本發(fā)明涉及式(ⅰ)所示的雙環(huán)醇(bicyclol)的新醫(yī)藥用途，其具體為雙環(huán)醇在治療和/或預(yù)防糖尿病的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

糖尿病是由遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用而引起的代謝失調(diào)性內(nèi)分泌疾病，以高血糖為主要標志，分為i型糖尿病和ii型糖尿病。i型糖尿病又名胰島素依賴型糖尿病，是由于自身免疫損傷等原因引起體內(nèi)胰島β細胞損害，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏而引起的高血糖病癥，“三多一少”癥狀明顯。ii型糖尿病是由于體內(nèi)對胰島素的敏感性下降(相對缺乏)而導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂，以高血糖高血脂為顯著特點，往往伴有胰島素抵抗。糖尿病作為一種代謝紊亂性疾病，可引發(fā)腎衰竭、失明、酮癥酸中毒及心腦血管疾病等嚴重并發(fā)癥，已成為繼惡性腫瘤和心腦血管病之后嚴重威脅人類健康的第三大非傳染性疾病。近年來我國糖尿病的患病率呈顯著遞增趨勢迅速增加，給社會和家庭帶來巨大壓力和沉重負擔(dān)，研發(fā)更多可用于臨床的安全有效的降糖藥物顯得尤其重要。

目前糖尿病的治療主要集中在多種降血糖藥和胰島素治療，但均存在嚴重的毒副作用，且均不能有效預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。這些藥物主要分為如下幾類：(1) 胰島素，降糖效果明顯，但易發(fā)生低血糖反應(yīng)，皮下注射可出現(xiàn)皮膚病變。(2)促胰島素分泌劑：磺酰脲類，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等；非磺酰脲類，如瑞格列耐和那格列耐，此類藥物較易發(fā)生低血糖反應(yīng)，有肝腎毒性。(3)雙胍類：如二甲雙胍，有降低體重的作用，并可能出現(xiàn)乳酸血癥。(4)α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖和伏格列波糖，常見腸道多氣、腹脹等不良反應(yīng)。(5)胰島素增敏劑，即噻啶烷二酮類藥物：曲格列酮、羅格列酮，常見有水腫、體重增加、肝損害等不良反應(yīng)。

雙環(huán)醇(bicyclol)是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎藥物，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所劉耕陶院士和張純貞教授所在的科研小組研發(fā)，臨床具有良好的保肝降酶作用和一定的抗肝炎病毒活性，服用方便，無明顯不良反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于治療慢性乙肝、丙肝及各種原因引起的肝損傷，最近臨床研究顯示，雙環(huán)醇與二甲雙胍合用可用于治療糖尿病相關(guān)非酒精性脂肪肝，對非酒精性脂肪肝具有良好活性。其作用機制與抗氧化，免疫調(diào)節(jié)，抑制炎癥因子和保護肝細胞線粒體有關(guān)。本發(fā)明人在對雙環(huán)醇的深入基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，其能顯著促進巨噬細胞pparγ的表達，活性與抗糖尿病藥物羅格利酮相當(dāng)，隨對雙環(huán)醇抗糖尿病作用進行系統(tǒng)研究，并申請本專利。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供雙環(huán)醇在制備治療和/或預(yù)防i型糖尿病或ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供如式(ⅰ)所示雙環(huán)醇及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防糖尿病藥物中的應(yīng)用，其中所述的糖尿病選自i型糖尿病或ii型糖尿病。

為驗證本發(fā)明本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明提供了兩個動物模型，第一個動物模型為鏈脲霉素誘導(dǎo)的i型糖尿病動物模型：鏈脲霉素(streptozotocin，stz)是亞硝基脲類似物，能通過自身含有的葡萄糖結(jié)構(gòu)被胰島β細胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白glut2轉(zhuǎn)運，進入胰島β細胞，干擾葡萄糖轉(zhuǎn)運，誘導(dǎo)dna烷基化，并產(chǎn)生自由基選擇性損傷胰島β細胞，導(dǎo)致胰島β細胞壞死，使細胞內(nèi)胰島素合成受損，造成胰島素缺乏。一次性大劑量注射stz常用于誘導(dǎo)i型糖尿病動物模型，該化合物引起的糖尿病高血糖反應(yīng)及酮癥均較緩和，所致糖尿病模型更加穩(wěn)定。

本發(fā)明的第二個動物模型為與人類發(fā)病機制極為相似的自發(fā)性ii型kkay小鼠糖尿病動物模型：kkay小鼠是一種輕度肥胖伴有胰島素抵抗型的自發(fā)性糖尿病動物，遺傳背景來源于c57bl/6小鼠，有明顯的糖代謝紊亂、高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂和高胰島素血癥等代謝異常綜合征和糖尿病癥狀，其發(fā)病是在遺傳易感的基礎(chǔ)上加環(huán)境因素而誘發(fā)，與人類ⅱ型糖尿病表現(xiàn)極為相似，常用作ii型糖尿病動物模型。

本發(fā)明利用上述兩個模型評價了雙環(huán)醇抗糖尿病活性。

本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供一種藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組合物包含式(i)所示的雙環(huán)醇或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，

其中，所述藥物組合物包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、預(yù)乳劑、微乳劑、混懸劑、糖漿劑、腸溶制劑、注射劑。

為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何的給藥方式給藥。

本發(fā)明的化合物或藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物每天的合適劑量范圍為25-400mg/kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。

本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。

有益技術(shù)效果

在本發(fā)明中，雙環(huán)醇灌胃給藥對stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠模型顯示顯著的抗糖尿病活性，與模型組比較，雙環(huán)醇連續(xù)給藥14天，能顯著降低i型糖尿病小鼠空腹血糖水平，改善stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠胰腺組織病理損傷，顯著增加胰島β細胞數(shù)量，減少胰島β細胞的變性和壞死。在自發(fā)性ii型糖尿病kkay小鼠模型，雙環(huán)醇連續(xù)灌胃給藥21天，能顯著降低ii型糖尿病小鼠空腹血糖水平，改善胰島素抵抗狀態(tài)，改善ii型糖尿病小鼠胰腺組織胰島病理損傷，顯著增加胰島β細胞數(shù)目，同 時對ii型糖尿病小鼠血脂升高和alt升高具有顯著降低活性。在本發(fā)明中，雙環(huán)醇在i型糖尿病模型降血糖作用與二甲雙胍相當(dāng)，但對胰島β細胞的保護作用和對胰島病理的改善作用活性優(yōu)于二甲雙胍。在自發(fā)性ii型糖尿病小鼠模型，雙環(huán)醇降血糖作用溫和，與羅格列酮比較，具有不增加ii型糖尿病小鼠動物體重、降低血脂和改善肝損傷的優(yōu)勢，且雙環(huán)醇在臨床用于治療肝病多年無嚴重不良反應(yīng)事件，本發(fā)明中雙環(huán)醇在糖尿病動物模型其起效劑量(低于50mg/kg)亦低于肝病動物模型起效劑量(100mg/kg)，綜合以上信息，雙環(huán)醇用于糖尿病治療安全、有效，且有預(yù)防糖尿病相關(guān)心腦血管疾病和糖尿病相關(guān)肝臟疾病的作用。

附圖說明

圖1：雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)i型糖尿病小鼠胰腺組織病理改變的影響(200×)

圖2：雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)i型糖尿病小鼠胰腺組織病理單位面積胰島細胞數(shù)的增加作用(n＝6-10)。^###p<0.001，與空白對照組比較；^**p<0.01，^***p<0.001，與模型組比較

圖3：kkay小鼠ii型糖尿病模型動物體重變化情況(n＝6)

圖4：雙環(huán)醇對kkayii型糖尿病小鼠空腹血糖的影響(上)及實驗結(jié)束時各組小鼠血糖值分布(下)。^###p<0.001，與空白對照組比較；^**p<0.01，^***p<0.001，與模型組比較

圖5：雙環(huán)醇對kkayii型糖尿病小鼠血清生化指標的影響。^###p<0.001，與空白對照組比較；^*p<0.05，^***p<0.001，與模型組比較

圖6：雙環(huán)醇對-kayii型糖尿病小鼠葡萄糖耐量、胰島素水平及胰島素抵抗的影響。^###p<0.001，與空白對照組組比較；^*p<0.05，^***p<0.001，與模型組比較

圖7：雙環(huán)醇對kkayii型糖尿病小鼠胰腺組織病理改變的改善作用(200×)

圖8：雙環(huán)醇對kkayii型糖尿病小鼠胰腺組織病理單位面積胰島細胞數(shù)的增加作用(n＝6)。^###p<0.001，與空白對照組比較；^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001，與模型組比較

具體實施方式

本發(fā)明提供了雙環(huán)醇在制備治療和/或預(yù)防糖尿病藥物中的應(yīng)用，下面列舉實施例進一步對本發(fā)明予以說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。

實施例1利用i型糖尿病動物模型對化合物進行檢測

1鏈脲霉素(stz)誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠模型建立及給藥方法

spf級雄性icr小鼠(20～22g)，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供，飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所glp動物實驗中心。自由攝食、飲水，溫度20±3℃，相對濕度50.0±10.0％，間隔12小時開燈光照。實驗中所有操作均遵循北京市實驗動物福利倫理審查指南。小鼠適應(yīng)環(huán)境后禁食18h，除空白對照組小鼠，其余小鼠均單次腹腔注射stz180mg/kg[stz溶于檸檬酸鈉緩沖液(ph4.2-4.5)中，臨用前配制]，空白對照組小鼠腹腔注射相同量的溶劑。72h后stz注射組動物出現(xiàn)三多癥狀(多食、多飲、多尿)，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖高于11.1mmol/l者為造模成功。將造模成功小鼠根據(jù)血糖值隨機分組，分別為stz模型組、雙環(huán)醇50mg/kg組、雙環(huán)醇100mg/kg組、雙環(huán)醇200mg/kg組、及陽性對照藥二甲雙胍(北京京豐制藥，批號：141160)200mg/kg組。各給藥組均按10ml/kg量口服給藥，每天一次，連續(xù)給藥14天，空白對照組和stz模型組給予相同量的溶劑(0.5％cmc-na)。于末次給藥后，小鼠禁食不禁水12h，摘眼球取血處死動物。

2血糖指標測定

于給藥前和末次給藥后分別取血，葡萄糖氧化酶試劑盒檢測空腹葡萄糖含量。

3胰腺病理檢測

取小鼠胰腺標本，經(jīng)10％甲醛固定，常規(guī)脫水透明、石蠟包埋、切片后，進行h.e.染色，光鏡下檢查胰腺組織特別是胰島病理狀態(tài)，分析并照相。

4統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以均數(shù)平均值±標準差表示。組間比較用t檢驗，以p<0.05表示有顯著性差異。

5實驗結(jié)果

5.1雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠一般狀況及體重的影響

分組、給藥及動物體重情況見表1。小鼠注射stz后，體重明顯下降，出現(xiàn)“三多一少”癥狀(多食、多飲、多尿)，動物精神狀態(tài)不佳，造模后第5天開始無論模型組還是給藥組動物均出現(xiàn)死亡，至實驗結(jié)束，模型組動物共死亡3只(死亡率33.3％)，雙環(huán)醇各給藥組和二甲雙胍組動物均各死亡2只(死亡率25.0％)。雙環(huán)醇降低動物死亡率的作用與二甲雙胍相當(dāng)。雙環(huán)醇連續(xù)給藥14天，與模型組比較，動物體重?zé)o明顯降低。

表1stz誘導(dǎo)i型糖尿病模型分組及動物初始體重、終末體重情況(n＝6-10)。

^###p＜0.001，與空白對照組比較。

5.2雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠空腹血糖的影響

結(jié)果見表2，stz能顯著升高小鼠空腹血糖水平，隨著時間延長，血糖進一步升高。雙環(huán)醇連續(xù)給藥14天，50，100，200mg/kg劑量均能顯著降低stz引起的小鼠空腹血糖升高，空腹血糖值與模型組比較有顯著性差異。陽性對照藥二甲雙胍亦能顯著降低空腹血糖水平，雙環(huán)醇在該模型對空腹血糖的降低作用與二甲雙胍相當(dāng)。

表2雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)i型糖尿病小鼠空腹血糖的影響(n＝6-10)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，與模型組比較。

5.3雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠胰腺組織病理學(xué)改變的影響

胰腺病理結(jié)果見圖1，空白對照組小鼠胰腺小葉結(jié)構(gòu)正常，胰島多見，呈圓形、橢圓形或條索狀，輪廓清晰，胰島β細胞豐富。stz模型組小鼠胰島變少、變小，胰島和腺泡之間的結(jié)締組織增生，僅存的胰島形狀不規(guī)則，與周圍組織界限不明顯，胰島內(nèi)胰島β細胞數(shù)量減少、空泡變性、壞死或消失，使胰島呈空虛狀態(tài)。雙環(huán)醇50，100，200mg/kg各給藥組對stz誘導(dǎo)的i型糖尿病小鼠胰腺病理損傷均 有顯著改善作用，顯著增加β細胞數(shù)量，減少胰島β細胞的變性和壞死，部分恢復(fù)胰島形態(tài)的完整性。雙環(huán)醇100mg/kg、200mg/kg劑量對胰島β細胞的保護作用和對胰島病理的改善作用活性優(yōu)于陽性對照藥二甲雙胍200mg/kg。單位面積內(nèi)胰島細胞數(shù)量統(tǒng)計結(jié)果見圖2、表3。

表3雙環(huán)醇對stz誘導(dǎo)i型糖尿病小鼠胰島細胞數(shù)的影響(n＝6-10)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^**p＜0.01，^***p＜0.001，與模型組比較。

實施例2利用ii型糖尿病動物模型對化合物檢測

1ii型糖尿病動物模型的建立及給藥方法

spf級雄性kkay小鼠(11周齡)，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供，飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所glp動物實驗中心。高脂飼料喂養(yǎng)(購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心)，自由攝食、飲水，溫度20±3℃，相對濕度50.0±10.0％，間隔12小時開燈光照。實驗中所有操作均遵循北京市實驗動物福利倫理審查指南。動物適應(yīng)環(huán)境1周后，尾尖取血，用羅氏血糖儀測定空腹4小時血糖，血糖值大于11.1mmol/l者為模型成功。按血糖值將kkay小鼠隨機分為4組：模型組，雙環(huán)醇50mg/kg組，雙環(huán)醇100mg/kg組及羅格列酮(重慶涪陵制藥，批號：15070034)10mg/kg組。另設(shè)空白對照組為同周齡的雄性c57bl/6小鼠，每組6只。分組后第2天按10ml/kg灌胃給藥，模型組和空白組動物給予相同量的溶劑(0.5％cmc-na)。每天給藥一次，給藥周期21天，每三天記錄一次體重，觀察飲水情況和飲食情況。

2血糖指標測定

動物禁食不禁水4小時，尾尖取血，羅氏血糖儀測定血糖值。

3口服葡萄糖耐量檢測(ogtt)

kkay小鼠連續(xù)給藥第18天，動物禁食不禁水4小時后，按2g/kg劑量口服給予葡萄糖，分別測定給予葡萄糖后0min、30min、60min、120min時的空腹血糖，繪制血糖趨勢圖，計算趨勢圖曲線下面積(auc)，auc越大，表明胰島素利用越不敏感。

4血清生化指標測定

kkay小鼠連續(xù)給藥第21天，動物禁食不禁水4小時，測定空腹血糖后，摘眼球取血，制備血清。全自動生化分析儀檢測血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ast)、甘油三酯(tg)、總膽固醇(cho)、高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)、低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)含量。

5胰島素抵抗指標檢測

aplco胰島素檢測試劑盒檢測血清中的胰島素含量，依據(jù)下列公式計算胰島素抵抗指數(shù)(homa-ir)和胰島素敏感指數(shù)(isi)。

homa-ir＝fbg(mmol/l)×fins(miu/l)/22.5

isi＝1/(fbg(mmol/l)×fins(miu/l))

homa-ir值越高，isi值越低，說明胰島素敏感性越差，胰島素抵抗越明顯。fbg：空腹血糖濃度，fins：空腹胰島素含量。

6胰腺病理檢測

取小鼠胰腺標本，經(jīng)10％甲醛固定，常規(guī)脫水透明、石蠟包埋、切片后，進行h.e.染色，光鏡檢查胰腺組織特別是胰島病理狀態(tài)，分析并照相

7統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以均數(shù)平均值±標準差表示。組間比較用t檢驗，以p<0.05表示有顯著性差異。

8實驗結(jié)果

8.1雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠一般狀況及體重變化影響

結(jié)果見表4、圖3。與空白對照組相比，kkay小鼠比同周齡的c57bl/6小鼠體型肥胖，體重偏大，三多(多食、多飲、多尿)癥狀明顯。雙環(huán)醇連續(xù)給藥21天，對kkay糖尿病小鼠體重?zé)o明顯升高或降低作用，而陽性對照藥羅格列酮連續(xù)給藥21天，kkay小鼠體重顯著增加，與未給藥kkay模型組動物比較有統(tǒng)計學(xué)差異，與文獻報道一致：羅格列酮有增加體重的不良反應(yīng)。

表4kkay小鼠ii型糖尿病模型分組及動物初始體重、終末體重情況(n＝6)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^*p＜0.05，與模型組比較。

8.2雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠空腹血糖的影響

結(jié)果見表5、圖4。在開始給藥前，kkay小鼠根據(jù)血糖值分組，模型組及各給藥組動物空腹血糖值均顯著高于c57bl/6空白對照組動物，模型組與各給藥組血糖值相當(dāng)。隨著實驗進行，模型組動物血糖值呈逐漸升高趨勢。雙環(huán)醇給藥組在第二周和第三周，與模型組比較空腹血糖水平降低，第三周更為明顯，雙環(huán)醇100mg/kg組在第三周空腹血糖平均值與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。陽性對照藥羅格列酮極顯著降低kkay糖尿病小鼠空腹血糖水平，雙環(huán)醇與羅格列酮比較，降糖作用緩和。

表5雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠空腹血糖的影響(n＝6)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^**p＜0.01，^***p＜0.001，與模型組比較。

8.3雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠血清生化指標的影響

結(jié)果見表6、圖5。與c57bl/6空白對照組比較，kkay小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)、甘油三酯(tg)、總膽固醇(cho)、低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)含量均顯著升高。雙環(huán)醇連續(xù)給藥21天，對高血糖引起的脂質(zhì)代謝紊亂如血清tg、 cho、ldl-c的升高有明顯降低作用，其中100mg/kg組的降低作用與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。雙環(huán)醇100mg/kg對kkay糖尿病小鼠肝臟損傷有顯著保護作用，顯著降低alt水平。陽性對照藥羅格列酮僅降低血清tg水平，對血清cho、ldl-c反有升高的趨勢，提示其有增加心血管疾病的風(fēng)險。雙環(huán)醇在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥如調(diào)節(jié)血脂和保肝方面活性方面優(yōu)于羅格列酮。

表6雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠血清生化指標的影響(n＝6)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^*p＜0.05，^***p＜0.001，與模型組比較。

8.4雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠胰島素抵抗的影響

結(jié)果見表7、表8、圖6。在葡萄糖耐量實驗(ogtt)中，各組動物血糖變化均先上升，約30min達峰值，后逐漸降低。血糖變化曲線下面積auc可反映胰島素敏感性情況，auc越大，表明機體對胰島素越不敏感，雙環(huán)醇50，100mg/kg能降低auc，但與模型組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。胰島素含量測定結(jié)果顯示，雙環(huán)醇50，100mg/kg均能顯著降低血清胰島素水平，與模型組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)計算，雙環(huán)醇各劑量組亦能顯著降低胰島素抵抗指數(shù)(homa-ir)，升高胰島素敏感指數(shù)(isi)，提示雙環(huán)醇具有改善胰島素抵抗的作用，其100mg/kg活性優(yōu)于50mg/kg。陽性對照藥羅格列酮顯著降低血糖水平，降低auc，顯著降低血清胰島素水平，降低homa-ir，升高isi。羅格列酮在kkay糖尿病小鼠改善胰島素抵抗方面活性優(yōu)于雙環(huán)醇。

表7雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠葡萄糖耐量實驗血糖變化的影響(n＝6)

表8雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠血清胰島素含量、胰島素抵抗指數(shù)(homa-ir)、胰島素敏感指數(shù)(isi)的影響(n＝6)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^*p＜0.05，^***p＜0.001，與模型組比較。

8.5雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠胰腺病理組織學(xué)觀察

結(jié)果見表9、圖7、圖8。c57bl/6空白對照組小鼠胰腺小葉結(jié)構(gòu)正常，胰島多見，呈圓形、橢圓形或條索狀，輪廓清晰，胰島β細胞豐富。kkay糖尿病小鼠的胰腺組織胰島形狀仍較完整，形態(tài)多樣，或與空白對照組相當(dāng)、或增大、或縮小，增大的胰島形態(tài)可能與發(fā)生胰島素抵抗之后胰島的代償反應(yīng)有關(guān)，但kkay糖尿病小鼠胰腺組織單位面積內(nèi)胰島β細胞數(shù)目較空白對照組顯著減低。雙環(huán)醇50，100mg/kg給藥組胰腺組織病理狀態(tài)較模型組明顯改善，胰島形態(tài)規(guī)則，與模型組相比，各給藥組的胰腺形態(tài)較規(guī)則，單位面積內(nèi)胰島β細胞數(shù)目較模型組顯著增多。陽性對照藥羅格列酮亦改善胰腺組織病理狀態(tài)，單位面積內(nèi)胰島β細胞數(shù)目較模型組顯著增多。

表9雙環(huán)醇對ii型糖尿病小鼠胰島細胞數(shù)的影響(n＝6)

^###p＜0.001，與空白對照組比較；^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，與模型組比較。