本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用的左旋奧拉西坦及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。現(xiàn)有注射用的左旋奧拉西坦其主要存在主藥溶解性較差，產(chǎn)品滅菌過程中溶液ph變化較大，成品穩(wěn)定性較差，儲(chǔ)存過程中雜質(zhì)增大較快，澄清度較差等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種澄清度好、穩(wěn)定性好的注射用左旋奧拉西坦。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用左旋奧拉西坦的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種注射用的左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦70％～90％、附加劑10％～30％，其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或多種。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特定的原輔料配比關(guān)系，配合配液過程中特定的ph調(diào)節(jié)劑以及特定的ph，再配合一定量的殼聚糖處理，可使得產(chǎn)品在滅菌過程溶液ph變化較小，產(chǎn)品澄清度顯著提高，上述注射用的左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦70％～80％，甘油10％～20％，甘氨酸6％～15％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.0～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；最優(yōu)選地，上述注射用左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦73％～78％，甘油12％～17％，甘氨酸8％～12％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；一種注射用的左旋奧拉西坦的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和 磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明注射用的左旋奧拉西坦滅菌過程溶液ph值基本無變化，產(chǎn)品具有澄清度好，澄清度低于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，穩(wěn)定性好，儲(chǔ)存過程中不會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，有效期長，可達(dá)到18個(gè)月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.35％，不溶性微粒檢查均小于25μm，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：注射用的奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的奧拉西坦按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)18個(gè)月性狀、可見異物、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦澄明度對比試驗(yàn)研究1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對照樣品：分別單因素的改變ph調(diào)節(jié)劑、ph值和不加殼聚糖等因素后，按實(shí)施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦樣品作為對照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版藥典附錄ixb澄清度檢查法進(jìn)行檢驗(yàn)。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表：檢驗(yàn)樣品結(jié)果實(shí)施例1樣品≤0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品1：以碳酸氫鈉作為ph調(diào)節(jié)劑所制得樣品0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品2：ph調(diào)節(jié)至7.50.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品3：ph調(diào)節(jié)至6.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對照樣品。實(shí)驗(yàn)三：不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國藥典第一步附錄viigph值測定法對產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗(yàn)，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例2一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對比試驗(yàn)以及不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例2所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例3一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對比試驗(yàn)以及不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例3所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實(shí)施例4-6：一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對比試驗(yàn)以及不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。澄清度對比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例4、5、6所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。當(dāng)前第1頁12