本發(fā)明屬于動物藥品的制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種動物專用的氟喹諾酮類抗菌藥鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：環(huán)丙沙星屬于氟喹諾酮類抗生素，其抗菌譜廣。對革蘭氏陰性菌的抗菌活性是目前獸醫(yī)臨床應(yīng)用的氟喹諾酮類中最強的一種；對革蘭氏陰性菌的作用也較強。此外，對支原體厭氧菌、綠膿桿菌亦有較強的抗菌作用。用于全身各系統(tǒng)的感染，對消化道、呼吸道、泌尿生殖道、皮膚軟組織感染及支原體感染等均有良效。獸醫(yī)臨床上使用的劑型有注射液和預(yù)混劑。然而隨著集約化養(yǎng)殖的不斷發(fā)展，注射液這種個體給藥方式越來越不能滿足實踐生產(chǎn)需要，與注射液相比，內(nèi)服給藥操作簡單靈活，不但可以節(jié)約成本，還能夠減少動物應(yīng)激，從而降低動物的發(fā)病率。獸醫(yī)臨床經(jīng)常使用其鹽酸鹽，但鹽酸環(huán)丙沙星適口性差，拌料給藥會影響動物采食量，導致動物藥物攝取量低，藥物在體內(nèi)不能達到有效血藥濃度，影響治療效果。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：改善鹽酸環(huán)丙沙星適口性。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供了一種鹽酸環(huán)丙沙星微囊的制備方法，以硬脂酸為溶蝕性骨架材料，丙烯酸樹脂(尤特奇100)為包材，采用噴霧干燥技術(shù)對鹽酸環(huán)丙沙星進行包被，解決該藥適口性問題，以更好地滿足獸醫(yī)臨床使用。本發(fā)明提供的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊，其包括芯材和包覆在芯材外的包材，其中，芯材含有如下成分：硬脂酸和鹽酸環(huán)丙沙星；包材含有尤特奇E100。優(yōu)選地，芯材含有如下重量份數(shù)的成分：硬脂酸90kg；鹽酸環(huán)丙沙星10～20kg。優(yōu)選地，包材的重量為芯材重量的3.5％～4％。優(yōu)選地，芯材含有如下重量份數(shù)的成分：硬脂酸90kg；鹽酸環(huán)丙沙星10kg；更優(yōu)選地，包材的重量為芯材重量的4％。10、權(quán)利要求1～4任一項所述的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)取硬脂酸熔融，然后加入鹽酸環(huán)丙沙星，攪拌混勻，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，過篩，得到芯材；(2)取尤特奇E100用水溶解，得包衣液；(3)將芯材與包衣液混合，噴霧干燥，即得動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊。優(yōu)選地，步驟(2)的包衣液中尤特奇E100的質(zhì)量百分比濃度為2.0％。優(yōu)選地，步驟(1)中硬脂酸在70℃水浴中熔融。優(yōu)選地，步驟(3)的噴霧干燥：噴霧干燥進風溫度為105℃～115℃，出風溫度為50℃～60℃，流速為5mL/min。本發(fā)明能夠達到如下技術(shù)效果：1、本發(fā)明制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的適口性良好。從動物實驗可看出，與對照組相比，家豬食用本發(fā)明動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊后日采食量和日增重均沒有太大影響，明顯優(yōu)于菌炎凈的食用效果。2、本發(fā)明制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的緩釋效果佳：本發(fā)明制得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊達峰時間長，峰濃度平緩，藥物在體內(nèi)的平均滯留時間延長，緩釋效果好，相對生物利用度為104.2％。附圖說明圖1是實施例1制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的釋藥曲線圖；圖2是實施例2制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的釋藥曲線圖；圖3是實施例3制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的釋藥曲線圖；圖4是實施例4制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的釋藥曲線圖；圖5是實施例2制得的動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的藥-時曲線。具體實施方式下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好的理解本發(fā)明并能予以實施，但所舉實施例不作為對本發(fā)明的限定。本發(fā)明提供一種動物用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊，包括芯材和包覆在芯材外的包材，其中，芯材含有如下成分：硬脂酸和鹽酸環(huán)丙沙星；包材含有尤特奇E100。本發(fā)明以鹽酸環(huán)丙沙星為原料，硬脂酸為緩釋骨架，尤特奇E100為囊材，通過噴霧干燥工藝，制得鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊。所制得的微囊不僅緩釋，而且藥物的適口性得到極大的改善，且藥物的包封率達到87.62％～99.67％。以下列舉具體實施例進行說明實施例1一種動物專用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的制備方法(1)將90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入15kg鹽酸環(huán)丙沙星，攪拌混勻，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，過篩，得到芯材；(2)將4.0kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L純化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)將芯材和包衣液混合，然后進行噴霧干燥，噴霧干燥進風溫度為110℃，出風溫度為55℃，流速為5mL/min，得到微囊化的鹽酸環(huán)丙沙星。所得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊理化性質(zhì)穩(wěn)定，微囊的載藥量和包封率分別是13.76％和90.06％。對該例制得的微囊進行影響因素試驗，發(fā)現(xiàn)微囊的外觀形態(tài)、載藥量、體外釋放度與考察前均無明顯變化，表明微囊穩(wěn)定性較好。實施例2一種動物專用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的制備方法(1)將90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入10kg鹽酸環(huán)丙沙星，攪拌混勻，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，過篩，得到芯材；(2)將4.0kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L純化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)將芯材和包衣液混合，然后進行噴霧干燥，噴霧干燥進風溫度為110℃，出風溫度為55℃，流速為5mL/min，得到微囊化的鹽酸環(huán)丙沙星。所得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊理化性質(zhì)穩(wěn)定，微囊的載藥量和包封率分別是9.61％和99.67％。對該例制得的微囊進行影響因素試驗，發(fā)現(xiàn)微囊的外觀形態(tài)、載藥量、體外釋放度與考察前均無明顯變化，表明微囊穩(wěn)定性較好。實施例3一種動物專用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的制備方法(1)將90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入18kg鹽酸環(huán)丙沙星，攪拌混勻，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，過篩，得到芯材；(2)將4kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物)溶于200L純化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)將芯材和包衣液混合，然后進行噴霧干燥，噴霧干燥進風溫度為110℃，出風溫度為55℃，流速為5mL/min，得到微囊化的鹽酸環(huán)丙沙星。所得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊理化性質(zhì)穩(wěn)定，微囊的載藥量和包封率分別是16.07％和93.43％。對該例制得的微囊進行影響因素試驗，發(fā)現(xiàn)微囊的外觀形態(tài)、載藥量、體外釋放度與考察前均無明顯變化，表明微囊穩(wěn)定性較好。實施例4一種動物專用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊的制備方法(1)將90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入20kg鹽酸環(huán)丙沙星，攪拌混勻，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，過篩，得到芯材；(2)將4kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L純化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)將芯材和包衣液混合，然后進行噴霧干燥，噴霧干燥進風溫度為106℃，出風溫度為53℃，流速為5mL/min，得到微囊化的鹽酸環(huán)丙沙星。所得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊理化性質(zhì)穩(wěn)定，微囊的載藥量和包封率分別是17.54％和87.62％。對該例制得的微囊進行影響因素試驗，發(fā)現(xiàn)微囊的外觀形態(tài)、載藥量、體外釋放度與考察前均無明顯變化，表明微囊穩(wěn)定性較好。鹽酸環(huán)丙沙星微囊溶出度試驗一、實驗材料1、主要試劑和藥品鹽酸環(huán)丙沙星微囊(本發(fā)明實施例1～4制得)；其他試劑均符合試驗要求。2、主要儀器設(shè)備RC-6溶出度測定儀。二、實驗方法稱取鹽酸環(huán)丙沙星微囊0.1g，參照《中國獸藥典》(2010版)第一部溶出度測定法第一法，以900mL0.02％Tween-20(g/mL)水溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，溫度為37±0.5℃，分別于5min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h和12h時取樣5mL(同時補充等體積同溫度新鮮溶出介質(zhì))，依法測定，計算其溶出度。三、試驗結(jié)果按上述方法進行溶出度測定，實施例1～4的藥物微囊釋藥曲線圖見圖1～4。從圖可知，通過不同實施例所制得的微囊化鹽酸環(huán)丙沙星，藥物最終都會釋放出來，動物食用后不會影響其藥物在體內(nèi)的吸收，從而降低藥效。鹽酸環(huán)丙沙星適口性試驗一、實驗材料1、主要試劑和藥品鹽酸環(huán)丙沙星微囊(本發(fā)明實施例所得產(chǎn)品)，菌炎凈(武漢華揚動物藥業(yè)有限責任公司)。2、實驗動物長白豬，體重30～35kg，共48頭，籠養(yǎng)，自由采食飲水，飼喂不含抗菌藥物的全價日糧，試驗前飼養(yǎng)7天。二、實驗方法1、動物分組40頭豬隨機分成6組，每組8個重復(fù)。I組飼喂不含抗菌藥物的全價料；II組飼喂添加菌炎凈的全價料；III組飼喂添加實施例1所制備的鹽酸環(huán)丙沙星微囊的全價料；IV組飼喂添加實施例2所制備的鹽酸環(huán)丙沙星微囊的全價料；V組飼喂添加實施例3所制備的鹽酸環(huán)丙沙星微囊的全價料；VI組飼喂添加實施例4所制備的鹽酸環(huán)丙沙星微囊的全價料。2、給藥II組動物按照菌炎凈使用說明書給藥，其余試驗組對微囊中的藥物與原料藥進行含量換算，保證每個試驗組飼喂的鹽酸環(huán)丙沙星與II組飼喂的菌炎凈量相同。自由采食，連續(xù)飼喂20天。3、評價指標以日采食量和日增重兩指標來評價包被后藥物(鹽酸環(huán)丙沙星)適口性。三、實驗結(jié)果6個試驗組按照實驗方案進行飼養(yǎng)試驗，試驗周期結(jié)束后日采食量和日增重結(jié)果見表1-4。表1實施例1三個組別平均日采食量和日增重項目對照組(I組)實驗組(II)實驗組(III)日采食量(g)300024612879日增重(g)140012061336表2實施例2三個組別平均日采食量和日增重項目對照組(I組)實驗組(II)實驗組(IV)日采食量(g)300024613062日增重(g)140012061413表3實施例3三個組別平均日采食量和日增重項目對照組(I組)實驗組(II)實驗組(V)日采食量(g)300024612952日增重(g)140012061386表4實施例4三個組別平均日采食量和日增重項目對照組(I組)實驗組(II)實驗組(VI)日采食量(g)300024612830日增重(g)140012061351結(jié)果表明：實施例1～4中包被后的鹽酸環(huán)丙沙星微囊，較直接飼喂鹽酸環(huán)丙沙星對動物的適口性有了較好的改善。豬藥動學試驗1試驗材料1.1藥品與試劑樣品，菌炎凈，其中主藥的質(zhì)量百分比含量為10％，武漢華揚動物藥業(yè)責任有限公司。參比樣品2為實施例2制得的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊，載藥量9.61％。水，色譜純，Milli-Q過濾；乙腈、甲醇，Dikma公司，檸檬酸、三乙胺、氯仿，分析純，國藥集團。1.2試驗動物健康的長白-大約克雜交豬10頭，體重16～20kg，給藥前飼喂2周。1.3流動相配制檸檬酸(50mol/L)∶乙腈＝80∶20(三乙胺調(diào)pH至3.5)。2試驗方法2.1色譜條件色譜柱：DiamonsilTMC18柱(150mm×4.6mm，5μm)，流速：1.0mL/min，檢測波長277nm，進樣量：20μL。2.2給藥與采集本試驗采用雙處理、兩周期隨機交叉試驗設(shè)計，將10頭豬隨機分成兩組，每組5頭，給藥前禁食12h，并稱量體重。第一組第1周期給予鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊，第2周期給予菌炎凈；第二組第1周期給予菌炎凈，第2周期給予鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微囊。以20mg/kg體重劑量經(jīng)胃管一次性給予。藥物用水沖服，再以適量的水沖洗胃管，確保給藥量準確。兩個周期之間間隔2周?？诜o藥后分別于給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24h從股靜脈取血5mL，加入肝素抗凝，4000r/min離心10min，吸取上層血清放在聚丙烯管中，密封、避光，-20℃保存待用。2.3血漿樣品處理取0.5mL血漿樣品置10mL具塞試管中，加入2mL乙腈，渦旋3min，3000r/min離心10min，吸取上清液2mL，加入氯仿3mL，渦旋、離心，取上清液氮氣吹干，200μL流動相復(fù)溶，20μL進樣。2.5數(shù)據(jù)處理測得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P97藥動學程序進行處理，求出相應(yīng)的藥動學參數(shù)，其中Cmax和Tmax為實測值，AUC按梯形面積法計算。3結(jié)果豬口服2種不同鹽酸環(huán)丙沙星預(yù)混劑后，分別在不同時間采血，樣品前處理后經(jīng)HPLC檢測。藥-時曲線見圖5，主要藥動學參數(shù)見表5：表5豬口服兩種不同鹽酸環(huán)丙沙星預(yù)混劑藥代動力學參數(shù)從圖5和表5可看出：將鹽酸環(huán)丙沙星制成微囊，不僅改善了藥物的適口性，還使藥物在體內(nèi)的吸收減緩，藥時曲線變得平緩，避免了突釋的發(fā)生，在保證藥效的同時降低藥物毒性、減少不良反應(yīng)，從而確保臨床用藥的安全有效性。以上所述實施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實施例，本發(fā)明的保護范圍不限于此。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書為準。當前第1頁1 2 3