本申請(qǐng)涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組合物制劑在制備預(yù)防或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

抑郁癥是以情緒低落、興趣缺失、快感缺乏等一系列負(fù)向情緒為臨床癥狀的一類復(fù)雜性疾病。其病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、社會(huì)心理等多方面的因素。抑郁癥具有發(fā)病率高，治愈性低的特點(diǎn)，給患者及社會(huì)，帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與壓力。

目前，抑郁癥的臨床用藥主要有三環(huán)類藥物，五羥色胺再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑等。因?yàn)榕R床病人病因及病情狀態(tài)的復(fù)雜性，西藥制劑在臨床的應(yīng)用，存在著用藥反應(yīng)不一，不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)?；颊咴谖魉幹委熯^程中，依從性差，治療脫落率高。中藥復(fù)方相較于西藥，為多靶點(diǎn)的聯(lián)合施治，不良反應(yīng)低，臨床用藥更安全。

烏頭湯主方源于張仲景金匱要略，主治寒濕歷節(jié)之癥，具溫經(jīng)祛寒，除濕止痛的功效，臨床主要施用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰椎間盤突出癥，肩關(guān)節(jié)周圍炎等免疫炎癥相關(guān)疾病(陳少珍.烏頭湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥效學(xué)及作用機(jī)理研究，廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2006；烏頭湯的主治證和方義如何？，河北中醫(yī)，1981)?，F(xiàn)代臨床研究表明，除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，烏頭湯對(duì)慢性炎癥疼痛(王丹華，烏頭湯對(duì)大鼠的鎮(zhèn)痛作用及初步機(jī)制探討，中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志2014；wangc，etal.，wu-toudecoctioninhibitschronicinflammatorypaininmice：participationoftrpv1andtrpa1ionchannels.biomedresint，2015)、三叉神經(jīng)痛(白光輝，加減烏頭湯治療三叉神經(jīng)痛28例，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003)等各類神經(jīng)病理性疼痛(周紅，烏頭湯治療轉(zhuǎn)移性骨癌疼痛48例療效觀察，四川中醫(yī)，2013)也具有一定的療效。

雖然烏頭湯對(duì)神經(jīng)病理性疼痛中疼痛癥狀的治療效果已得到了廣泛的承認(rèn)。然而，現(xiàn)有技術(shù)中卻從未報(bào)道過烏頭湯在預(yù)防或治療抑郁癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N中藥組合物制劑在制備預(yù)防或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。該中藥組合物對(duì)預(yù)防或治療抑郁癥療效顯著，且價(jià)格低廉，無毒副作用。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種中藥組合物制劑在制備預(yù)防或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物制劑以烏頭湯主方為主要成分。

作為優(yōu)選，所述抑郁癥為單純抑郁癥。

作為優(yōu)選，所述中藥組合物制劑包含以下有效成分的原料：麻黃、芍藥、黃芪、甘草、烏頭。

作為優(yōu)選，所述芍藥優(yōu)選為白芍，甘草為炙甘草，烏頭優(yōu)選為川烏，更優(yōu)選為制川烏。

作為優(yōu)選，所述中藥組合物制劑有效成分原料的重量配比為：麻黃9份、白芍9份、黃芪9份、炙甘草9份、制川烏5-6份。

作為優(yōu)選，所述中藥組合制劑的制備方法為：將所述分量的有效成分原料混合，加5-20重量份的水，熬煮1-2小時(shí)，濃縮至16.5-66ml。

作為優(yōu)選，所述中藥組合制劑的制備方法進(jìn)一步為：

a)將所述分量的制川烏單獨(dú)冷水浸泡0.5-2小時(shí)，麻黃、白芍、黃芪、炙甘草混合冷水浸泡0.5-2小時(shí)，合并兩種浸泡液；

b)補(bǔ)水至加有效成分原料重量5-20倍，熬煮0.5-2小時(shí)，紗布過濾，形成上清和濾渣，收集上清；

c)對(duì)濾渣重復(fù)步驟b)，重復(fù)2-3次；

d)將全部或部分上清混合，濃縮，相對(duì)于每42g有效成分原料總重量，濃縮至15-65ml。

作為優(yōu)選，所述中藥組合物的制劑進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體。

作為優(yōu)選，所述中藥組合物的制劑優(yōu)選為口服制劑，所述口服劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑或膏劑。

本申請(qǐng)進(jìn)一步提供了一種中藥組合物制劑的藥盒，其由包含前述任一中藥組合物的制劑及其包裝和/或說明，所述包裝和/或注明書中記載了其用于抑郁癥的預(yù)防或治療。

本申請(qǐng)有有益效果在于：

本申請(qǐng)首次發(fā)現(xiàn)烏頭湯及其中藥組合物制劑在抑郁癥的預(yù)防或治療中具有良好的療效，并在抑郁模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烏頭湯的施用，對(duì)抑郁模型小鼠的抑郁情緒具有顯著的預(yù)防及治療效果。且該中藥組合物價(jià)格低廉，無毒副作用。

附圖說明

圖1小鼠接受應(yīng)激前糖水消耗量

圖2小鼠接受應(yīng)激后糖水消耗量

圖3小鼠接受應(yīng)激前強(qiáng)迫游泳停止掙扎時(shí)間

圖4小鼠接受應(yīng)激后強(qiáng)迫游泳停止掙扎時(shí)間

圖5烏頭湯施用對(duì)小鼠腎臟肝臟心臟毒性檢測(cè)

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：中藥組合物制劑的制備

1、原料：黃9份、白芍9份、黃芪9份、炙甘草9份、制川烏5-6份。

2、制備方法：

1)按照上述用量稱取原料中藥，備用；

2)取適當(dāng)容器，將制川烏單獨(dú)冷水浸泡1小時(shí)，麻黃、黃芪、炙甘草、白芍混合冷水浸泡1小時(shí)，合并兩種浸泡液，補(bǔ)水至有效成分原料重量10倍，熬煮1小時(shí)，紗布過濾，形成第一上清和第一濾渣；將第一濾渣加10重量份的水，熬煮1小時(shí)，紗布過濾，形成第二上清和第二濾渣；將第一上清和第二上清混合，濃縮至33ml。

實(shí)驗(yàn)例2：對(duì)抑郁癥的預(yù)防治療效果及毒性實(shí)驗(yàn)

1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級(jí)8周成年雄性c57/bl6小鼠，體重24-26g，由北京市維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，動(dòng)物合格證編號(hào)syxk-2010-0034。

2、實(shí)驗(yàn)分組

小鼠在適應(yīng)環(huán)境4天后，稱量體重，并進(jìn)行糖水消耗檢測(cè)與強(qiáng)迫游泳檢測(cè)，剔除體重低于23克，糖水消耗低于1.0克，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間超過160秒的個(gè)體，而后隨機(jī)分為3組，即對(duì)照組，模型組及用藥組。

3、小鼠抑郁模型的建立方法

采用35天小鼠慢性溫和不可預(yù)見應(yīng)激模型(chronicmildunpredictedstress，cums)，建立小鼠抑郁模型，慢性溫和不可預(yù)期應(yīng)激方法如下：將禁食，禁水，冷水游泳(4度5分鐘)，熱刺激(45度30-60分鐘)，潮濕墊料，通宵傾斜，高臺(tái)站立(1.2米高臺(tái)，高臺(tái)直徑3.5厘米，站立時(shí)間5-60分鐘)，束縛(30-120分鐘)，通宵開燈，白天關(guān)燈，共十種刺激隨機(jī)安排在35天，每天2-3種，每種刺激至少出現(xiàn)2次，且不連續(xù)出現(xiàn)，使動(dòng)物不能預(yù)期刺激的種類，經(jīng)35天應(yīng)激，建立慢性溫和不可預(yù)見應(yīng)激模型。

模型組和用藥組接受上述刺激，而對(duì)照組在相同的培養(yǎng)環(huán)境下，不接受任何刺激。

4、給藥方法

每天于下午5點(diǎn)進(jìn)行灌胃給藥，用藥組按照0.2ml/20g的比例，以烏頭湯灌胃，從造模的第一天起，連續(xù)給藥37天，對(duì)照組及模型組給藥時(shí)間及途徑同用藥組，以蒸餾水替代藥液。

5、觀察指標(biāo)

5.1糖水消耗實(shí)驗(yàn)

所有小鼠在造模前及造模后第36天進(jìn)行糖水消耗實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)前36小時(shí)，將水瓶?jī)?nèi)蒸餾水換為1％蔗糖溶液，適應(yīng)24小時(shí)，實(shí)驗(yàn)前12小時(shí)，撤去水瓶，禁水12小時(shí)后，將小鼠一只一籠放入檢測(cè)籠中，適應(yīng)30分鐘，隨后加以裝有1％蔗糖溶液的水瓶，1小時(shí)后，撤去水瓶，記錄期間小鼠消耗的蔗糖水重量。

5.2強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

所有小鼠在造模前及造模后第37天進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。于實(shí)驗(yàn)前一天，將小鼠放入深水區(qū)中，游泳12分鐘，進(jìn)行游泳訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將小鼠放入16厘米深的有限空間中，進(jìn)行6分鐘強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，并記錄后4分鐘內(nèi)，小鼠停止掙扎的時(shí)間。

5.3毒性檢測(cè)

所有小鼠在造模后第38天進(jìn)行取材。選取三組小鼠的腎臟，肝臟及心臟進(jìn)行石蠟切片并he染色。

6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

6.1糖水消耗實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見圖1-2

注：***p＜0.001

圖1結(jié)果顯示，造模前各組小鼠糖水消耗無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。圖2顯示，35天慢性溫和不可預(yù)計(jì)應(yīng)激后，與對(duì)照組相比，模型組的糖水消耗顯著降低(p＜0.001)；與模型組相比，用藥組的糖水消耗顯著升高(p＜0.001)；與對(duì)照組相比，用藥組的糖水消耗無明顯差異，即用藥使模型小鼠的糖水消耗水平恢復(fù)到對(duì)照組水平。

6.2強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見圖3-4

注：***p＜0.001

圖3結(jié)果顯示，造模前各組小鼠停止掙扎時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。圖4顯示，35天慢性溫和不可預(yù)計(jì)應(yīng)激后，與對(duì)照組相比，模型組的停止掙扎時(shí)間顯著增加(p＜0.001)；與模型組相比，用藥組的停止掙扎時(shí)間顯著減少(p＜0.001)；與對(duì)照組相比，用藥組的停止掙扎時(shí)間無明顯差異，即用藥使模型小鼠的停止掙扎時(shí)間恢復(fù)到對(duì)照組水平。

6.3毒性檢測(cè)：見圖5

圖5結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，模型組及烏頭湯用藥組小鼠的肝臟、腎臟及心臟均未出現(xiàn)病理改變，烏頭湯的施用不具毒性。

7、實(shí)驗(yàn)結(jié)論

小鼠糖水消耗及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)為檢測(cè)抑郁情緒的常用檢測(cè)方法。抑郁小鼠其糖水消耗量 相對(duì)于對(duì)照組顯著降低，而在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中停止掙扎的不動(dòng)時(shí)間顯著增加。由上述效果實(shí)驗(yàn)可知，本申請(qǐng)中慢性溫和不可預(yù)計(jì)模型小鼠抑郁模型構(gòu)建成功。

同時(shí)，烏頭湯用藥組在糖水消耗實(shí)驗(yàn)中的糖水消耗量相對(duì)于模型組顯著升高，達(dá)到與對(duì)照組相同的水平；在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間相對(duì)于模型組顯著降低，達(dá)到與對(duì)照組相同的水平。

毒性檢測(cè)顯示，烏頭湯的長(zhǎng)期服用，未對(duì)小鼠肝臟、腎臟及心臟造成病理損傷，烏頭湯用藥不僅有效，且安全。

由此可見，相對(duì)于模型組，烏頭湯用藥組的抑郁情緒獲得了顯著改善，均已改善恢復(fù)到對(duì)照組水平，且無毒性。上述效果實(shí)驗(yàn)證明了烏頭湯在預(yù)防和治療抑郁癥中具有顯著的療效，且用藥安全。