fā)明不旨在限于本文所示的實施方案，而是與符合本文所公開的原理和新穎特征的最寬范圍相一致。除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一個/種(a/an)”和“所述”包括相應復數(shù)參考物。除非另外指出，否則本說明書和權(quán)利要求書中所用的所有表示成分的量、反應條件濃度、性質(zhì)等的數(shù)字應理解為在所有情況下由術(shù)語“約”修飾。最低限度地，各數(shù)值參數(shù)至少應根據(jù)具有所報告有效數(shù)字的數(shù)字且通過應用一般舍入技術(shù)來理解。因此，除非指示為相反，否則本說明書和所附權(quán)利要求書中所闡述的數(shù)值參數(shù)為近似值，其可視設法獲得的性質(zhì)而變化。盡管闡述實施方案的廣泛范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為近似值，但特定實施例中所闡述的數(shù)值為盡可能精確報告的。然而，任何數(shù)值固有地含有因?qū)嶒?、測試量測、統(tǒng)計分析和此類因素而產(chǎn)生的某些誤差。應了解，本文所描述的實施例和實施方案僅用于說明性目的，且將向本領域技術(shù)人員建議對其作出的各種修改或變化，且其應包括在本發(fā)明和隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。當前第1頁12