本發(fā)明屬藥物領域，涉及馬錢苷的藥物新用途，具體涉及馬錢苷在制備預防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的藥物或保健品中的用途。
技術背景
精神障礙又稱為精神疾病，是指在生物、社會、心理因素的作用下，造成大腦功能失調，而出現(xiàn)感知、思維、情感、行為、意志以及智力等精神運動方面的異常。隨著社會的發(fā)展，精神障礙越來越受到人們的重視。
焦慮癥、抑郁癥等是精神障礙類疾病的常見類型，其發(fā)病率非常高，目前已成為給人類造成嚴重負擔的第二位重要疾病，對患者及其家屬造成的痛苦，對社會造成的損失是其它疾病所無法比擬的。在我國，焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病發(fā)病率約為3％～5％，隨著生活節(jié)奏的日益加快，焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病的發(fā)病率日益增加。
治療焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病藥物主要有苯二氮卓類、5-HT受體激動劑、三環(huán)類、四環(huán)類、SSRIs等。這些抗精神失常類藥物長期服用容易產生失眠、過敏、肌肉疼痛、惡心、運動失調、疲倦等不良反應。因此，尋找一種可以長期服用且安全性高的用于預防、緩解或治療焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病成為了人們研究的熱點。
許多中藥在預防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病方面有長期的臨床應用歷史，這些中藥療效確切，而且不良反應小，日益成為人們研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃、連翹、刺五加、積雪草等中藥及其提取物具有明顯的緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的作用。因此，從中藥中尋找研制預防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的新藥具有重要的意義。
馬錢苷(Loganin)屬于環(huán)烯醚萜類化合物，是山茱萸科(Cornaceae)植物山茱 萸(Cornus officinalis)的主要有效成分之一。研究表明，馬錢苷具有降血糖(Toxicology，2011，290(1)：14-21)、抗氧化、抗炎(現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24(5)：272-275)等功效，可用以改善肝臟等器官的代謝紊亂，有助于抑制代謝性疾病(如高血糖、高血脂)，氧化應激和炎癥的形成(Drug Discov Ther，2010，4(4)：223-234.)。然而，馬錢苷預防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病等方面的藥理作用及臨床應用，迄今尚未見任何研究。
目前有關馬錢苷的中國發(fā)明專利僅可見制備方法(CN104447910A)、含量測定方法(CN103808811A)和制備治療糖尿病藥物方面(CN103110651A)，未見在抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的任何報道。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種馬錢苷的新的藥用用途，發(fā)現(xiàn)馬錢苷在預防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病中具有良好的作用。
本發(fā)明的技術方案如下：
一種馬錢苷在制備預防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病藥物或保健品的應用，其特征在于，所述馬錢苷為如下式(1)化合物：
所述馬錢苷的英文名：loganin；分子量：390.38；分子式：C17H26O10。
本發(fā)明所述的馬錢苷可以從山茱萸中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。馬錢苷可以通過商業(yè)購買獲得，其提取或合成方法也有大量的現(xiàn)有文獻報道。
具體的應用中，馬錢苷的用量為5-80mg/kg，優(yōu)選45-65mg/kg，更優(yōu)選為50mg/kg。
進一步地，上述藥物或保健品中，可根據需要加入一種或多種藥學上可接受的載 體。
進一步地，上述藥物或保健品可以制備成顆粒劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、口服液、滴丸、微丸或注射劑。
所述藥物制備成片劑，所述片劑包含如下組分：馬錢苷、微晶纖維素、滑石粉、維生素C、硬脂酸鎂、無水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成膠囊劑，所述膠囊劑包含如下組分：馬錢苷、淀粉、焦亞硫酸氫納、硬脂酸鎂、無水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成顆粒劑，所述顆粒劑包含如下組分：馬錢苷、淀粉、亞硫酸氫鈉、硬脂酸鎂、無水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成滴丸劑，所述滴丸劑包含如下組分：馬錢苷、維生素C、聚乙二醇6000，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成微丸劑，所述微丸劑包含如下組分：馬錢苷、蔗糖、亞硫酸氫鈉、羥丙甲基纖維素、滑石粉，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成注射劑，所述注射劑包含馬錢苷、維生素C、氯化鈉、碳酸氫鈉、注射用水，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
優(yōu)選地，所述藥物或保健品制備成片劑，其特征在于，每1000片中包含如下組分：
在制備上述片劑時，取馬錢苷與微晶纖維素、滑石粉、維生素C混合均勻，加 無水乙醇制成軟材，過24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
關于本發(fā)明的技術效果：通過小鼠自發(fā)活動實驗、小鼠高價十字迷宮實驗、小鼠明暗箱穿梭實驗、小鼠強迫游泳實驗、小鼠懸尾實驗等證明中藥山茱萸中單體成分馬錢苷具有顯著的抗抑郁、抗焦慮等功效。本發(fā)明為預防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙疾病提供一種中藥單體成分新藥，拓寬了馬錢苷防治疾病的范圍。加之馬錢苷具有來源廣泛，低毒性等優(yōu)點，因此其在制備預防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病藥物方面具有很好的應用開發(fā)前景。
附圖說明
圖1馬錢苷對正常小鼠自主活動的影響
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但這并不意味著對本發(fā)明的保護范圍的任何限制。
實施例1 馬錢苷對正常小鼠自主活動的影響
本實驗采用20-24g雄性ICR種小白鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入(動物合格證號：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時間12小鼠/日(7：00～19：00開燈)。經飼養(yǎng)一周后進行實驗。將小鼠按體重隨機分為4組，每組10只，分別為空白對照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)。受試藥物均于實驗前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠給藥后立即放入小鼠自主活動記錄儀中，記錄給藥后5min，30min，60min，120min，180min，240min時小鼠自主水平活動次數(shù)(Locomotor counts)。實驗在安靜，室溫25℃房間內，于9：00至17：00之間進行。
實驗結果如附圖1所示，馬錢苷各劑量組可明顯降低小鼠自發(fā)運動強度的作用，而且高劑量組對小鼠自主運動強度的降低作用具有統(tǒng)計學意義。說明馬錢苷具有較明 顯的鎮(zhèn)靜安神作用。
實施例2 馬錢苷對小鼠強迫游泳實驗行為學的影響
應激負荷試驗采用體重為20-24g的雄性ICR小鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入(動物合格證號：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時間12小時/日(7：00～19：00開燈)。經飼養(yǎng)一周后進行實驗。本實驗分三天進行，第一、二天為訓練日。即將游泳箱中水加至滑輪中央，約18cm高度處，此水位能保證小鼠游泳時不會借助滑輪爬出箱外，也不會因夠不到滑輪而過分疲勞。水溫保持在22～23℃。訓練時將小鼠面向滑輪輕輕放入水中，使其游泳10min，取出擦干放回飼養(yǎng)籠中，連續(xù)訓練兩天。訓練過程中剔除掉過度興奮或抑制的小鼠。實驗日將小鼠按體重隨機分為4組，分別為空白對照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)，每組12只。受試藥物均于實驗前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠給藥20min后面向滑輪輕輕放入游泳箱中，使其游泳6min，采用計算機記錄后5min小鼠用前肢撥動滑輪的圈數(shù)。實驗在安靜，室溫25℃房間內，于9：00至17：00之間進行。
實驗結果如表1所示，在強迫游泳引起小鼠絕望行為試驗中，灌胃給予馬錢苷20、50mg/kg時，可明顯增加小鼠前肢撥動轉輪旋轉的圈數(shù)，且兩個劑量下對旋轉圈數(shù)的增加作用與空白對照組均具有顯著的統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
表1 馬錢苷對小鼠強迫游泳實驗的影響
注：*表示與對照組比較P＜0.05
實施例3 馬錢苷對小鼠懸尾實驗行為學的影響
小鼠隨機分為4組，分組同上，灌胃給藥1h后，將小鼠尾部距末端2cm處用膠布粘在線上，并連接于肌肉張力換能器上，使其成倒掛狀態(tài)，換能器連接到臺式平衡記錄儀，放置于一箱內，其頭距箱底約5cm。懸掛時間為6cm，累計后4min內的不動時間。
實驗結果如表2所示，在懸尾實驗中，灌胃給藥20mg/kg和50mg/kg馬錢苷時，均能夠顯著減少小鼠不動時間，且在兩個劑量下對不動時間的降低作用與空白對照組比均具有顯著的統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
表2 馬錢苷對小鼠懸尾實驗行為學的影響
注：*表示與對照組比較P＜0.05
實施例4 馬錢苷對拘束應激大鼠高架十字迷宮行為學的影響
應激負荷實驗使用動物為約250g雄性SD大鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時間12小時/日(7：00～19：00開燈)。經飼養(yǎng)一周后進行實驗，將大鼠分為5組，分別為正常組、應激對照組、應激+馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、應激+馬錢苷中劑量組(20mg/kg)、應激+馬錢苷高劑量組(50mg/kg)，每組7只大鼠。每天18時將除正常組大鼠之外的各組大鼠強制放入拘束裝置2h，正常組同時禁食2h，連續(xù)7天。在每天束縛應激結束中，按劑量經口給藥方式給予馬錢苷。正常組及應激對照組給予等體積蒸餾水。
高架十字迷宮實驗使用由有壁的通道和無壁的通道構成的大鼠用高架十字迷宮。實驗是在最后一次口服給予馬錢苷30min后，將大鼠放在面向開臂之一的十字迷宮中心處。為了確定焦慮效應，在5min的實驗期內，測定在開臂的進入次數(shù)和開臂中滯 留的時間。另外，將大鼠四肢均進入通道時視為進入通道。通過下式分別求出開臂滯留時間的比例和進入開臂次數(shù)的比例。實驗結果見表3。
進入開臂次數(shù)比(％)＝(進入開臂次數(shù)/進入各臂次數(shù))×100％
開臂滯留時間比(％)＝(開臂滯留時間/各臂滯留時間)×100％
表3 馬錢苷對小鼠懸尾實驗行為學的影響
注：*表示與應激組比較P＜0.05
實驗結果顯示，應激對照組大鼠較正常組大鼠具有更短的開臂進入次數(shù)比和開臂滯留時間比，說明連續(xù)7天，每天2h的拘束應激能夠明顯增加大鼠的焦慮行為。各劑量給藥組大鼠，比應激對照組大鼠，在迷宮開臂處逗留的時間百分比均有明顯增加，探求開臂次數(shù)也有不同程度增加。說明馬錢苷具有較明顯的抗焦慮作用。
實施例5 馬錢苷對小鼠明暗箱穿梭行為學的影響
本試驗采用體重為20-24g的雄性ICR小鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入(動物合格證號：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時間12小時/日(7：00～19：00開燈)。經飼養(yǎng)一周后進行實驗。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時間12小鼠/日(7：00～19：00開燈)。經飼養(yǎng)一周后進行實驗。將小鼠按體重隨機分為4組，每組10只，分別為空白對照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)。受試藥物均于實驗前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠連續(xù)灌胃給藥7天，最后1天給藥后30min進行實驗。將小鼠放入明暗穿梭箱中，記錄10min實驗期內，小鼠的明箱跨越到暗 箱的次數(shù)、在明箱和暗箱停留的時間以及首次離開明箱以前的潛伏期。
實驗結果如表4所示，給予馬錢苷20mg/kg與50mg/kg時，均能顯著減少小鼠初次進入暗箱的時間，并可以顯著增加小鼠在明暗兩箱間的穿梭次數(shù)，提高小鼠在明箱中的滯留時間。結果提示馬錢苷具有顯著的抗抑郁作用。
注：*表示與對照組比較P＜0.05
實施例6 以馬錢苷為原料藥的片劑
取馬錢苷與微晶纖維素、滑石粉、維生素C混合均勻，加無水乙醇制成軟材，過24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例7 以馬錢苷為原料藥的膠囊劑
取馬錢苷與淀粉、微晶纖維素、焦亞硫酸氫鈉混合均勻，加無水乙醇制成軟材，過24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊。
實施例8 以馬錢苷為原料藥的顆粒劑
取馬錢苷與淀粉、亞硫酸氫鈉混合均勻，加無水乙醇制成軟材，過24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，裝袋。
實施例9 以馬錢苷為原料藥的口服液劑
上述組分混勻后，采用口服液常規(guī)制備方法，分裝即可。
實施例10 以馬錢苷為原料藥的滴丸劑
取馬錢苷、維生素C與聚乙二醇6000混合，融溶，滴入低溫二甲基硅油中，選丸，除去二甲基硅油，即得。
實施例11 以馬錢苷為原料藥的微丸劑
取馬錢苷、蔗糖、亞硫酸氫鈉、羥丙甲基纖維素與滑石粉混合，采用微丸常規(guī)制備方法，即得。
實施例12 以馬錢苷為原料藥的注射劑
上述組分混勻后，采用注射劑常規(guī)制備方法，即可得1000支。