本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種雜多酸納米分子藥物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)癌癥診治的各種手段也不斷取得新的進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)展到從單一的手段，到當(dāng)今擁有ct、mri、超聲等多種診斷方法以及手術(shù)、化療、放療、生物治療等多種治療手段。當(dāng)今國內(nèi)外癌癥專家公認(rèn)，用于診斷和治療癌癥的各種方法，都各具特色和優(yōu)勢，也存在局限性與短處，如果僅采用單一的方法，療效會(huì)受到很大影響，甚至導(dǎo)致整體治療失敗，只有充分發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢，揚(yáng)長避短，有機(jī)結(jié)合，采取科學(xué)合理的綜合治療措施才能獲得最佳的治療。因此，癌癥的綜合診斷與治療是癌癥診治的發(fā)展方向。隨著納米科技的進(jìn)步，納米材料為癌癥的綜合診治提供了重大機(jī)遇。通過滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng)，納米粒子可以被動(dòng)靶向腫瘤部位；利用納米材料表面的可修飾性，偶聯(lián)靶向分子實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)輸運(yùn)，有效降低藥物在正常組織的毒副反應(yīng)；采用納米載體可以同時(shí)輸運(yùn)不同作用機(jī)制的藥物，如化療藥物，基因藥物和光敏劑等等，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療，提高療效；一些納米材料本身還具有良好的熱療增敏和放療增敏效果；通過在納米粒子中引入影像學(xué)對(duì)比劑，不僅能實(shí)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)納米藥物實(shí)時(shí)監(jiān)測及腫瘤治療預(yù)后的活體影像學(xué)監(jiān)測，而且也為腫瘤的精確治療，診療一體提供了可能。

放射治療是通過高能x射線與癌細(xì)胞dna相互作用，破壞dna結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但是放療的缺點(diǎn)是對(duì)于乏氧細(xì)胞不敏感，而光熱 治療恰好能夠改善腫瘤細(xì)胞的乏氧環(huán)境。因此，將光熱治療和放療協(xié)同能夠有效增敏放療，提高抗腫瘤效果。

cn1879896a公開了順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑，所述磁共振成像造影劑是由順磁性過渡金屬錳與keggin型或dawson型結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽形成的高穩(wěn)定性螯合物，對(duì)人體或其它哺乳動(dòng)物的肝臟、腎臟和脾臟等組織和器官具有靶向性和較好的信號(hào)增強(qiáng)效果，可用于x-射線ct或超聲波成像造影。該發(fā)明中只有應(yīng)用順磁性金屬錳與keggin型或dawson型結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽形成高穩(wěn)定性螯合物后才能用于造影劑，其并不具有突出的治療效果，不能實(shí)現(xiàn)診療一體化的目標(biāo)。

cn102499943a公開了一種聚合物包裹雜多酸納米雜化材料的制備及其抗腫瘤活性，所述材料為水溶性聚合物pgea包裹znw9雜多酸納米雜化材料，該納米雜化材料的理論通式為[m]+[wzn3(h2o)2(znw9o34)2/12]-，其中m代表聚合物pgea的單體。雖然該納米雜化材料具有很高的抗腫瘤活性，但是其并不具有造影成像功能，仍然不具備診療一體化的性能。

因此，在本領(lǐng)域中，期望開發(fā)一種可以實(shí)現(xiàn)腫瘤診療一體化的納米藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種雜多酸納米分子藥物及其制備方法和用途，本發(fā)明的雜多酸納米分子藥物既可以作為單獨(dú)的造影劑或者放療或熱療的光吸收劑，也可以作為診療一體化治療藥物，具有良好的診斷和治療效果，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療，提高腫瘤治療效果。

為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一方面，本發(fā)明提供一種雜多酸納米分子藥物，所述藥物由雜多酸或雜多酸鹽分子和包覆于雜多酸或雜多酸鹽分子表面的包覆材料組成，所述雜多酸或 雜多酸鹽分子具有(i)或(ii)或(iii)所示的結(jié)構(gòu)：

在(i)中，a為中心原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，兩邊分別為五個(gè)八面體w5o18，通過共邊相連，每個(gè)八面體中心為w原子，頂點(diǎn)為o原子；

在(ii)中，a為中心原子，a為中心原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種；c為配體中心雜原子；(ii)所示結(jié)構(gòu)中中心原子a兩邊的配體為單缺位的keggin結(jié)構(gòu)，該keggin結(jié)構(gòu)由11個(gè)wo6八面體通過共邊或共角相連，配體中心雜原子與wo6八面體通過共角相連；

在(iii)中，a為中心配位原子，選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種；(iii)所示結(jié)構(gòu)由30個(gè)wo6八面體與5個(gè)po4四面體彼此通過共邊或共角相連，組成一種類似輪狀結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明通過選用以上具有特定結(jié)構(gòu)的雜多酸分子并在其外層包覆上包覆材料，使得這類藥物分子可與腫瘤細(xì)胞選擇性相互作用，從而在腫瘤的核磁共振，ct(電子計(jì)算機(jī)斷層掃描)診斷中作為造影劑使用。同時(shí)由于該類藥物分子本身具有強(qiáng)氧化還原性以及光敏性，從而可以作為輔助熱療的藥物，而由于這類分子具有強(qiáng)的x射線吸收能力，它還可以作為輔助放療藥物起作用，具有很好的抗腫瘤活性，因此，這種納米分子藥物可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷與治療。

優(yōu)選地，所述(i)所示結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[aw10o36]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，x為0-100的整數(shù)，y為0-200的整數(shù)。

優(yōu)選地，所述(ii)所示結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[a(cw11o39)2]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，c為選自p、si、ge、as或b中的任意一種(當(dāng)然，c也可以是任何可以作為中心雜原子的其他原子)，為x為0-100的整數(shù)，y為0-200的整數(shù)。

優(yōu)選地，所述(iii)所示結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽的分子通式為bx[ap5w30o185]·yh2o，其中，a為選自鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥、鈧、釔、錳或鉍中的任意一種，b為任意陽離子，x為0-100的整數(shù)，y為1-200的整數(shù)。

在本發(fā)明的雜多酸分子通式中，b可以為任何可以作為陽離子的金屬離子或基團(tuán)，優(yōu)選地，b為選自na⁺、k⁺、li⁺、ru⁺、cs⁺、nh4⁺或h⁺中的任意一種。當(dāng)然除此之外，b還可以為其它金屬陽離子。

在本發(fā)明中，x為0-100的整數(shù)，例如x可以為0、1、3、5、7、9、10、12、15、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100等，當(dāng)x＝0時(shí)，表示所述結(jié)構(gòu)為雜多酸分子結(jié)構(gòu)，而不是雜多酸鹽，當(dāng)x≠0時(shí)，表示所述結(jié)構(gòu)為雜多酸鹽分子結(jié)構(gòu)，此時(shí)，x的取值與元素的通式中元素化合價(jià)有關(guān)，最終需要保證結(jié)構(gòu)通式代表的雜多酸分子呈現(xiàn)電中性。

y為0-200的整數(shù)，例如y可以為0、1、2、4、6、8、10、12、15、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100等。y表示分子中含有結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，當(dāng)y＝0時(shí)，表示不含有結(jié)晶水，但是大多數(shù)雜多酸或雜多酸鹽分子是含有結(jié)晶水的。

優(yōu)選地，所述包覆材料為人血清白蛋白、牛血清白蛋白或可生物降解聚合 物中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。

優(yōu)選地，所述可生物降解聚合物為聚已內(nèi)酯、聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述雜多酸納米分子藥物的粒徑為0.1-10nm，例如0.5nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm或10nm。

優(yōu)選地，所述雜多酸分子為具有以下結(jié)構(gòu)的雜多酸分子中的任意一種或至少兩種的組合：

na13[gd(siw11o39)2]·18h2o、li9[euw10o36]·20h2o、na30[bip5w30o185]·48h2o、(nh4)9[ybw10o36]·8h2o或na13[mn(pw11o39)2]·18h2o。

第二方面，本發(fā)明提供如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物的制備方法，所述方法為：將雜多酸分子溶于生理鹽水或緩沖溶液中，而后向其中加入包覆材料進(jìn)行混合，制備得到所述雜多酸納米分子藥物。

優(yōu)選地，所述緩沖溶液為ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液或tris-hcl緩沖溶液。

優(yōu)選地，所述包覆材料與雜多酸分子的摩爾比為(0.1-50):1，例如0.1:1、0.5:1、0.7:1、0.9:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、22:1、25:1、28:1、30:1、33:1、36:1、39:1、42:1、45:1、48:1或50:1，優(yōu)選為(0.5-20)：1，進(jìn)一步優(yōu)選為(0.7-5)：1，更進(jìn)一步優(yōu)選為(0.9-3)：1。

第三方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為核磁共振造影劑的用途，其作為核磁共振造影劑時(shí)，相對(duì)于施用對(duì)象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240 μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優(yōu)選為50-300μmol/kg，進(jìn)一步優(yōu)選為60-100μmol/kg。

第四方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為ct檢測造影劑的用途，其作為ct檢測造影劑時(shí)，相對(duì)于施用對(duì)象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優(yōu)選為55-300μmol/kg，進(jìn)一步優(yōu)選為10-100μmol/kg。

第五方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為腫瘤放療x光吸收劑的用途。由于雜多酸可以選擇性吸附在腫瘤表面，而雜多酸中所包含的重金屬元素如w等是很好的x光吸收劑，因此可以使腫瘤更多地選擇性吸收x光，減小對(duì)放療其它健康組織的影響。其作為腫瘤放療x光吸收劑時(shí)，相對(duì)于施用對(duì)象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優(yōu)選為55-300μmol/kg，進(jìn)一步優(yōu)選為10-100μmol/kg。

第六方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物作為腫瘤 熱療近紅外光吸收劑的用途。由于雜多酸可以選擇性吸附在腫瘤表面，而雜多酸中所對(duì)近紅外光具有很好的吸收能力，因此可以使腫瘤更多地選擇性吸收近紅外光，減小對(duì)熱療其它健康組織的影響。其作為腫瘤熱療近紅外光吸收劑時(shí)，相對(duì)于施用對(duì)象其施用量為0.1-500μmol/kg，例如0.1μmol/kg、1μmol/kg、5μmol/kg、10μmol/kg、15μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg、40μmol/kg、50μmol/kg、70μmol/kg、90μmol/kg、100μmol/kg、130μmol/kg、160μmol/kg、200μmol/kg、240μmol/kg、280μmol/kg、300μmol/kg、330μmol/kg、350μmol/kg、380μmol/kg、400μmol/kg、430μmol/kg、450μmol/kg、480μmol/kg或500μmol/kg，優(yōu)選為55-300μmol/kg，進(jìn)一步優(yōu)選為10-100μmol/kg。

第七方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的雜多酸納米分子藥物在制備腫瘤診療一體化納米分子藥物中的用途。本發(fā)明的雜多酸納米分子藥物在腫瘤診療中可以同時(shí)具有造影成像和抗腫瘤的治療作用，是一種可實(shí)現(xiàn)腫瘤診療一體化的納米分子藥物。

本發(fā)明的雜多酸納米分子藥物既可以作為單獨(dú)的造影劑用于疾病診斷，或者用作放療或熱療的光吸收劑，作為腫瘤治療輔助劑，同時(shí)其本身還具有抗腫瘤效果，可作為診療一體化治療藥物，發(fā)揮其良好的診斷和治療效果，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療，提高腫瘤治療效果。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明選用具有特定結(jié)構(gòu)的雜多酸或雜多酸鹽分子并在其外層包覆上包覆材料，使得這類藥物分子可與腫瘤細(xì)胞選擇性相互作用，從而在腫瘤的核磁共振，ct診斷中作為造影劑使用，同時(shí)由于該類藥物分子本身具有強(qiáng)氧化還原性以及光敏性，從而可以作為輔助熱療的藥物，而由于這類分子具有強(qiáng)的x射線 吸收能力，它還可以作為輔助放療藥物起作用，具有很好的抗腫瘤活性，因此，這種納米分子藥物可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷與治療，可以實(shí)現(xiàn)診斷和治療一體化，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療，提高腫瘤治療效果。

附圖說明

圖1為施用實(shí)施例1制備得到的雜多酸納米分子藥物的小鼠的核磁共振圖；

圖2為利用實(shí)施例1制備得到的雜多酸納米分子藥物并結(jié)合x光放射治療后腫瘤體積的變化圖；

圖3為施用實(shí)施例2制備得到的雜多酸納米分子藥物與未施用該藥物的小鼠的腫瘤ct圖；

圖4a為施用實(shí)施例4制備得到的雜多酸納米分子藥物，但不進(jìn)行近紅外光照射治療時(shí)的腫瘤細(xì)胞成活率結(jié)果圖；

圖4b為施用實(shí)施例4制備得到的雜多酸納米分子藥物并配合進(jìn)行近紅外光照射治療時(shí)的腫瘤細(xì)胞成活率結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制。

實(shí)施例1

將雜多酸分子na13[gd(siw11o39)2]·18h2o溶于ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為1:1，混合制備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實(shí)施例制備的na13[gd(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液，以 50μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進(jìn)行核磁共振成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對(duì)照。

圖1為注射na13[gd(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液的小鼠的核磁共振圖，可以觀察到非常清晰的腫瘤圖像。而對(duì)照組的未注射該藥物的小鼠中，觀察不到任何腫瘤圖像。

同時(shí)，對(duì)施用該藥物的小鼠進(jìn)行x光放射療法，如圖2所示，經(jīng)過4天的治療，腫瘤減小90％。與之相比，單純的放療，經(jīng)過18天的治療，腫瘤僅減小52％，僅施用該藥物(不進(jìn)行x光放射治療)30天后腫瘤體積減小10％左右，這也說明單純的雜多酸納米分子藥物雖然具有一定的抗腫瘤效果，但是其與x光放射治療相結(jié)合其對(duì)治療效果的提升遠(yuǎn)大于單獨(dú)的雜多酸納米分子藥物和單獨(dú)的x光放射治療的效果的總和，提高腫瘤治療效果，并且結(jié)合其成像功能，能夠增強(qiáng)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療。

實(shí)施例2

將雜多酸分子li9[euw10o36]·20h2o溶于ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為2:1，混合制備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實(shí)施例制備的li9[euw10o36]·20h2o納米分子藥物溶液，以200μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進(jìn)行ct成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對(duì)照。

圖3為注射li9[euw10o36]·20h2o的納米分子藥物溶液與未施用該藥物的小鼠的ct圖，可以觀察到注射li9[euw10o36]·20h2o的納米分子藥物溶液的小鼠身上非常清晰的腫瘤圖像。而未注射該藥物的小鼠，觀察不到任何腫瘤圖像。

同時(shí)，對(duì)施用該藥物的小鼠進(jìn)行x光放射療法，經(jīng)過4天的治療，腫瘤減 小87％。

實(shí)施例3

將雜多酸分子na30[bip5w30o185]·48h2o溶于ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為5:1，混合制備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實(shí)施例制備的na30[bip5w30o185]·48h2o納米分子藥物溶液，以300μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，對(duì)小鼠進(jìn)行x光放射療法。

注射na30[bip5w30o185]·48h2o納米分子藥物溶液的荷瘤小鼠經(jīng)x光放療后，同樣可以看到腫瘤隨著x光照射時(shí)間的增長明顯減小，經(jīng)4天治療，腫瘤減小92％。

同時(shí)對(duì)施用該藥物的小鼠進(jìn)行核磁成像，可以觀察到清晰的腫瘤圖像。

實(shí)施例4

將雜多酸分子(nh4)9[ybw10o36]·8h2o溶于ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為10:1，混合制備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實(shí)施例制備的(nh4)9[ybw10o36]·8h2o納米分子藥物溶液，以0、62.5、125、250、500和1000μmol/ml的該納米藥物濃度作用于腫瘤細(xì)胞，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行近紅外光照射治療，以僅施用納米藥物而未進(jìn)行紅外光照射的小鼠腫瘤細(xì)胞作為對(duì)照。

圖4為腫瘤細(xì)胞的經(jīng)紅外照射后的腫瘤細(xì)胞成活率結(jié)果圖，可以看到與施用雜多酸納米分子藥物但未進(jìn)行紅外光照射治療的腫瘤細(xì)胞存活率(圖4a)相 比，施用雜多酸納米分子藥物并配合進(jìn)行近紅外光照射治療的腫瘤細(xì)胞存活率(圖4b)很低。

同時(shí)對(duì)施用該藥物的小鼠進(jìn)行核磁成像，可以觀察到清晰的腫瘤圖像。

實(shí)施例5

將雜多酸分子na13[mn(pw11o39)2]·18h2o溶于ph＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，向其中加入人或牛血清白蛋白，人或牛血清白蛋白與雜多酸分子的摩爾比為1:1，混合制備得到雜多酸納米分子藥物。

將本實(shí)施例制備的na13[mn(siw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液，以150μmol/kg的施用量通過注射的方式施用至植有腫瘤的小鼠中，進(jìn)行核磁共振成像，以未施用該藥物的荷瘤小鼠作為對(duì)照。

對(duì)注射na13[mn(pw11o39)2]·18h2o納米分子藥物溶液的小鼠進(jìn)行核磁共振檢查，可以觀察到非常清晰的腫瘤圖像。

同時(shí)，對(duì)施用該藥物的小鼠進(jìn)行x光放射療法，經(jīng)過4天的治療，腫瘤減小90％。

申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的雜多酸納米分子藥物及其制備方法和用途，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述實(shí)施例才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。