本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日俱增。左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：s-(-)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-n-乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度-36°(c＝1.00inwater)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：現(xiàn)有左旋奧拉西坦注射液其主要存在滅菌過程中溶液ph變化較大，主藥溶解性差，不溶性微粒較難合格，穩(wěn)定性不好，產(chǎn)品澄清度檢查較難合格，患者注射過程疼痛感明顯，順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦注射液的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素c、乙二胺四乙酸的一 種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇特定原輔料種類以及特定原輔料用量，配合制備過程中特定的ph調(diào)節(jié)劑以及特定的ph，再配合特定的制備工藝，可使得產(chǎn)品在滅菌過程中溶液ph變化較小，主藥溶解性好，產(chǎn)品澄清度具有顯著提高，患者注射使用過程中疼痛感降低，患者順應(yīng)性好；上述澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，其特征在于：它是以左旋奧拉西坦、甘油、甘氨酸、苯甲醇為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗(yàn)包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的左旋奧拉西坦52％～65％，甘油15％～25％，甘氨酸12％～22％，苯甲醇1％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.0～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可。最優(yōu)選地，上述左旋奧拉西坦注射液，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦55％～61％，甘油18％～22％，甘氨酸15％～20％，苯甲醇2％～5％；將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可。一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫(kù)。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液滅菌過程中溶液ph基本無變化，產(chǎn)品澄清度好，澄清度低于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，主藥溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，有效期長(zhǎng)，可達(dá)到18個(gè)月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.39％，患者注射過程中疼痛感降低，患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100g甘油39g甘氨酸35g苯甲醇7g滅菌注射用水加至1000ml制成500支制劑工藝：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫(kù)。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦注射液樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射液按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射液按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月性狀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種雜質(zhì)少的左旋奧拉西坦注射液澄明度對(duì)比試驗(yàn)研究1.實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦注射液樣品：為實(shí)施例1制得左旋奧拉西坦注射液對(duì)照樣品：分別單因素的改變ph調(diào)節(jié)劑、ph值和不加殼聚糖等因素后，按實(shí)施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦樣品作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版藥典附錄ixb澄清度檢查法進(jìn)行檢驗(yàn)。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表：檢驗(yàn)樣品結(jié)果實(shí)施例1樣品≤0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品1：以碳酸氫鈉作為ph調(diào)節(jié)劑所制得樣品0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品2：ph調(diào)節(jié)至7.50.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品3：ph調(diào)節(jié)至6.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為供試品，未加苯甲醇的處方按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為對(duì)照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦注射劑注射過程中的疼痛程度方法：取小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦注射劑，觀察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對(duì)照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只5只16.7％對(duì)照樣品30只27只90.0％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明左旋奧拉西坦注射劑注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)四：不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對(duì)照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國(guó)藥典第一步附錄viigph值測(cè)定法對(duì)產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗(yàn)，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例2一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100g甘油32g甘氨酸27g苯甲醇5g滅菌注射用水加至1000ml制成500支制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例2所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例3一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100g甘油35g甘氨酸30g苯甲醇7g滅菌注射用水加至1000ml制成500支制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例3所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn) 表明實(shí)施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例4-6：一種澄清度好的左旋奧拉西坦注射液，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例左旋奧拉西坦甘油甘氨酸苯甲醇滅菌注射用水4100g36g29g6g加水至2000ml5100g37g30g7g加水至2000ml6100g38g29g6g加水至2000ml按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例4、5、6所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例4、5、6樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。當(dāng)前第1頁(yè)12