本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，尤其涉及一種能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記及其制備方法。

背景技術(shù)：

隨著人們生活水平的提高，飲食習(xí)慣的改變，工作、生活壓力的不斷增大，環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，患冠心疾病的人群日漸增多。冠心病是一種因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌機(jī)能障礙性的器質(zhì)性病變，故又稱缺血性心肌病。它是臨床上發(fā)病率較高的一種心臟病。目前廣為采用血管支架微創(chuàng)植入術(shù)進(jìn)行治療，該技術(shù)利用穿刺、導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管擴(kuò)張形成和血管內(nèi)支架置入等技術(shù)，使狹窄、閉塞的血管腔道擴(kuò)張、再通。

血管支架的發(fā)展經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，目前臨床上使用量最多的是惰性金屬制成的316l支架和l605支架。在長(zhǎng)期的服役過(guò)程中，支架可能引起血管的慢性損傷，最終導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。由于支架植入后主要是在損傷愈合的特定時(shí)間內(nèi)對(duì)血管起到力學(xué)支撐作用(對(duì)于冠脈支架，一般為半年)。過(guò)了這個(gè)時(shí)期，血管重建完畢，不再需要支架。因此，理想的冠脈支架應(yīng)該是在半年內(nèi)能夠提供足夠的機(jī)械支撐而后逐漸降解被人體吸收。所以，該相關(guān)領(lǐng)域的研究者提出制造可以在有效服役期后逐漸被人體吸收的可降解支架。

近年來(lái)，可降解支架的材料集中在高分子塑料材料和可降解金屬材料兩大領(lǐng)域。高分子塑料主要包括聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物(pgla)、l-聚乳酸(plla)、聚乳酸(pla)、聚羥基丁酸戊酯(paga)聚已內(nèi)酯(pcl)等。金屬降解支架則以輕金屬合金的鎂合金較多。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這兩種材料制成的支架在手術(shù)實(shí)施過(guò)程中均無(wú)法在x射線下清晰顯影，以至于無(wú)法將支架準(zhǔn)確放置在病灶部位，造成手術(shù)失敗。另外由于沒(méi)有有效的顯影標(biāo)記定位，病灶點(diǎn)不可追蹤，對(duì)病人的回訪檢查也無(wú)法進(jìn)行。

目前已有不少研究者對(duì)提高各類降解支架在x射線下的顯影能力做過(guò)研究。 主要方法有：(1)在高分子降解支架外層添加顯影涂層的方法(201110409747.9)；(2)在金屬可降解支架內(nèi)壁涂抹x射線顯影材料的方法(201010278678.8)；(3)在支架上預(yù)留孔，放置相應(yīng)效果好的惰性顯影標(biāo)記如鉑、金等。前兩種方法帶來(lái)的問(wèn)題有：(a)顯影膜與支架基材的粘合性必須牢固，即使支架經(jīng)歷壓握和擴(kuò)張后，兩者不能分離。(b)加工工藝復(fù)雜，尤其是對(duì)于金屬可降解支架。較前兩種方法，第三種方法更加簡(jiǎn)單易行。但是除了使用了價(jià)格昂貴的貴金屬以外，可降解金屬支架與貴金屬顯影標(biāo)記腐蝕電位差較大，一旦接觸，相當(dāng)于陽(yáng)極的金屬支架會(huì)迅速發(fā)生腐蝕而失效。由此可見(jiàn)，目前對(duì)于介入支架顯影技術(shù)仍然存在很多技術(shù)缺陷，仍需進(jìn)一步提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記及其制備方法，在保證支架在服役期內(nèi)的有效性的基礎(chǔ)上，解決目前冠狀動(dòng)脈介入治療中各類降解支架x射線顯影不足的問(wèn)題。

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記，顯影標(biāo)記體原材料為鉭。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記，顯影標(biāo)記體原材料表面為富氧層，富氧層為鉭的氧化物，厚度介于100～1000nm。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記的制備方法，經(jīng)氧化處理后，顯影標(biāo)記表面形成致密的、生物相容性良好的高阻富氧層，氧化處理溫度選擇為400～700℃。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記的制備方法，在降解支架上設(shè)置預(yù)留孔，在預(yù)留孔內(nèi)埋入金屬顯影標(biāo)記，標(biāo)記體留在預(yù)留孔內(nèi)。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記的制備方法，顯影標(biāo)記設(shè)置于降解支架兩端連接筋上的預(yù)留孔。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記的制備方法，顯影標(biāo)記大小和厚度應(yīng)根據(jù)顯影效果和支架網(wǎng)絲厚度來(lái)確定。

所述的能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記的制備方法，顯影標(biāo)記厚度小于支架網(wǎng)絲厚度，保證顯影點(diǎn)上下表面不突出支架內(nèi)外表面；顯影標(biāo)記大小應(yīng)大于0.2mm，厚度應(yīng)大于0.05mm，以保證顯影效果。

本發(fā)明的設(shè)計(jì)思想是：

為了解決輕金屬支架的顯影問(wèn)題，本發(fā)明選擇生物安全性理想并且在x射線下顯影效果較好的高純金屬鉭作為顯影標(biāo)記的原材料。為了提高顯影標(biāo)記的生物相容性并徹底解決電偶腐蝕可能帶來(lái)的支架失效，本發(fā)明采用對(duì)純鉭顆粒進(jìn)行了表面氧化處理的制備方法，得到表面為高電阻的、富氧的、基底為高純鉭的顯影標(biāo)記。氧化處理溫度選擇為400～700℃，得到的顯影標(biāo)記體表面為富氧層，富氧層為鉭的氧化物，厚度介于100～1000nm。本發(fā)明最終通過(guò)xrd和測(cè)量電阻的方式驗(yàn)證表面膜的有效性，確定處理工藝。

顯影標(biāo)記是否能在體內(nèi)顯影成功還需確定其尺寸規(guī)格、放置方式及數(shù)量。本發(fā)明采用在降解支架上設(shè)置預(yù)留孔，在預(yù)留孔內(nèi)埋入顯影標(biāo)記，標(biāo)記體留在預(yù)留孔內(nèi)的放置方式；通過(guò)比較不同厚度，外徑大小一致；外徑大小不同，厚度一致；外徑大小不同，厚度一致，但熱處理工藝不同的三種類樣品的顯影效果確定顯影標(biāo)記尺寸規(guī)格；經(jīng)論證，本發(fā)明采用的顯影標(biāo)記一律薄于支架徑向網(wǎng)絲厚度，以保證支架植入過(guò)程中標(biāo)記處無(wú)凸起，使顯影標(biāo)記在臨床上具有更好的操作安全性。為了使顯影標(biāo)記在臨床上具有更好的多角度可視性，本發(fā)明采用在支架端部一點(diǎn)或多點(diǎn)交叉放置方式。這種新型顯影標(biāo)記，可使支架在x射線下準(zhǔn)確定位，顯影標(biāo)記的添加不影響支架各項(xiàng)指標(biāo)，不帶來(lái)附加風(fēng)險(xiǎn)，簡(jiǎn)單易行，可操作性強(qiáng)，具有實(shí)用價(jià)值。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果是：

1、本發(fā)明采用生物相容性和顯影效果均表現(xiàn)良好的鉭作為制作顯影標(biāo)記的材料，通過(guò)表面處理，在不降低其x射線顯影性和提高其生物相容性同時(shí)，完全避免了由于不同金屬接觸(顯影點(diǎn)與可降解金屬支架)腐蝕帶來(lái)的電偶腐蝕效應(yīng)。

2、本發(fā)明制備出多種尺寸規(guī)格的顯影標(biāo)記放置在不同規(guī)格的降解支架預(yù)留孔位置，在支架植入后，隨著植入部位血管功能的逐步重建與自我修復(fù)，顯影標(biāo)記的側(cè)面和上下表面分別被網(wǎng)絲和血管緊緊束縛住，并且在顯影點(diǎn)和支架的表面可以有藥物涂層包覆。該顯影標(biāo)記能夠承受長(zhǎng)時(shí)間的血管收縮運(yùn)動(dòng)和血流沖刷而不脫落，具有良好的醫(yī)用安全性和簡(jiǎn)單的實(shí)際可操作性。

3、本發(fā)明在顯影材料的表面進(jìn)行氧化處理，在提高顯影標(biāo)記生物相容性同時(shí)，從根本上解決了由于顯影標(biāo)記與金屬降解支架接觸電位差引起的電偶腐蝕效應(yīng)，可以更加安全、簡(jiǎn)單、有效的可用于不同類型材料降解支架的顯影。本發(fā)明所涉及的顯影標(biāo)記可以用于任何類型材料的可降解支架，包括高分子聚合物和金屬可 降解支架。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明不同規(guī)格顯影標(biāo)記實(shí)物圖。

圖2為本發(fā)明不同規(guī)格顯影標(biāo)記體外實(shí)驗(yàn)顯影效果圖。

圖3為實(shí)施例2中鎂合金可降解支架展開(kāi)及顯影標(biāo)記安放位置示意圖。

圖4為本發(fā)明為az31鎂合金可降解支架系統(tǒng)標(biāo)記后的體內(nèi)顯影效果圖。

具體實(shí)施方式

在具體實(shí)施過(guò)程中，本發(fā)明能使降解支架在x光下顯影的標(biāo)記及其制備方法，具體如下：

標(biāo)記體原材料為鉭，原材料鉭的純度應(yīng)該在99.9wt％以上。經(jīng)氧化處理后，顯影標(biāo)記表面形成致密的、生物相容性更好的高阻富氧層。氧化處理溫度選擇為400～700℃，氧化時(shí)間根據(jù)顯影點(diǎn)數(shù)量而定。氧化處理后，顯影標(biāo)記表面不能在10x放大鏡下觀察到白色粉末狀物質(zhì)，可用xrd衍射方法判定表面層物質(zhì)種類，采用的表面處理工藝得到的顯影標(biāo)記中不能檢測(cè)到ta2o5。

其中，顯影標(biāo)記是一種具有更好生物相容性的高阻標(biāo)記物，在與其他金屬接觸時(shí)，標(biāo)記體始終處于鈍化狀態(tài)。因此，從根本上解決了由于標(biāo)記體與金屬類降解支架接觸發(fā)生的電偶腐蝕效應(yīng)。

其中，可在降解支架上設(shè)置多個(gè)預(yù)留孔，在預(yù)留孔內(nèi)埋入該顯影標(biāo)記，標(biāo)記體留在預(yù)留孔內(nèi)。預(yù)留孔位置應(yīng)位于支架兩端連接筋上，預(yù)留孔數(shù)量及位置以實(shí)際操作中全方位、多視角觀察無(wú)顯影障礙為基本準(zhǔn)則。建議在使用不同類型支架時(shí)應(yīng)根據(jù)支架長(zhǎng)短、粗細(xì)以及服役部位等情況考慮顯影標(biāo)記放置數(shù)量及位置。

其中，顯影標(biāo)記的極限尺寸(大小和厚度)選擇應(yīng)根據(jù)單點(diǎn)顯影效果。本發(fā)明的優(yōu)選顯影標(biāo)記大小應(yīng)大于0.2mm，厚度應(yīng)大于0.05mm，以保證實(shí)際臨床中的顯影效果為肉眼可觀察。

其中，顯影標(biāo)記大小和厚度的實(shí)際使用尺寸選擇應(yīng)根據(jù)支架網(wǎng)絲厚度和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)所需來(lái)確定。顯影標(biāo)記厚度應(yīng)略小于支架網(wǎng)絲厚度，以保證顯影點(diǎn)上下表面不突出支架內(nèi)外表面，支架在血管內(nèi)輸送過(guò)程中顯影標(biāo)記不對(duì)管壁造成刮劃。顯影標(biāo)記大小應(yīng)考慮支架壓握后顯影標(biāo)記處沒(méi)有明顯的軸向凸起，以避免影響支架通過(guò)病變的能力。

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)上述方案作進(jìn)一步的說(shuō)明。應(yīng)該聲明的是，這些實(shí)施 例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不限于本發(fā)明的范圍。凡是基于本發(fā)明的，以鉭為原材料進(jìn)行的研究方案(做同等變化和改進(jìn)的行為)，均應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：

本實(shí)施例中，其顯影標(biāo)記在醫(yī)用x射線下的體外顯影效果參考圖1～2。圖1所示下半部分四種顯影體表面處理溫度(從左至右)分別為300℃、400℃、700℃和800℃。標(biāo)記材料的厚度為0.040mm。四種條件的顯影標(biāo)記在醫(yī)用x射線的顯影效果均表現(xiàn)良好(見(jiàn)圖2)。對(duì)其電阻的測(cè)試結(jié)果顯示除300℃樣品電阻較小外，其他三個(gè)樣品的電阻值均為無(wú)窮大。在對(duì)上述四個(gè)樣品進(jìn)行xrd分析，結(jié)果表明800℃樣品含有大量的ta5o2。實(shí)為表面白色粉末狀物質(zhì)(見(jiàn)圖2，肉眼可見(jiàn))。400℃和700℃區(qū)間內(nèi)獲得的顯影標(biāo)記材料是本發(fā)明更優(yōu)的選擇。不同厚度的顯影標(biāo)記直徑均為0.2mm，其顯影效果見(jiàn)圖2上半部分，在厚度0.054mm～0.108mm的范圍內(nèi)，直徑0.2mm的顯影標(biāo)記均清晰可見(jiàn)。根據(jù)上述結(jié)果，顯影標(biāo)記的尺寸設(shè)計(jì)需考慮三個(gè)維度的尺寸。

本發(fā)明優(yōu)選直徑0.2mm，厚度0.04mm的尺寸作為顯影標(biāo)記的下限尺寸，表面氧化處理溫度控制在400℃～700℃之間。顯影標(biāo)記體原材料表面為富氧層，富氧層為鉭的氧化物，厚度介于100～1000nm。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例中，其顯影標(biāo)記在醫(yī)用x射線下的大動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯影效果參考圖4。本實(shí)施例使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豬的髂動(dòng)脈作為實(shí)驗(yàn)血管，支架加工方法和顯影標(biāo)記制作過(guò)程如實(shí)施例1中所述。不同之處在于，本實(shí)施中的支架表面要進(jìn)行藥物涂層的噴涂處理。支架網(wǎng)絲厚度為0.130mm，顯影標(biāo)記位直徑0.38mm的圓片，其厚度介于0.095～0.105mm之間。本實(shí)施例中，顯影標(biāo)記的富氧層平均厚度約為350nm。

為了對(duì)比顯影效果，本實(shí)施例驗(yàn)證了兩種位置添加顯影標(biāo)記的顯影效果。一種是在支架的兩端分別僅設(shè)置一個(gè)預(yù)留孔。經(jīng)過(guò)兩預(yù)留孔且與支架軸線平行的直線組成的平面經(jīng)過(guò)支架橫截面圓心(見(jiàn)圖3實(shí)心點(diǎn)位置)。另一種是在支架兩端分別設(shè)置兩個(gè)顯影標(biāo)記預(yù)留孔，每端兩預(yù)留孔圓心連線為穿過(guò)支架截面圓心的直線，兩條連線在空間上的夾角為90°，四個(gè)顯影點(diǎn)在空間上呈現(xiàn)十字交叉狀態(tài)(見(jiàn)圖3空心點(diǎn)位置)。

兩種安放位置支架的預(yù)留孔徑均為0.40mm，顯影標(biāo)記采用手工添加的方式 放置到已經(jīng)噴完藥物涂層支架的預(yù)留孔內(nèi)。最后經(jīng)壓握(球囊擴(kuò)張系統(tǒng)輸送)、封裝和滅菌制備成完整的醫(yī)用介入可降解支架系統(tǒng)。本實(shí)施例的兩種支架系統(tǒng)在植入過(guò)程中，輸送過(guò)程順暢，未出現(xiàn)支架顯影標(biāo)記翹起變形的現(xiàn)象。兩個(gè)月后的隨訪造影檢查中，在x射線的影像屏幕上均可以清晰準(zhǔn)確定位支架所在位置(見(jiàn)圖4)。