本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物阿替洛爾的新劑型，特別涉及一種復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物。
技術(shù)背景
阿替洛爾(Atenolol)，分子式：C14H22N2O3，分子量：266.34。本品為心臟選擇性β-受體阻斷劑，無膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)源性擬交感活性。一般用于竇性心動(dòng)過速及早搏等，也可用于高血壓、心絞痛及青光眼。
阿替洛爾有腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用，但主要使β1受體的活動(dòng)處于抑制狀態(tài)。通過減弱或防止β受體興奮而使心臟的收縮力與收縮速度下降，通過傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度減慢，使心臟對(duì)運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激的反應(yīng)減弱。因此，用于心絞痛的治療，減低心肌氧耗，增加運(yùn)動(dòng)耐量。由于阻滯心臟起搏點(diǎn)電位的腎上腺素能興奮故用于治療心律失常?？赡鼙酒吠ㄟ^中樞、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯、抗腎素活性以及心排血量減低等降低血壓，適用于治療高血壓。由于本品能拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，也用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，使β1和β2受體的活動(dòng)均處于抑制狀態(tài)。
阿替洛爾為長效、選擇性β1腎上腺素受體阻滯藥，其心臟選擇性作用明顯強(qiáng)于美托洛爾，而對(duì)血管及支氣管平滑肌的β2受體抑制較弱。無內(nèi)源性擬交感活性，無膜穩(wěn)定性，也無抑制心肌收縮力的作用。本品可降低高血壓患者的血壓，減輕由運(yùn)動(dòng)所致的血壓增高。同時(shí)，通過減低心率(8％～34％)和心率、血壓乘積(9％～40％)，減少心絞痛發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率，改善急性心肌梗死患者的耗氧指數(shù)。因此早期應(yīng)用該藥可縮小心肌梗死面積和預(yù)防再梗死，長期應(yīng)用可降低心肌梗死或卒中的死亡率。
現(xiàn)在市場上已有如阿替洛爾片劑的降壓藥物，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收速度慢、吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上阿替洛爾本身作用緩慢，使得阿替洛爾的藥效無法迅速得到利用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種分布均勻，穩(wěn)定性好，生物利用度高，療效顯著的復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物。
實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物，各原料及其質(zhì)量百分比為：
本發(fā)明選用的杜仲，甘微辛，溫。①《本經(jīng)》：“味辛，平?！雹凇秳e錄》：“甘，溫，無毒?！雹邸端幮哉摗罚骸拔犊?。”入肝、腎經(jīng)。①王好古：“肝經(jīng)氣分。”②《雷公炮制藥性解》：“入腎經(jīng)?！雹邸侗静萁?jīng)解》：“入手太陰肺經(jīng)。”
杜仲的皮、葉、枝條、果實(shí)和花中含有的成分大致可分為以下幾類：
木脂素類(lignans)杜仲膏：包括松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinol diglucoside)這一主要降壓成分、丁香脂醇二葡萄糖昔、橄欖脂素、吉尼波西狄克酸甲脂(geniposidic acid methylester)、兒茶素-(7，8-b，c)-4α-(3，4-二羥苯基)-α-(3H)吡喃糖、兒茶素-(7，8-b，c)-4β-(3，4-二羥苯基)-α-(3H)吡喃糖等，迄今為止，從杜仲中已分離出木脂素類化合物27種，其中許多有效成分在抗腫瘤方面具有很好的活性。
苯丙素類化合物(penylpropanoids)：包括香豆酸(coumaric)、咖啡酸乙酯(caffeic acid ethylester)、綠原酸(chlorogenic-acid)、松柏苷(syringin)。迄今為止，杜仲中發(fā)現(xiàn)苯丙素類化合物有11種。
環(huán)烯醚萜類(iridoids)：杜仲醇(encommiol)、杜仲醇苷(encommio-side)、京尼平(genipin)、京尼平苷酸(geniposidic acid)、京尼平苷(geniposide)、桃葉珊瑚苷(aucubin)、筋骨草苷(ajugoside)、哈帕苷丁酸酯(harpagide acetate)、雷撲妥苷(reptoside)、車葉草酸、去乙酰車葉草酸、10-乙酰雞屎藤苷、表杜仲醇。到目前為止，從杜仲中分離的環(huán)烯醚萜類化合物共15個(gè)。
黃酮類：黃酮類化合物也是杜仲的主要有效成分之一，其含量的高低是判斷杜仲生藥及其產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)，對(duì)杜仲黃酮類化合物的報(bào)道多見于含量測定和分離提取工藝的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)杜仲中所含黃酮類化合物主要為山奈酚(kaempferol)、槲皮素(quercetin)、紫云英苷(astragalin)、陸地錦苷(hirsutin)、蘆丁(rutin)。
杜仲水提物的藥理作用
1.降壓作用：樹皮的提取物及煎劑對(duì)動(dòng)物有持久的降壓作用。用其浸膏5毫升(生藥1～ 2克)給麻醉犬靜脈注射后產(chǎn)生顯著的降壓作用，可持續(xù)2～3小時(shí)，呈″快速耐受″現(xiàn)象。在3只腎型高血壓狗，每天以煎劑5～8克/公斤灌胃，共4周，收縮壓降低最多時(shí)只有8～22毫米汞柱(4～10％)，因此療效不夠滿意。杜仲的炮制與劑型對(duì)降壓作用有一定影響，煎劑作用強(qiáng)于酊劑，炒杜仲的降壓作用較生杜仲為大。杜仲對(duì)貓有降壓作用，但持續(xù)較短，″快速耐受″現(xiàn)象不顯著。對(duì)膽甾醇動(dòng)脈硬化家兔之降壓作用較對(duì)正常家兔更為顯著，但亦能產(chǎn)生″快速耐受″。至于降壓原理，因尚未確定有效成分，故屬于初步性質(zhì)，已證明急性降壓與迷走神經(jīng)無大關(guān)系，亦不受阿托品之影響。對(duì)離體兔心，杜仲小量時(shí)先興奮，后略呈抑制；也有報(bào)告其對(duì)心臟的抑制作用與其pH有關(guān)(pH在4～5之間)，經(jīng)調(diào)整后，對(duì)大鼠與家兔離體心臟皆呈興奮作用。杜仲對(duì)正常兔耳血管有直接擴(kuò)張作用，但同樣濃度卻使實(shí)驗(yàn)性膽甾醇動(dòng)脈硬化兔耳血管呈收縮作用，對(duì)正常家兔的冠狀血管與腎血管在低濃度時(shí)多呈擴(kuò)張作用，高濃度時(shí)則相反，對(duì)動(dòng)脈硬化家兔的冠狀血管在低濃度時(shí)亦呈收縮作用。因其降壓與心及血管的直接關(guān)系不大，故推論其為中樞性者。
2.利尿作用：杜仲的各種制劑對(duì)麻醉犬均有利尿作用，且無“快速耐受”現(xiàn)象。對(duì)正常大鼠、小鼠亦有利尿作用。杜仲中含鉀0.4％，故推論利尿可能與鉀有關(guān)。
牡丹皮，為毛茛科植物牡丹干燥根皮?！侗静菥V目》：“滋陰降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滯。后人乃專以黃蘗治相火，不知丹皮之功更勝也。赤花者利，白花者補(bǔ)，人亦罕悟，宜分別之?！爆F(xiàn)代研究，所含牡丹酚及其以外的糖苷類成分均有抗炎作用；牡丹皮的甲醇提取物有抑制血小板作用；牡丹酚有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞抑制作用及抗動(dòng)脈粥樣硬化、利尿、抗?jié)兊茸饔谩?/p>
性味歸經(jīng)：性寒，味苦；涼；微寒。歸心；肝；腎；肺經(jīng)。味苦、辛，微寒。歸心、肝、腎經(jīng)。
鮮根含牡丹酚原甙(paeonolide)約5％～6％，但在干燥及貯藏過程中易酶解成牡丹酚甙(paeonoside)和一分子L-阿拉伯糖；根皮還含牡丹酚、芍藥甙(paeonifolorin)羥基芍藥甙、苯甲酰芍藥甙及苯甲酰羥基芍藥甙、揮發(fā)油，以及苯甲酸、植物甾醇、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖等.
對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：靜脈注射牡丹皮提取物對(duì)犬冠脈結(jié)扎所致心肌缺血有明顯保護(hù)作用.煎劑、去牡丹酚煎劑或牡丹酚靜脈注射，對(duì)麻醉狗及大鼠均有降壓作用；煎劑、去牡丹酚煎劑或牡丹酚灌胃，對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓狗給藥1周后血壓顯著下降，可維持1～3周.牡丹皮在體外有顯著的抗凝血作用，對(duì)內(nèi)毒素、ADP和膠原誘導(dǎo)的大鼠及人的血小板聚集均有顯著抑制作用。
牡丹皮對(duì)麻醉犬心能增加冠脈血流量，減少心輸出量，降低左室作功的作用。對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血有明顯保護(hù)作用，并且持續(xù)時(shí)間較長，同時(shí)降低心肌耗氧量。丹皮煎劑，去牡丹酚后的煎劑1.0～3.0g/kg或牡丹酚80～120mg/kg靜脈注射，對(duì)麻醉犬和大鼠均有降壓作用。原發(fā)和腎型高血壓犬，用牡丹皮煎劑5g/kg灌胃，連續(xù)5天，于第6天，第7天劑量增至10g/kg，血壓明顯下降。腎型高血壓犬，用去牡丹酚后的煎劑10g/kg灌胃，連續(xù)10天血壓下降。用牡丹酚0.5～1.0g/kg給腎型高血壓犬和大鼠也出現(xiàn)一定的降壓效果。牡丹酚能顯著抑制正常心肌細(xì)胞快相(5分鐘)和慢相(120分鐘)45Ca攝取及搏動(dòng)頻率，顯著抑制鈣反常心肌細(xì)胞45Ca攝取和降低胞內(nèi)過氧化脂質(zhì)含量，且呈劑量依賴性，表明牡丹酚減輕鈣反常損傷與阻止Ca2+內(nèi)流及抗氧化有關(guān)。牡丹酚磺酸鈉除能抑制鈣離子攝取外，且能顯著抑制鈣反常心肌細(xì)胞的45Ca攝取及其胞膜SA含量，與劑量呈相關(guān)關(guān)系。另用食餌性動(dòng)脈粥樣硬化模型，研究牡丹酚的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。結(jié)果造型加牡丹酚組主動(dòng)脈內(nèi)膜病變?nèi)庋鄱?jí)及形態(tài)學(xué)組化分析，均比造型對(duì)照組顯著減輕。表明腹腔注射牡丹酚100mg/kg·d，連續(xù)6周能明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。
本發(fā)明選用的表面活性劑是非離子表面活性劑聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)，蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或任意一種與span80的混合物。這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無刺激。
本發(fā)明選用的油是大豆油、菜籽油、三乙酸甘油酯、棕櫚酸異辛酯、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)或乙酸乙酯等可食用油類中的任意一種或幾種的混合物。安全、無毒。
為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明在上述表面活性劑中加入助表面活性劑無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400(PEG400)或聚乙二醇600(PEG600)中的任意一種，或幾種的混合物。
本發(fā)明中助表面活性劑在復(fù)方阿替洛爾納米乳的構(gòu)建中同樣是很好的藥物助溶劑，本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大復(fù)方阿替洛爾納米乳的乳區(qū)面積。
本發(fā)明的復(fù)方阿替洛爾納米乳，一方面極大的提高了阿替洛爾的溶解度，減少了藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)藥物的胃腸道吸收。阿替洛爾是BCS二類藥物，在水中極難溶解， 使藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收變得困難，納米乳基質(zhì)為阿替洛爾提供了良好的溶解環(huán)境?？诜r(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障；另一方面通過復(fù)配杜仲水提物及牡丹皮水提物，使得本藥物降壓更平穩(wěn)，效果更持久。
本發(fā)明的復(fù)方阿替洛爾納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1.本發(fā)明的阿替洛爾抗高血壓納米乳的藥物粒徑在10.1～50.7nm之間，平均粒徑為22.89nm，是將阿替洛爾溶于油相，加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解杜仲水提物及牡丹皮水提物的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的復(fù)方阿替洛爾納米乳含阿替洛爾達(dá)8.1％。
2.本發(fā)明的阿替洛爾抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動(dòng)性。
3.本發(fā)明的阿替洛爾抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數(shù)。
4.本發(fā)明的阿替洛爾抗高血壓納米乳通過中西藥結(jié)合，發(fā)揮兩者優(yōu)點(diǎn)，一方面降壓迅速、起效快，另一剛面藥效穩(wěn)定、作用持久，符合高效安全的治療標(biāo)準(zhǔn)。
5.本發(fā)明的阿替洛爾抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，生耗能低。
6.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
具體實(shí)施方式
發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。
試驗(yàn)例1本發(fā)明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明的最優(yōu)配比經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連；經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在17.1～60.1nm之間，平均粒徑為42.3nm。
試驗(yàn)例2本發(fā)明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
1.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以10 000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min，離心試驗(yàn)后，本發(fā)明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物依然保持離心 前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于1d、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室溫(25℃)和40℃三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±5)％條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的阿替洛爾含量隨時(shí)間延長而逐漸降低，其含量-時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出復(fù)方阿替洛爾納米乳抗高血壓藥物的有效期為32.7個(gè)月。
實(shí)施例1
精確稱取EL40 18g，乙酸乙酯10g，阿替洛爾8.1g，1，2-丙二醇15g在室溫(25℃)條件下攪拌均勻，然后向其中緩慢滴入已溶解杜仲水提物及牡丹皮水提物的蒸餾水。隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)蒸餾水量使得體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時(shí)，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀，此時(shí)產(chǎn)生的是無色透明的復(fù)方阿替洛爾納米乳，杜仲水提物6.1g，牡丹皮水提物4.8g，余量為水。此實(shí)施例為復(fù)方阿替洛爾納米乳的最佳配比。
以下實(shí)施例步驟同實(shí)施例1：
實(shí)施例2
阿替洛爾7g，吐溫80 28g，肉豆蔻酸異丙酯12g，乙醇12g，杜仲水提物5g，牡丹皮水提物4g，余量為水32g。
實(shí)施例3
RH40 28g，油酸10g，阿替洛爾8g，PEG400 3g，杜仲水提物5g，牡丹皮水提物7g， 蒸餾水39g。
實(shí)施例4
EL40氫化蓖麻油30g，油酸乙酯7g，阿替洛爾6g，丙三醇3g，杜仲水提物3.5g，牡丹皮水提物6.5g，蒸餾水44g。
實(shí)施例5
泊洛沙姆188 25g，肉豆蔻酸異丙酯10g，阿替洛爾8g，PEG200 12g，杜仲水提物6g，牡丹皮水提物3g，蒸餾水36g。
實(shí)施例6
RH40 22g，大豆油10g，阿替洛爾8g，聚乙二醇600 17g，杜仲水提物2g，牡丹皮水提物4g，蒸餾水37g。