本申請(qǐng)要求于2010年7月16日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)61/365,253以及于2010年8月5日提交的申請(qǐng)序列號(hào)61/370,843的權(quán)益，其各自的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。發(fā)明領(lǐng)域傳統(tǒng)上，癌癥的治療中的巨大進(jìn)步與通過新機(jī)制作用的治療劑的鑒定有關(guān)?？捎糜诎┌Y治療的一種機(jī)制是蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)。通過蛋白激酶活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)責(zé)腫瘤細(xì)胞的很多特征。蛋白激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)尤其與例如腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、以及腦部腫瘤細(xì)胞的生長和增殖相關(guān)。蛋白激酶可分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受體組成。關(guān)于所述受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見Plowman等，DN&P7(6)：334-339，1994。由于蛋白激酶及其配體在許多細(xì)胞活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，蛋白激酶酶活性的下調(diào)可導(dǎo)致改變的細(xì)胞性質(zhì)，例如與腫瘤相關(guān)的不受控制的細(xì)胞生長。除腫瘤適應(yīng)癥之外，改變的激酶信號(hào)涉及許多其它的病理疾病，包括例如免疫學(xué)病癥、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子藥物開發(fā)的受關(guān)注靶標(biāo)。對(duì)于與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的特別受關(guān)注的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4。激酶c-Met是異源二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)的亞家族的原型成員，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的內(nèi)源性配體為肝細(xì)胞生長因子(HGF)-一種有效的血管生成誘導(dǎo)物。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體經(jīng)由自身磷酸化的活化，導(dǎo)致受體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)的增加、這促進(jìn)細(xì)胞生長和侵襲?？笻GF的抗體或HGF拮抗劑已在體內(nèi)顯示出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(參見Maulik等Cytokine&GrowthFactorReviews200213，41-59)。已在多種腫瘤類型，包括乳腺、結(jié)腸、腎、肺、鱗狀細(xì)胞髓細(xì)胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中證明了c-Met的過度表達(dá)。此外，在遺傳性和散發(fā)性腎乳頭狀瘤和鱗狀細(xì)胞癌中已鑒定出c-Met的激酶結(jié)構(gòu)域中的活化突變(參見，例如Maulik等，Cytokine&growthFactorreviews200213，41-59；Longati等，CurrDrugTargets2001，2，41-55；Funakoshi等，ClinicaChimicaActa20031-23)。表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和肝配蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將阻止細(xì)胞增殖和血管生成，這兩者均為腫瘤生長和存活所需的關(guān)鍵細(xì)胞過程(MatterA.，DrugDisc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms-樣酪氨酸激酶-4)是兩種VEGF受體。EGF和VEGF受體是小分子抑制的理想靶標(biāo)。VEGF家族的所有成員通過與細(xì)胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)結(jié)合(其導(dǎo)致它們二聚體化并通過底物轉(zhuǎn)磷酸作用被活化)來刺激細(xì)胞應(yīng)答。VEGF受體具有含免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外部分、單跨膜區(qū)、含分開的酪氨酸-激酶結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)部分。VEGF結(jié)合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介導(dǎo)對(duì)VEGF的幾乎所有已知細(xì)胞應(yīng)答。激酶c-Kit(也被稱作干細(xì)胞因子受體或青灰因子受體)為屬于血小板源生長因子受體亞家族的3型受體酪氨酸激酶(RTK)。已在多種人類疾病，包括人胃腸間質(zhì)腫瘤、肥大細(xì)胞增多癥、生殖細(xì)胞瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、婦科腫瘤和結(jié)腸癌中已描述了c-Kit和c-Kit配體的過度表達(dá)。此外，c-Kit的升高的表達(dá)還可涉及與1型神經(jīng)纖維瘤病(NF-1)、間充質(zhì)細(xì)胞腫瘤GIST以及肥大細(xì)胞疾病以及與c-Kit相關(guān)的其它病癥相關(guān)的瘤形成的發(fā)展。在大部分AML(急性髓細(xì)胞樣白血病)患者中，激酶Flt-3(fms-樣酪氨酸激酶-3)經(jīng)由在近膜區(qū)或激酶結(jié)構(gòu)域的激活環(huán)中的突變?cè)诮M成上受到活化(參見Reilly，Leuk.Lymphoma，2003，44：1-7)。因此，尤其需要特異性地抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4在內(nèi)的激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物作為治療或預(yù)防與異常的細(xì)胞增殖和血管生成相關(guān)的疾病狀況的方法。一種此類小分子是化合物I，也已知其化學(xué)名稱N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N′-(4-氟苯基)-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺，其具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)。WO2005/030140公開并要求保護(hù)化合物I，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。WO2005/030140描述了化合物I的合成(表2，化合物I2，實(shí)施例48)并公開了該分子抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療活性(測(cè)定，表4，條目289)?；衔颕可以蘋果酸鹽使用。盡管療效是治療劑的首要關(guān)心點(diǎn)，藥物組合物可與其開發(fā)同等重要。一般地，藥物開發(fā)者竭力發(fā)現(xiàn)具有所需性質(zhì)(例如，良好的水溶解度(包括溶出速率)、貯存穩(wěn)定性，吸濕性和再現(xiàn)性，所有這些可影響藥物的加工、制造和/或生物利用度)的藥物組合物。因此，具有某些或所有這些所需性質(zhì)的藥物組合物的開發(fā)對(duì)藥物開發(fā)是極其重要的。發(fā)明概述本公開滿足了這些及其它的需求，其涉及如表1中提供的包含化合物I的藥物組合物。表1成分(％w/w)化合物I31.68微晶纖維素38.85無水乳糖19.42羥丙基纖維素3.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00顆粒內(nèi)總計(jì)95.95二氧化硅，膠體0.30交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00硬脂酸鎂0.75總計(jì)100.00本公開還涉及如表2中提供的包含化合物I的藥物組合物。表2成分(％w/w)化合物I25.0-33.3微晶纖維素足量羥丙基纖維素3泊洛沙姆0-3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0膠體二氧化硅0.5硬脂酸鎂0.5-1.0總計(jì)100本公開還涉及如表3中提供的包含化合物I的藥物組合物。表3在一個(gè)方面，化合物I在表1、2和3中以L-蘋果酸鹽示出。本公開還涉及制備根據(jù)表1、2或3的藥物組合物的方法。本公開還涉及一種用于治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者施用根據(jù)表1、2或3的藥物組合物。本公開還涉及一種用于治療癌癥的方法，其包括將根據(jù)表1、2或3的藥物組合物與另一種治療劑組合施用給需要此類治療的患者。在這些和其它的治療方面，待治療的癌癥包括WO2005/030140中公開的癌癥，包括：胰腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌和星形細(xì)胞腫瘤。更具體地講，所述癌癥包括：胰腺癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、腎細(xì)胞癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管連接部癌、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體/孕酮受體/HER2-陰性(三陰性)乳腺癌、炎性(與受體狀態(tài)無關(guān))乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或甲狀腺髓樣癌。發(fā)明詳述本公開涉及包含化合物I和藥學(xué)上可接受的填料、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑和任選的薄膜包衣材料的藥物制劑，其各自在以下段落將更詳細(xì)描述。藥學(xué)上可接受的填料、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑以及薄膜包衣在下文闡述并更詳細(xì)地描述于HandbookofPharmaceuticalExcipients，第二版，A.Wade和P.J.Weller編輯，1994，ThePharmaceuticalPress，London，England中。本文所用術(shù)語賦形劑是指賦予制劑良好的加工和壓縮特性或賦予制成片劑所需物理特性的惰性材料?；衔颕藥物組合物所述化合物I藥物組合物是包含化合物I和選自填料、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑的賦形劑的片劑，其任選地可包衣或未包衣?；衔颕在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含呈游離堿的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含呈水合物的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含呈鹽的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的鹽為蘋果酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，蘋果酸鹽為化合物I的L-蘋果酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述蘋果酸鹽為D-蘋果酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述蘋果酸鹽為D，L-蘋果酸鹽?；衔颕的所述蘋果酸鹽，特別是L蘋果酸鹽，具有用于開發(fā)的藥物性質(zhì)的優(yōu)選組合，在25℃/60％相對(duì)濕度(RH)和40℃/60％RH的條件下，化合物I的L-蘋果酸鹽未在測(cè)定、純度、濕度和溶解度方面顯示出變化。DSC/TGA顯示所述化合物I的L-蘋果酸鹽在高至185℃下是穩(wěn)定的。沒有觀察到溶劑的損失。L-蘋果酸鹽的水分吸收是可逆的，并稍微滯后。在90％RH下水分吸收量計(jì)算值為約0.60重量％。所述L-蘋果酸鹽的合成具有良好的產(chǎn)率和大于90％的純度并具有用于藥物組合物的充分的溶解度。與該鹽結(jié)合的水的量通過KarlFischer分析并與TGA和GVS分析關(guān)聯(lián)計(jì)算出為約0.5重量％。所述化合物I的L-蘋果酸鹽本身，其晶體和無定形形式分別表現(xiàn)出優(yōu)于化合物I的游離堿和其它鹽的有益的性質(zhì)。例如，化合物I的鹽酸鹽表示出非所需的濕度敏感性，暴露在高濕度(75％RH)和高溫(40℃)下時(shí)發(fā)生相變。馬來酸鹽具有低溶解度。酒石酸鹽具有低的結(jié)晶度和低溶解度。磷酸鹽由于吸收H2O水而表現(xiàn)出8％的重量增加，在測(cè)試鹽中最高。用10mg固體/ml水來測(cè)定不同鹽的水溶性。鹽是在鹽篩中通過使游離堿的丙酮溶液與多種酸的四氫呋喃(THF)原液以約1∶1摩爾比反應(yīng)來制備。下表匯總了與游離堿和各鹽有關(guān)的水溶性和其它數(shù)據(jù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I的L-蘋果酸鹽是無定形或呈基本上無定形形式?！盎旧蠠o定形”意指所述化合物I的L-蘋果酸鹽的50％以上是無定形的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I的L-蘋果酸鹽是晶體或呈基本上晶體的形式?！盎旧暇w”意指所述化合物I的L-蘋果酸鹽的50％以上是晶體。所述化合物I的L-蘋果酸鹽的兩種晶形是N-1晶形和/或N-2晶形。類似地，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I的D-蘋果酸鹽是無定形或呈基本上無定形形式?！盎旧蠠o定形”意指化合物I的D-蘋果酸鹽的50％以上是無定形的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I的D-蘋果酸鹽是晶體或呈基本上晶體的形式?！盎旧暇w”意指所述化合物I的D-蘋果酸鹽的50％以上是晶體。所述化合物I的D-蘋果酸鹽的兩種晶形呈所述的N-1晶形和/或N-2晶形。類似地，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I的D，L-蘋果酸鹽是無定形或呈基本上無定形形式?！盎旧蠠o定形”意指化合物I的D，L-蘋果酸鹽的50％以上是無定形的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽是晶體或呈基本上晶體的形式?！盎旧暇w”意指化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽的50％以上是晶體。化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽的兩種晶形呈所述的N-1晶形和/或N-2晶形。如本領(lǐng)域已知，所述晶體D蘋果酸鹽將形成如晶體化合物I相似的晶形并具有如晶體化合物I的相同性質(zhì)。參見WO2008/083319，其討論了晶體對(duì)映體的性質(zhì)。化合物I的L-蘋果酸鹽的晶體N-1形式和化合物I的D-蘋果酸鹽的N-1形式可通過以下的至少一種來表征：(i)固態(tài)13CNMR譜，峰值在18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、175.7和182.1ppm，±0.2ppm；(ii)粉末X射線衍射圖其包括選自6.4、9.0、12.0、12.8、13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6°2θ±0.2°2θ的四個(gè)或更多個(gè)峰值，其中晶型的測(cè)量在環(huán)境室溫下進(jìn)行；(iii)固態(tài)15NNMR譜，峰值在118.6、119.6、120.7、134.8、167.1、176.0和180ppm，±0.2ppm；和/或可用于表征化合物I的所述L-蘋果酸鹽和化合物I的所述D-蘋果酸鹽的晶體N-1形式的其它固態(tài)性質(zhì)在WO2010/083414中討論，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中，并在以下實(shí)施例中描述。對(duì)于晶體化合物IL-蘋果酸鹽，固態(tài)相和結(jié)晶度在40℃和75％RH下暴露1周后保持不變。如本文所述的化合物I的所述L-蘋果酸鹽和D-蘋果酸鹽的晶體N-2形式可通過以下至少一種來表征：(i)固態(tài)13CNMR譜，峰值在23.0、25.9、38.0、54.4、56.11、41.7、69.7、102.0、122.5、177.3、179.3、180.0和180.3，±0.2ppm；(ii)X射線粉末衍射圖其包括選自以下的的：6.4、9.1、12.0、12.8、13.7、17.1、20.9、21.9、22.6和23.7°2θ±0.2°2θ的四個(gè)或更多個(gè)峰值，其中晶型的測(cè)量在環(huán)境室溫下進(jìn)行；(iii)固態(tài)15NNMR譜，峰值在118.5、120.8、135.1、167.3和180.1ppm?？捎糜诒碚骰衔颕的L-蘋果酸鹽和D-蘋果酸鹽的晶體N-2形式的其它固態(tài)性質(zhì)在WO2010/083414中討論。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的L-蘋果酸鹽的晶形，如本發(fā)明的任何方面和/或?qū)嵤┓桨杆?，是基本上純的N-1形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及呈基本上純的N-2形式的化合物I的L-蘋果酸鹽的晶形。本公開的另一個(gè)方面涉及化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽的晶形。所述D，L-蘋果酸鹽制備自外消旋蘋果酸。所述D，L-蘋果酸鹽的晶體N-1形式可通過以下至少一種來表征：(i)固態(tài)13CNMR譜，其具有選自20.8、26.2、44.8、55.7、70.7、100.4、101.0、114.7、115.2、116.0、119.7、120.4、121.6、124.4、136.9、138.9、141.1、145.7、150.3、156.5、157.6、159.6、165.2、167.4、171.2、176.3、182.1ppm，±0.2ppm的四個(gè)或更多個(gè)峰值；(ii)粉末X射線衍射圖其包括選自12.8、13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6，±0.2°2θ的四個(gè)或更多2θ值，其中晶型的測(cè)量在室溫的溫度下進(jìn)行；和/或(iii)固態(tài)15NNMR譜，峰值在119.6、134，7和175.5，±0.2ppm?？捎糜诒碚骰衔颕的所述D，L-蘋果酸鹽的晶體N-1形式的其它固態(tài)性質(zhì)，在WO2010/083414中討論。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽的N-1形式由近似等于以下的晶胞參數(shù)來表征：晶胞大?。害粒?0.0°β＝90.4°γ＝90.0°空間群為P21/n化合物I分子/晶胞：4密度(計(jì)算值)＝1.422g/cm3化合物I的所述D，L-蘋果酸鹽的形式N-1的晶胞參數(shù)在約25℃的溫度(例如環(huán)境溫度或室溫)下測(cè)量。化合物I的所述L-蘋果酸鹽和所述D-蘋果酸鹽的N-1和N-2晶形各自和化合物I的D，L蘋果酸鹽的晶形N-1具有將可將其彼此區(qū)分的獨(dú)特特征。這些特征可通過比較所述固態(tài)形式的物理性質(zhì)來理解。例如，表4列出了化合物I的晶體D，L蘋果酸鹽、晶體化合物I的L蘋果酸鹽的形式N-1和N-2的特征XRPD峰位置(°2θ±0.2°2θ)。無定形形式在其XRPD圖中沒有顯示出反射峰。表4RT下的特征衍射峰位置(2θ±0.2度)，根據(jù)帶紡絲毛細(xì)管的衍射儀(CuKα)收集*化合物I的L-蘋果酸鹽，形式N-1和化合物I的L-蘋果酸鹽，形式N-2之間的獨(dú)特反射?；衔颕的所述晶體D-蘋果酸鹽的形式N-1和N-2之間的獨(dú)特反射以星號(hào)(*)表示。如上所討論地，化合物I的所述D-蘋果酸鹽是所述化合物I的L-蘋果酸鹽的對(duì)映體，因此，所述化合物I的D-蘋果酸鹽的形式N-1應(yīng)具有如針對(duì)所述化合物I的L-蘋果酸鹽，形式N-1的表4中列出的那些相同的特征反射圖案和獨(dú)特峰。類似地，所述化合物I的D-蘋果酸鹽的形式N-2應(yīng)具有如針對(duì)所述化合物I的L-蘋果酸鹽，形式N-2的表2中列出的那些相同的特征反射形和獨(dú)特峰。化合物I的所述L-蘋果酸鹽和D-蘋果酸鹽基于其絕對(duì)立體化學(xué)彼此不同，即，L-蘋果酸鹽各自對(duì)比D-蘋果酸鹽?；衔颕的所述晶體D，L蘋果酸鹽，形式N-1與所述D，L-蘋果酸鹽不同。來自固態(tài)NMR的特征峰也可用于區(qū)分本文公開的晶體和無定形形式。例如，表5列出了化合物I的晶體D，L-蘋果酸鹽，形式N-1、化合物I的晶體L-蘋果酸鹽，形式N-1和N-2和化合物I的所述無定形形式的特征固態(tài)13CNMR峰。表5以下討論的固態(tài)19F和15NNMR譜，提供了相似的對(duì)比和特征的數(shù)據(jù)。如上所討論地，作為化合物I的所述L-蘋果酸鹽，晶形N-1和N-2的對(duì)映體和化合物I的所述D-蘋果酸鹽的無定形形式，在它們之間具有與化合物I的晶體L-蘋果酸鹽的晶形N-1和N-2提供的那些相同的固態(tài)NMR共振和獨(dú)特峰?；衔颕的所述L-蘋果酸鹽和/或D-蘋果酸鹽的晶形可以混合物存在。基于L-蘋果酸鹽形式和D-蘋果酸鹽形式的總重量，所述混合物可具有大于0重量％至小于100重量％的L-蘋果酸鹽形式和小于100重量％至大于0重量％的D-蘋果酸鹽形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于所述混合物中L-蘋果酸鹽形式和D-蘋果酸鹽形式的總重量，所述混合物包含約1至約99重量％的L-蘋果酸鹽和約99至約1重量％的D-蘋果酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于所述L-蘋果酸鹽形式和所述D-蘋果酸鹽形式的總重量，所述混合物包含約90重量％至小于約100重量％的L-蘋果酸鹽和大于0重量％至約10重量％的D-蘋果酸鹽形式。因此，所述混合物可具有1-10重量％的L-蘋果酸鹽形式；11-20重量％的L-蘋果酸鹽形式；21-30重量％的L-蘋果酸鹽形式；31-40重量％的L-蘋果酸鹽形式；41-50重量％的L-蘋果酸鹽形式；51-60重量％的L-蘋果酸鹽形式；61-70重量％的L-蘋果酸鹽形式；71-80重量％的L-蘋果酸鹽形式；81-90重量％的L-蘋果酸鹽形式或91-99重量％的L-蘋果酸鹽形式，蘋果酸鹽的剩余重量百分比為D-蘋果酸鹽形式的重量百分比。填料如上所示，所述包含化合物I的藥物組合物包含填料。填料為加入以調(diào)節(jié)體積，從而產(chǎn)生適用于壓縮的大小的惰性成分。填料的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣等或其混合物。微晶纖維素也可用作填料并且可為已知并用于壓片領(lǐng)域的微晶纖維素的任何合適形式。優(yōu)選地，填料使用乳糖和微晶纖維素的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述乳糖為如乳糖60M的無水乳糖固體，其可從許多供應(yīng)商處市售。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微晶纖維素為AvicelPH-102，其也為市售的。優(yōu)選地，填料按直接可壓縮片劑的固體主藥的重量以約50至約70％的量，并且更優(yōu)選約57至約67％的量存在。優(yōu)選地，乳糖以約18至22重量％的量存在。優(yōu)選地，所述微晶纖維素以約38至40重量％的量存在。粘合劑所述包含化合物I的藥物組合物還包含粘合劑。粘合劑加入粉劑中以賦予所述粉劑粘合特性，其允許壓制片劑保持其完整。所述粘合劑可為壓片領(lǐng)域中可用的任何藥學(xué)上可接受的粘合劑，例如阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羥甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油(I型)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白或其混合物。所述優(yōu)選的粘合劑為羥丙基纖維素，按直接可壓縮制劑的固體主藥的重量，優(yōu)選為約2至約4重量％的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述羥丙基纖維素為市售的KlucelEXF。崩解劑所述包含化合物I的藥物組合物還包含崩解劑。崩解劑為加入以在給藥后促進(jìn)解體或瓦解的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。所述崩解劑可為可用于壓片領(lǐng)域的任何藥學(xué)上可接受的崩解劑，包括：海藻酸、羥甲基纖維素鈣、羥甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉或其混合物?；谥苯涌蓧嚎s片劑的固體主藥，優(yōu)選的崩解劑為約4至約8重量％的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為市售的Ac-Di-Sol。助流劑所述包含化合物I的藥物組合物還包含助流劑。所述助流劑可為有利于制劑的壓縮性、流動(dòng)性和同質(zhì)性并且其減少了分離且不顯著干擾如上所述的粘合劑的釋放機(jī)制的任何藥學(xué)上可接受的助流劑。優(yōu)選地，選擇助流劑以促進(jìn)制劑的流動(dòng)。二氧化硅，特別是膠體二氧化硅，優(yōu)選作為助流劑。所述助流劑的使用量為可直接壓縮片劑的固體的約0.2至約0.6重量％。潤滑劑所述包含化合物I的藥物組合物還包含潤滑劑。潤滑劑應(yīng)用于防止片劑材料粘附至染料和沖頭的表面。所述潤滑劑可為任何藥學(xué)上可接受的潤滑劑，其通過有利于制劑的同質(zhì)化基本上防止粉末的分離并表現(xiàn)出良好的流動(dòng)性。優(yōu)選地，所述潤滑劑起有利于片劑的壓片和將片劑從模腔中彈出的作用。此類潤滑劑可為親水性或疏水性的，并且實(shí)例包括硬脂酸鎂、Lubritab.RTM.、硬脂酸、滑石粉以及本領(lǐng)域已知的或被開發(fā)表現(xiàn)出可接受或可比擬的性質(zhì)的其它潤滑劑或其混合物。潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅等或其混合物。應(yīng)選擇潤滑劑以幫助粉末在料斗和進(jìn)入模具中的流動(dòng)。硬脂酸鎂表現(xiàn)出與制劑的其它優(yōu)選的賦形劑組合的優(yōu)越性質(zhì)。硬脂酸鎂有利于減少壓片期間模壁和片劑之間的摩擦，以及化合物I片劑的易于彈出。其還抵抗與沖頭和模具的粘附?；谥苯涌蓧嚎s制劑的固體主藥，優(yōu)選地，所述潤滑劑為以可直接壓縮片劑的固體的約0.5至約1.0重量％的量使用的硬脂酸鎂(非牛)。薄膜包衣所述包含化合物I的藥物組合物還包含任選的薄膜包衣。所述薄膜包衣的濃度基于直接可壓縮制劑的固體主藥可為約1至約10重量％。薄膜包衣懸浮劑可包含以下組分的組合：羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、巴西棕櫚蠟、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、鯨蠟醇、糖果劑的糖、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液狀葡萄糖、麥芽糊精、甲基纖維素、微晶蠟，歐巴代和歐巴代II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蟲膠、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦和玉米醇溶蛋白。優(yōu)選所述薄膜包衣包含市售的歐巴代黃。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑組合物包含：30-32重量％的呈本文所公開形式中至少一種的化合物I；50-70重量％的填料；2-4重量％的粘合劑；4-8重量％的崩解劑；和0.2-0.6重量％的助流劑和0.5-1重量％的潤滑劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑組合物包含：30-32重量％的呈本文所公開形式中至少一種的化合物I；50-70重量％的填料；2-4重量％的粘合劑；4-8重量％的崩解劑；和0.2-0.6重量％的助流劑和0.5-1重量％的潤滑劑。；其中所述組合物是包衣的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑組合物包含：在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的片劑組合物包含呈本文所述的形式中至少一種的10至約200mg的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的片劑組合物包含20-100mg的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑組合物包含20、25、50、60、75、80或100mg的化合物I.。在其它的實(shí)施方案中，所述片劑組合物匯總于表1、2和3中。本文公開的這些和其它組合物中使用的化合物I為L-蘋果酸鹽化合物I。在這些表中，化合物I的重量是指片劑中N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N′-(4-氟苯基)-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺的重量。技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到需要化合物IL-蘋果酸鹽的確定量以提供表中列出的重量。因此，例如，在表3中、需要126.7mg的化合物IL-蘋果酸鹽以提供100mg的化合物I。對(duì)于包含更少或更多化合物I的片劑組合物需要按比例更小或更大量的化合物IL-蘋果酸鹽。方法在另一個(gè)方面，該公開內(nèi)容是指用于制備包含化合物I的藥物制劑的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑為片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將化合物I與一種或多種藥物賦形劑混合。接著將所述混合物加入包含粘合劑的水溶液中以形成粘合劑溶液。所述粘合劑溶液利用本領(lǐng)域已知的制粒技術(shù)來制粒。例如，所述制粒法可包括利用高剪切濕法制粒機(jī)的高剪切濕法制粒法。接著利用流化床干燥等來篩選并干燥所得濕制粒。接著研磨所述干燥顆粒。接著將所述干燥研磨顆粒與助流劑和崩解劑混合以形成顆粒外共混物。將潤滑劑混合至所述顆粒外共混物以形成最終共混物。所述最終共混物隨后被壓縮以形成壓縮片劑，其可為薄膜包衣的。更具體地講，所述方法包括如需要在與賦形劑混合前粉碎化合物I。粉碎保證了制備期間所述化合物I均質(zhì)地與其它賦形劑混合。接著將粉碎的化合物I與微晶纖維素(例如AvicelPH102)、乳糖(無水，60M)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。接著將該混合物與EXF級(jí)羥丙基纖維素的水溶液結(jié)合以形成粘合劑溶液，接著進(jìn)行高剪切濕法制粒。根據(jù)技術(shù)人員可用的方法，將所得濕顆粒進(jìn)行濕法篩選并接著進(jìn)行流化床干燥。將所得的干燥顆粒研磨并結(jié)合膠體二氧化硅和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。將硬脂酸鎂加入所述混合物中。接著該將該最終共混物預(yù)備壓片。接著將所得未包衣片芯片劑進(jìn)行膜包衣。所述薄膜包衣包含歐巴代黃，其包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、甘油三乙酸酯和氧化鐵黃。更具體地講，所述制備方法包含：a)粉碎未碾磨的化合物I；b)將粉碎的化合物I與AvicelPH102、無水乳糖60M和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉預(yù)混合以形成粘合劑溶液；c)對(duì)所述粘合劑溶液進(jìn)行高剪切濕法制粒以產(chǎn)生濕顆粒；d)對(duì)所述濕顆粒進(jìn)行濕法篩選以產(chǎn)生濕法篩選的顆粒；e)對(duì)所述濕法篩選出的顆粒進(jìn)行流化床干燥以產(chǎn)生干燥顆粒；f)對(duì)所述干燥顆粒進(jìn)行干磨以產(chǎn)生干燥研磨顆粒；g)將所述干燥研磨顆粒與膠體二氧化硅和交聯(lián)羧甲基纖維素共混以產(chǎn)生顆粒外共混物；h)將所述顆粒外共混物和硬脂酸鎂進(jìn)行潤滑共混以產(chǎn)生最終共混物；和i)對(duì)最終共混物進(jìn)行壓片以形成未包衣片芯片劑；以及j)對(duì)未包衣片芯片劑進(jìn)行膜包衣。治療方法本公開的另一個(gè)方面涉及治療癌癥的方法，單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)用呈其形式的至少一種的包含化合物I的藥物組合物。待治療癌癥選自：胃癌，食管癌，腎癌，肝癌，卵巢癌，子宮頸癌，大腸癌，小腸癌，腦癌(包括星形細(xì)胞瘤，其包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、含少突膠質(zhì)細(xì)胞組分的神經(jīng)母細(xì)胞瘤)、肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌)、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮膚癌、骨腫瘤、淋巴瘤、實(shí)體瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺髓樣癌)。更特別的是，胰腺癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、腎細(xì)胞癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管連接部癌、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體/孕酮受體/HER2-陰性(三陰性)乳腺癌、炎性(與受體狀態(tài)無關(guān))乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或甲狀腺髓樣癌。酪氨酸激酶抑制劑也被用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼和厄洛替尼是靶向被稱作酪氨酸激酶的表皮生長因子的受體的血管生成抑制劑。厄洛替尼和吉非替尼目前正被用于治療NSCLC。本公開的另一個(gè)方面涉及治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述經(jīng)藥物配制且呈本文所述形式的至少一種的治療有效量的化合物I，任選組合厄洛替尼或吉非替尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合為與厄洛替尼組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并且所述方法包括將治療有效量的厄洛替尼或吉非替尼與呈本文所述形式中至少一種的化合物I組合施用給需要該治療的受試者。治療方法可通過施用如本文所述經(jīng)藥物配制且呈本文所述形式的至少一種的化合物I的片劑來實(shí)施。本公開的另一個(gè)方面涉及治療星形細(xì)胞瘤(其包含膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤和含少突膠質(zhì)細(xì)胞組分的神經(jīng)母細(xì)胞瘤)的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述經(jīng)藥物配制且呈本文所述形式的至少一種的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療甲狀腺癌(包括甲狀腺髓樣癌)的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述經(jīng)藥物配制且呈本文所述形式的至少一種的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療肝細(xì)胞癌的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述經(jīng)藥物配制且呈本文所述形式的至少一種的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療腎細(xì)胞癌的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述的經(jīng)藥物配制且呈本文所述的至少一種形式的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的方法，其包括向此類治療的受試者施用如本文所述的經(jīng)藥物配制且呈本文所述的至少一種形式的治療有效量的化合物I。所述施用量可為治療有效量。本公開的另一個(gè)方面涉及治療乳腺癌的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述的經(jīng)藥物配制且呈本文所述的至少一種形式的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療卵巢癌的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述的經(jīng)藥物配制且呈本文所述的至少一種形式的治療有效量的化合物I。本公開的另一個(gè)方面涉及治療與不受控制的、異常的和/或非所需的細(xì)胞活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括向需要該治療的受試者施用如本文所述的經(jīng)藥物配制且呈本文所述的至少一種形式的治療有效量的化合物I。“活性化合物的治療有效量”或所述活性化合物的晶形或無定形形式以抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(這里討論涉及藥物組合物)是指足以治療患有伴隨異常細(xì)胞增殖和血管生成的任何多種癌癥的量。根據(jù)本公開有效治療量為治療上可用于本文討論的疾病狀況和病癥的治療或預(yù)防的量?；衔颕具有例如WO2005/030140中所述地治療抑制，調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性。任何特定患者的治療所需的實(shí)際量應(yīng)視多種因素而定，包括待治療疾病狀況及其嚴(yán)重性；應(yīng)用的特定藥物組合物；患者的年齡；體重；一般健康狀況；性別和飲食；施用模式；施用時(shí)間；施用途徑；根據(jù)本公開的活性化合物的釋放速率或晶形；治療持續(xù)時(shí)間；與施用的特定化合物聯(lián)用或同時(shí)應(yīng)用的任何藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的其它此類因素。這些因素討論于GoodmanandGilman’s“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，”第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird編輯，McGraw-HillPress，155-173，2001，其通過引用結(jié)合于本文中。根據(jù)本公開的活性化合物或活性化合物的晶形，以及包含其的藥物組合物可用于與通常施用待治療癌癥的患者的抗癌藥物或其它藥物聯(lián)用。它們還可與一種或多種此類藥物共同配制于單一藥物組合物中。實(shí)施例本公開將通過方案1中的以下實(shí)例及其描述來進(jìn)一步地闡述，其不應(yīng)理解為在對(duì)其描述的特定程序的范圍或精神方面限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，可改變?cè)喜⑶铱刹捎闷渌襟E來制備本發(fā)明所涵蓋的化合物，正如以下實(shí)施例所示。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到可需要利用不同的溶劑或試劑來實(shí)現(xiàn)一些上述轉(zhuǎn)變。除非另外規(guī)定，否則所有試劑和溶劑是標(biāo)準(zhǔn)的商品級(jí)并且不需進(jìn)一步純化來使用。在例如空氣、氮?dú)?、氫氣、氬氣等合適的氣氛下運(yùn)行反應(yīng)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見地。實(shí)施例1化合物I與化合物I及化合物I的L-蘋果酸鹽的制備方案1中描述了可用于N-(4-{[6，7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺及其L-蘋果酸鹽的制備的合成途徑。方案14-氯-6，7-二甲氧基-喹啉的制備在反應(yīng)器中依次加入6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。將所得混合物加熱至約60℃，并加入磷酰氯(POCl3，130.6kg)。加入POCl3后，將反應(yīng)混合物的溫度升高至約77℃。當(dāng)剩余少于3％原料時(shí)(同步高效液相色譜[HPLC]分析)視為反應(yīng)完全(約13小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至約2-7℃并接著淬滅至二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26％NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冰溶液中。將所得混合物加熱至約20-25℃并分離相。將有機(jī)相經(jīng)AWhyflosuper-celNF(CeliteTM；5.4kg)床過濾并將濾床用DCM(118.9kg)洗滌。將合并的有機(jī)相用鹽水(282.9kg)洗滌并與水(120L)混合。分離相，并將有機(jī)相通過真空蒸餾除去溶劑來濃縮(約95L的殘余體積)。將DCM(686.5kg)裝入含有有機(jī)相的反應(yīng)器中并通過真空蒸餾除去溶劑來濃縮(約90L的殘余體積)。接著加入甲基叔丁基醚(MTBE，226.0kg)，將混合物的溫度調(diào)節(jié)至-20至-25℃并保持2.5小時(shí)，得到固體沉淀，接著過濾并用正庚烷(92.0kg)洗滌，并在氮?dú)夂图s25℃下，在過濾器上干燥以得到標(biāo)題化合物(35.6kg)。4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的制備在20-25℃下，將溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)裝入含4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇鈉(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反應(yīng)器中。然后將該混合物加熱至100-105℃并保持約13小時(shí)。如使用同步HPLC分析確定(剩余小于2％原料)后視為反應(yīng)完全，將反應(yīng)器內(nèi)容物在15-20℃下冷卻，將水(預(yù)冷，2-7℃，587L)以一定速率注入以維持15-30℃的溫度。將所得固體沉淀過濾，并用水(47L)和DMA(89.1kg)的混合物洗滌并再用水(214L)洗滌。接著在約25℃下將濾餅在過濾器上干燥，得到粗制的4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(基于LOD計(jì)算，59.4kg濕重，41.6kg干重)。將粗制的4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的混合物回流(約75℃)于四氫呋喃(THF，211.4kg)和DMA(108.8kg)混合物中約1小時(shí)后，然后冷卻至0-5℃并陳化約1小時(shí)，之后濾出固體，用THF(147.6kg)洗滌，并約25℃下在過濾器上真空干燥以得到4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0kg)。4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的替代制備將4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(34.8kg)、4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇鈉(1.8當(dāng)量)88.7kg，35重量％的THF)加入反應(yīng)器中，然后加入N，N-二甲基乙酰胺(DMA，293.3kg)。接著將該混合物加熱至105-115℃下并保持約9小時(shí)。使用同步HPLC分析(剩余小于2％原料)確定認(rèn)為反應(yīng)完全后，將反應(yīng)器內(nèi)容物在15-25℃下冷卻并在兩小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入水(315kg)，同時(shí)保持溫度在20-30℃。接著將反應(yīng)混合物在20-25℃下再攪拌一小時(shí)。過濾收集粗產(chǎn)物并用水(88kg)和DMA(82.1kg)的混合物洗滌，接著用水(175kg)洗滌。將產(chǎn)物在過濾干燥器上干燥53小時(shí)。LOD顯示小于1％重量/重量(w/w)。在替代工序中，用1.6當(dāng)量的叔戊醇鈉，并將反應(yīng)溫度從110-120℃增加。此外，將冷卻溫度升高至35-40℃，并將加入水的起始溫度調(diào)整至35-40℃，與允許放熱至45℃。1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-環(huán)丙烷羧酸的制備將三乙胺(19.5kg)以使批料溫度不超過5℃的速率加入環(huán)丙烷-1，1-二羧酸(24.7kg)的THF(89.6kg)的冷卻(約5℃)溶液中。將溶液攪拌約1.3小時(shí)，并接著加入亞硫酰氯(23.1kg)，保持批料溫度在10℃以下。當(dāng)加料完成后，將溶液攪拌約4小時(shí)，保持溫度在10℃以下。然后以使批料的溫度不超過10℃的速率加入4-對(duì)氟苯胺(18.0kg)的THF(33.1kg)溶液。將混合物攪拌約10小時(shí)，之后反應(yīng)被認(rèn)為完全。接著將反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(218.1kg)稀釋。將該溶液依次用氫氧化鈉水溶液(10.4kg，50％溶解于119L的水中)洗滌，進(jìn)而用水(415L)、接著用水(100L)并最后用氯化鈉水溶液(20.0kg溶解于100L的水中)來進(jìn)一步稀釋。將有機(jī)溶液在40℃以下通過真空蒸餾(100L的殘余體積)來濃縮，接著加入正庚烷(171.4kg)，形成固體沉淀。通過過濾回收固體，并用正庚烷(102.4kg)洗滌，得到濕的粗制1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷羧酸(29.0kg)。在約25℃下，將粗制的1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷羧酸溶解于甲醇(139.7kg)中并隨后加入水(320L)，得到漿液，其通過過濾回收，依次用水(20L)和正庚烷(103.1kg)洗滌，接著在氮?dú)庀录s25℃下在過濾器上干燥，得到標(biāo)題化合物(25.4kg)。1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷碳酰氯的制備以使批料溫度不超過25℃的速率將草酰氯(12.6kg)加入1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷羧酸(22.8kg)的THF(96.1kg)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF；0.23kg)的混合溶液中。該溶液無需進(jìn)一步處理即可用于下一步驟中。1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷碳酰氯的替代制備在反應(yīng)器中裝入1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷羧酸(35kg)、DMF(344g)和TNF(175kg)。接著將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至12-17℃，然后將草酰氯(19.9kg)在1小時(shí)內(nèi)添加至該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在12-17℃下攪拌3-8小時(shí)。該溶液無需進(jìn)一步處理即可用于下一步驟中。環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺的制備將來自上一步驟的包含1-(4-氟-苯基氨甲?；?-環(huán)丙烷羰基氯的溶液以使批料溫度不超過30℃的速率加入化合物4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺(23.5kg)和碳酸鉀(31.9kg)的THF(245.7kg)溶液和水(116L)的混合物中。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)(約20分鐘)，加入水(653L)。將混合物在20-25℃下攪拌約10小時(shí)，其導(dǎo)致產(chǎn)物的沉淀。將產(chǎn)物通過過濾回收，用TNF(68.6kg)和水(256L)的預(yù)制溶液洗滌，并在氮?dú)夂图s25℃下首先在過濾器上過濾，接著在約45℃下真空干燥以得到標(biāo)題化合物(基于LOD計(jì)算，41.0kg，38.1kg)。環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺的替代制備在反應(yīng)器中加入4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7kg，1當(dāng)量)，接著加入412.9kg的THF。向反應(yīng)混合物中加入48.3K2CO3的169kg水溶液。將以上1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-環(huán)丙烷碳酰氯的替代制備中所述的酰氯溶液轉(zhuǎn)移至含有4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的反應(yīng)器中，同時(shí)在至少兩小時(shí)內(nèi)保持溫度在20-30℃之間。將反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌至少三小時(shí)。然后將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至30-25℃并攪拌混合物。停止攪拌并使混合物相分離。除去下層水相并棄去。向剩余上層有機(jī)相中加入水(804kg)。將反應(yīng)物在15-25℃下持續(xù)攪拌至少16小時(shí)。沉淀產(chǎn)物。將產(chǎn)物過濾并水(179kg)和THF(157.9kg)的混合物分兩部分洗滌。將粗產(chǎn)物在真空下干燥至少2小時(shí)。然后將干燥產(chǎn)物溶于THF(285.1kg)中。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中并攪拌直至懸浮液變成透明(已溶解)溶液，這需要加熱至30-35℃并保持約30分鐘。接著將水(456kg)和SDAG-1乙醇(20kg)(兩小時(shí)內(nèi)用甲醇變性的乙醇)加入溶液中。將混合物在15-25℃下攪拌至少16小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，并用143kg水(143kg)和THF(126.7kg)的混合物分兩部分洗滌。在40℃的最高溫度設(shè)定點(diǎn)下干燥產(chǎn)物。在替代工序中，酰氯形成期間將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至10-15℃。重結(jié)晶溫度從15-25℃改變至45-50℃并保持1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至15-25℃。環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，(L)蘋果酸鹽的制備將環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(1-5；13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK，188.6kg)和水(37.3kg)裝入反應(yīng)器中，并將該混合物加熱至回流(約74℃)并保持約2小時(shí)。將反應(yīng)器的溫度降低至50-55℃，并過濾反應(yīng)器內(nèi)容物。以相似量的1-5(13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)開始，將上述順序步驟重復(fù)兩次以上。在約74℃下，將合并的濾液用MEK(1133.2kg)(近似殘余體積711L；KF≤0.5％質(zhì)量/質(zhì)量)在大氣壓力下共沸干燥。將反應(yīng)器內(nèi)容物的溫度降低至20-25℃并保持約4小時(shí)，得到固體沉淀，將其過濾，用MEK(448kg)洗滌，，并在50℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(45.5kg)。環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，(L)蘋果酸鹽的替代制備將環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-蘋果酸(17.2kg)、甲基乙基酮(658.2kg)和水(129.1kg)裝入反應(yīng)器中，將混合物加熱至50-55℃并保持約1-3小時(shí)，然后在55-60℃下加熱另外的4-5小時(shí)。將混合物通過濾過1μm的濾筒澄清。將反應(yīng)器溫度調(diào)節(jié)至20-25℃，并以150-200mmHg的真空，在55℃的最大夾套溫度下真空蒸餾至558-731L體積范圍。進(jìn)行真空蒸餾2次以上，分別加入380kg和380.2kg甲基乙基酮。第三次蒸餾后，批料體積通過加入甲基乙基酮(159.9kg)以得到880L總體積而調(diào)節(jié)至18v/w環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺。通過調(diào)節(jié)甲基乙基酮(245.7kg)進(jìn)行額外的真空蒸餾。將反應(yīng)混合物在20-25℃下伴隨適度攪拌放置至少24小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，洗滌并分三部分用甲基乙基酮415.1kg)。在45℃的夾套溫度設(shè)定點(diǎn)下真空干燥產(chǎn)物。在替代工序中，改變添加的順序以使溶解于水(129.9kg)中的L-蘋果酸(17.7kg)溶液加入含環(huán)丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)的甲基乙基酮(673.3kg)中。化合物I和化合物I，蘋果酸鹽的晶形的一般的分析方法晶形可通過包括但不限于以下的多種方法來制備：從合適的溶劑混合物中結(jié)晶或重結(jié)晶、升華、從熔體生長、從另一相的固態(tài)轉(zhuǎn)變、從超臨界流體中結(jié)晶以及噴霧。晶形，用于溶劑混合物的晶形的結(jié)晶或重結(jié)晶的技術(shù)包括但不限于：溶劑的蒸發(fā)、降低溶劑混合物的溫度、向化合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物中加入晶種、向化合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物中加入晶種、冷凍干燥溶劑混合物和向溶劑混合物添加抗溶劑(反萃溶劑)。可應(yīng)用高通量結(jié)晶技術(shù)以制備包含多晶型的晶形。包含多晶型的晶體藥物、其制備方法以及藥物晶體的表征敘述于Solid-StateChemistryofDrugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第二版，SSCI，WestLafayette，Indiana(1999).。在應(yīng)用溶劑的結(jié)晶化技術(shù)中，典型地基于包括但不限于以下的一個(gè)或多個(gè)因素來選擇所述溶劑：化合物的溶解度、運(yùn)用的結(jié)晶技術(shù)和所述溶劑的蒸氣壓。可應(yīng)用溶劑的組合。例如，可將化合物溶解在第一溶劑中以提供溶液，然后通過加入抗溶劑以降低化合物中所述溶液中的溶解度并析出晶體的形成?？谷軇槠渲谢衔锞哂械偷娜芙庑缘娜軇?。在可用于制備晶體的方法中，化合物I的L-蘋果酸鹽可被懸浮和/或攪拌于合適的溶劑中以提供漿液，其可加熱以促進(jìn)溶解。本文所用術(shù)語“漿液”意指化合物的飽和溶液，其中在既定溫度下此類溶液可包含額外量的化合物以得到化合物和溶劑的異質(zhì)混合物?？蓪⒕ХN加入任何結(jié)晶混合物中以促進(jìn)結(jié)晶?？刹捎靡砜刂铺囟ǘ嗑偷纳L和/或控制晶體產(chǎn)物的粒度分布。因此，所需晶種的量的計(jì)算視可用晶種的大小和平均產(chǎn)物顆粒的所需大小而定，如例如ProgrammedCoolingBatchCrystallizers，”J.W.MullinandJ.Nyvlt，ChemicalEngineeringScience，1971，26，3690377中描述地。一般地，小尺寸的晶種對(duì)于有效控制批料中晶體的生長是所需的。小尺寸的晶種可通過：篩分、研磨或微粉化大晶體或通過微結(jié)晶溶液來產(chǎn)生。在晶體的研磨或微粉化中，應(yīng)小心以避免改變所需晶形的結(jié)晶度(即，變?yōu)闊o定形或其它多晶型形式)?？蓪⒗鋮s的結(jié)晶混合物在真空下過濾并用合適的溶劑(例如冰的重結(jié)晶溶劑)洗滌分離的固體產(chǎn)物。洗滌后，產(chǎn)物可在氮?dú)獯祾呦赂稍镆缘玫剿璧木?。產(chǎn)物可通過合適的光譜分析或分析技術(shù)來分析，所述技術(shù)包括但不限于：示差掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射(XRPD)和熱重分析(TGA)以確?；衔锏木我研纬??；趹?yīng)用于結(jié)晶過程最初地化合物的重量，所得晶形可以大于約70重量％的分離產(chǎn)率的量產(chǎn)生，優(yōu)選地大于約90重量％的分離產(chǎn)率。任選地，所述產(chǎn)物可通過共研磨或通過篩網(wǎng)來粉碎?；衔颕的晶體L-蘋果酸鹽的制備標(biāo)題鹽的制備及其表征描述于以上和WO2010/083414中，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。固態(tài)核磁共振(SSNMR)所有的固態(tài)13CNMR測(cè)量用BrukerDSX-400，400MHzNMR光譜儀進(jìn)行。用高功率質(zhì)子去耦、TPPM脈沖序列和在約12kHz下帶有魔角旋轉(zhuǎn)(MAS)的傾斜振幅交叉極化(RAMP-CP)得到高分辨度波譜。(A.E.Bennett等J.Chem.Phys.，1995，103，6951和G.Metz，X.Wu和S.O.Smith，J.Magn.Reson.A，.1994，110，219-227)。將裝入罐狀設(shè)計(jì)的氧化鋯旋轉(zhuǎn)器中的約70mg樣品用于各實(shí)驗(yàn)。化學(xué)位移(δ)參考高頻共振設(shè)置在38.56ppm下的外部金剛烷(W.L.Earl和D.L.VanderHart，J.Magn.Reson.，1982，48，35-54)?；衔颕的L-蘋果酸鹽化合物I的晶體L-蘋果酸鹽的固態(tài)13CNMR譜提供了可足以表征化合物I的晶體L-蘋果酸鹽的下列峰值清單或其子集。SS13CNMR峰值：18.1、20.6、26.0、42.9、44.5、54.4、55.4、56.1、70.4、99.4、100.1，100.6、114.4、114.9、115.8、119.6、120.1，121.6、123.2、124.1，136.4、138.6、140.6、145.4、150.1，150.9、156.2、157.4、159.4、164.9、167.1，170.8、175.7和182.1ppm、±0.2ppm?；衔颕的晶體L-蘋果酸鹽的固態(tài)15NNMR譜提供118.6、119.6、120.7、134.8、167.1，176.0和180ppm、±0.2ppm的峰值。全部峰值清單或其子集可足以表征化合物I的晶體L-蘋果酸鹽?；衔颕的晶體L-蘋果酸鹽的固態(tài)19FNMR譜提供-121.6、-120.8、and-118.0ppm、±0.2ppm的峰值。熱特性測(cè)量熱重分析(TGA)在采用開放盤設(shè)置的TAInstrumentsTM型號(hào)Q500或2950中進(jìn)行TGA的測(cè)量。將樣品(約10-30mg)置于預(yù)先去皮的鉑盤。精確測(cè)量樣品的重量并記錄至千分之一毫克。用氮?dú)庖?00mL/min吹掃熔爐。在室溫與300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。差示掃描量熱法(DSC)分析在采用開放盤設(shè)置的TAInstrumentsTM型號(hào)Q2000、1000或2920中進(jìn)行DSC的測(cè)量。在鋁盤中稱取樣本(約2-6mg)，精確記錄至百分之一毫克并轉(zhuǎn)移至DSC。用氮?dú)庖?0mL/min吹掃儀器。在室溫與300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。用向下指的吸熱峰來作圖?；衔颕的L-蘋果酸鹽化合物I的晶體L-蘋果酸鹽的TGA溫譜圖，其顯示在170℃的溫度下約0.4重量％的重量損失?；衔颕的晶體L-蘋果酸鹽的DSC熱解曲線，其顯示在約187℃的熔點(diǎn)。水蒸汽等溫線測(cè)量用約10mg樣品在VTISGA-100對(duì)稱蒸汽分析儀中收集吸濕等溫線。樣品在60℃下干燥直至10分鐘得到小于或等于0.0005重量％/分/分鐘的損失速率。在25℃和3、4、5、15、25、35、45、50、65、75、85和95％相對(duì)濕度(RH)下測(cè)試樣品。當(dāng)在35分鐘或在最多600分鐘達(dá)到損失速率小于或等于0.0003重量％/分鐘，達(dá)到各RH的平衡。本文公開的所有范圍都包括端點(diǎn)，并且端點(diǎn)彼此獨(dú)立可合并。除非本文另外明確指出或明確與上下文矛盾，否則本發(fā)明描述的上下文(特別是在以下權(quán)利要求的上下文中)中所用的術(shù)語“一”、“一種”和“所述”和類似的指示語應(yīng)理解為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)。此外，應(yīng)當(dāng)指出本文術(shù)語“第一”、“第二”等不表示任何順序、數(shù)量或重要性，而是用于對(duì)要素進(jìn)行區(qū)分。結(jié)合數(shù)量使用的修飾語“約”包括所述值并且具有上下文指定的含義(例如，其包括與具體數(shù)量的測(cè)量相關(guān)的誤差程度)。為了清楚和理解的目的，已通過闡述和實(shí)施例在一定程度上詳細(xì)描述了前述公開內(nèi)容。本發(fā)明已參照各種特定的和優(yōu)選的實(shí)施例和技術(shù)來描述。然而，應(yīng)理解的是做出許多改變和修改而保持在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是可在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修改。因此，應(yīng)理解的是以上描述旨在進(jìn)行說明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參照上面的描述來確定，而應(yīng)該參照以下所附的權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所授予的同等項(xiàng)的全部范圍來確定。具體而言，本申請(qǐng)主要涉及以下方面：方面1.一種藥物組合物，其包含：成分(％w/w)化合物I31.68微晶纖維素38.85無水乳糖19.42羥丙基纖維素3.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00顆粒內(nèi)總計(jì)95.95二氧化硅，膠體0.30交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00硬脂酸鎂0.75總計(jì)100.00。方面2.一種藥物組合物，其包含：成分(％w/w)化合物I25.0-33.3微晶纖維素足量羥丙基纖維素3泊洛沙姆0-3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0膠體二氧化硅0.5硬脂酸鎂0.5-1.0總計(jì)100。方面3.一種藥物組合物，其包含：方面4.一種藥物組合物，其包含：30-32重量％的呈本文所公開形式中至少一種的化合物I；50-70重量％的填料；2-4重量％的粘合劑；4-8重量％的崩解劑；和0.2-0.6重量％的助流劑和0.5-1重量％的潤滑劑。方面5.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中化合物I為游離堿。方面6.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中化合物I為藥學(xué)上可接受的鹽。方面7.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中化合物I為蘋果酸鹽。方面8.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中化合物I為L-蘋果酸鹽、D-蘋果酸鹽或D,L蘋果酸鹽或其混合物。方面9.根據(jù)方面8所述的藥物組合物，其中所述化合物I蘋果酸鹽呈無定形、基本上無定形、晶體或基本上晶體的形式。方面10.根據(jù)方面8所述的藥物組合物，其中所述化合物I蘋果酸鹽呈晶體或無定形形式。方面11.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中所述填料選自：淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣和微晶纖維素或其混合物。方面12.根據(jù)方面11所述的藥物組合物，其中所述填料包括乳糖和微晶纖維素。方面13.根據(jù)方面2所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自：阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羥甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油(I型)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白或其混合物。方面14.根據(jù)方面13所述的藥物組合物，其中所述粘合劑為羥丙基纖維素。方面15.根據(jù)方面14所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自：海藻酸、羥甲基纖維素鈣、羥甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉或其混合物。方面16.根據(jù)方面15所述的藥物組合物，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。方面17.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中所述助流劑為膠體二氧化硅。方面18.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選硬脂酸鎂、Lubritab.RTM.、硬脂酸和滑石粉或其混合物。方面19.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。方面20.根據(jù)方面4所述的藥物組合物，其還包含薄膜包衣。方面21.根據(jù)方面20所述的藥物組合物，其中所述薄膜包衣包含歐巴代黃。方面22.根據(jù)方面1-4的所述藥物制劑，其為片劑。方面23.一種藥物組合物，其包含：方面24.根據(jù)方面22所述的藥物組合物，其還包含薄膜包衣。方面25.方面24所述的藥物組合物，其中所述薄膜包衣包含歐巴代黃。方面26.一種用于治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者單獨(dú)或與另一種治療劑組合施用方面1-4或23的藥物組合物。方面27.根據(jù)方面26的方法，其中所述癌癥選自胰腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌和星形細(xì)胞瘤。方面28.根據(jù)方面27的方法，其中所述腫瘤為胰腺癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、腎細(xì)胞癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管連接部癌、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體/孕酮受體/HER2-陰性(三陰性)乳腺癌、炎性(與受體狀態(tài)無關(guān))乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或甲狀腺髓樣癌。方面29.一種制備包含化合物I的藥物組合物的方法，其包括以下步驟：a.粉碎未碾磨的化合物I；b.將粉碎的化合物I與微晶纖維素、無水乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉預(yù)混合以形成粘合劑溶液；c.對(duì)所述粘合劑溶液進(jìn)行高剪切濕法制粒以產(chǎn)生濕顆粒；d.對(duì)所述濕顆粒進(jìn)行濕法篩選以產(chǎn)生濕法篩選出的顆粒；e.對(duì)所述濕法篩選出的顆粒進(jìn)行流化床干燥以產(chǎn)生干燥顆粒；f.對(duì)所述干燥顆粒進(jìn)行干磨以產(chǎn)生干燥研磨顆粒；g.將所述干燥研磨顆粒與膠體二氧化硅和交聯(lián)羧甲基纖維素共混以產(chǎn)生顆粒外共混物；h.將所述顆粒外共混物和硬脂酸鎂進(jìn)行潤滑共混以產(chǎn)生最終共混物；和i.對(duì)最終共混物進(jìn)行壓片以形成未包衣片芯片劑。方面30.根據(jù)方面29所述的方法，其還包括對(duì)所述未包衣片芯片劑進(jìn)行膜包衣的步驟。本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2011年7月18日，優(yōu)先權(quán)日為2010年7月16日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180044602.1(PCT/US2011/044378)，發(fā)明名稱為“C-MET調(diào)節(jié)劑藥物組合物”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。當(dāng)前第1頁1 2 3