本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種含有化合物A的固體藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰))是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。自2005年以來(lái)，由于心血管病危險(xiǎn)因素的流行，我國(guó)心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增加的態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心血管病患者約為2.9億人，其中心力衰竭病患約有450萬(wàn)人(《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是被證實(shí)能降低患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是工人的治療心衰的首選藥物，依拉普利即為常用于臨床心衰治療的ACEI之一?；衔顰(其結(jié)構(gòu)式如式I所示)，是由諾華公司研發(fā)的一種用于抗心衰的藥物，其結(jié)構(gòu)在專利WO2007056546A1中首次公開(kāi)。該化合物由N-戊?；?N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸和(2R,4S)-5-聯(lián)苯-4-基-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的超分子絡(luò)合物(復(fù)合物)，具有血管緊張素受體阻斷和中性內(nèi)肽酶抑制雙重作用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與依拉普利治療組相比，化合物A使受試者因心力衰竭住院率下降了21％，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面優(yōu)于依拉普利(NEnglJMed，2014，371(1):993-1004)。因此，化合物A是一種極具市場(chǎng)潛力抗心衰藥物。該藥物臨床用于降低慢性心衰病人心臟病死亡和因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，其具有神經(jīng)毒性和血管神經(jīng)性水腫、低血壓、腎功能受損、高血鉀等不良反應(yīng)。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，可與藥物相互作用，影響藥物的安全性和有效性，甚至產(chǎn)生毒性?；衔顰的雜質(zhì)E是我們?cè)谥苿┨幏椒€(wěn)定性樣品中檢測(cè)到的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如式II所示。國(guó)際專利WO2009061713A1公開(kāi)了一種含有化合物A的固體口服型制劑，該固體口服型制劑由填充劑微晶纖維素，崩解劑交聯(lián)聚維酮、粘合劑羥丙纖維素，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、無(wú)水膠態(tài)二氧化硅和滑石粉組成。但是對(duì)該固體口服型制劑的穩(wěn)定性、雜質(zhì)、水分及含量控制未做過(guò)研究。本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)含有化合物A的固體藥物組合物中的雜質(zhì)E及水分含量對(duì)藥物組合物穩(wěn)定性及安全性的影響進(jìn)行了深入的研究，并由此完成本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種含有化合物A的固體藥物組合物，該固體藥物組合物具有特定的雜質(zhì)E含量和水分含量。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的驗(yàn)證試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含有化合物A的固體藥物組合物的穩(wěn)定性受藥物組合物雜質(zhì)E以及組合物水分的含量的影響明顯，而且組合物樣品中產(chǎn)生的雜質(zhì)E和水分會(huì)嚴(yán)重影響到該固體藥物組合物的安全性和有效性。因此，控制雜質(zhì)E和水分在含化合物A的固體組合物中的含量成為保證該固體組合物質(zhì)量的關(guān)鍵。本發(fā)明提供的含有化合物A的固體藥物組合物，其具有良好的穩(wěn)定性，同時(shí)控制雜質(zhì)E和水分的含量，可以有效地提高該藥物組合物的產(chǎn)品質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而更好地確保該藥物組合物的臨床用藥安全性。本發(fā)明的上述有益效果通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種含有化合物A的固體藥物組合物，其包含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料。該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過(guò)1.0％，且水分重量百分含量控制在2.5-7.0％，其中化合物A和雜質(zhì)E分別如式I和式II所示：上述含有化合物A的固體藥物組合物，優(yōu)選其雜質(zhì)E重量百分含量不超過(guò)0.8％，更優(yōu)選不超過(guò)0.3％。上述含有化合物A的固體藥物組合物，優(yōu)選其水分重量百分含量為3.0-6.0％，更優(yōu)選為4.0-6.0％。所述的“雜質(zhì)E重量百分含量”指的是相對(duì)于化合物A的重量百分含量，所述的“水分重量百分含量”指相對(duì)于藥物組合物重量的百分含量。上述含有化合物A的固體藥物組合物中的雜質(zhì)E和水分重量百分含量的控制，可以通過(guò)控制不同的原料批次，以及藥用輔料組成和用量，或者是優(yōu)化制劑制備工藝，或者是控制藥用輔料的水分含量，或者是增加適當(dāng)?shù)母稍锓椒ǎ蛘呤巧鲜龇椒ǖ慕Y(jié)合優(yōu)化方案得到。上述藥學(xué)上可接受的藥用輔料(簡(jiǎn)稱“可藥用輔料”)包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑等中的一種或者兩種以上的混合物。所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5～2.75份(不含包衣用量)。所述粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合。羥丙纖維素優(yōu)選低取代羥丙纖維素。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.2份(不含包衣用量)。粘合劑和填充劑的使用，一方面可以使本發(fā)明的固體藥物組合物更易制備成各種固體制劑，另一方面使得本發(fā)明的固體藥物組合物的溶出更加平穩(wěn)。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.03～0.2份(不含包衣用量)。所述含化合物A的固體藥物組合物可以進(jìn)一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述助流劑的質(zhì)量份用量為0.002～0.05份(不含包衣用量)。本發(fā)明所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視處方需要進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類、硬脂酸、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩種以上以任意比例的混合。所述潤(rùn)滑劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑效果為準(zhǔn)，優(yōu)選的，當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述潤(rùn)滑劑的質(zhì)量份用量為0.01～0.1份(不含包衣用量)。本發(fā)明所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視處方需要進(jìn)一步包含增塑劑、防腐劑、矯味劑、增溶劑、著色劑、分散劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等中的一種或兩種以上上述物質(zhì)的混合物。所述增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油。所述防腐劑包括但不限于苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鉀鈉、丙酸鈣、丙酸鈉、對(duì)羥苯甲酸、對(duì)羥苯甲酸異丙酯。所述的矯味劑包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑，其中甜味劑可以是蔗糖、甜菊苷、單糖漿、芳香糖漿、甘油、山梨醇、糖精鈉、蛋白糖；膠漿劑可以是海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；泡騰劑可以是有機(jī)酸如枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉。所述增溶劑包括但不限于脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、磷脂、膽固醇、硬脂酸鹽(如硬脂酸鈉)、油酸鹽(如油酸鈉)、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉。所述的著色劑包括但不限于甜菜紅、胭脂紅、胡蘿卜素、檸檬黃、松葉蘭、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、鋁色淀、黃氧化鐵、亮藍(lán)。所述的分散劑包括但不限于三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、焦磷酸鈉、硅酸鹽類、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纖維素衍生物、聚丙烯酰胺、古爾膠、脂肪酸聚乙二醇酯。遮光劑包括但不限于二氧化鈦、氧化鋅、黃氧化鐵。所述的釋放速度調(diào)節(jié)劑選自蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、聚乙二醇(PEG)。為了使具體制劑劑型的效果更加完善，本發(fā)明會(huì)適當(dāng)增加上述的一種或兩種以上的輔料。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，依據(jù)其掌握的普通技術(shù)知識(shí)和公知常識(shí)可以適當(dāng)?shù)氖褂蒙鲜鲚o料，本發(fā)明不再做進(jìn)一步說(shuō)明。通過(guò)制劑技術(shù)知識(shí)，有多種可以控制藥物組合物中雜質(zhì)E含量和水分含量的方法，可以是上述方法的進(jìn)一步衍生和修改調(diào)整，然而對(duì)于本發(fā)明的含有化合物A的固體藥物組合物，控制雜質(zhì)E重量百分含量在≤1.0％且水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)的目的在于提高藥物組合物的穩(wěn)定性和減少不良反應(yīng)發(fā)生率，與上述可藥用輔料限定、制備工藝和原料批次未有直接聯(lián)系。因此，只要是有效控制所述藥物組合物的雜質(zhì)E重量百分含量在≤1.0％且水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)，均應(yīng)理解為與本發(fā)明構(gòu)思的精神實(shí)質(zhì)相同，屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。優(yōu)選活性成分(本發(fā)明中活性成分化合物A的用量均以折干折純后計(jì)算，即以去除金屬鹽及結(jié)晶水后有效成分的質(zhì)量計(jì)算)的單位劑量在每天約1至約1000mg的范圍內(nèi)，如40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)?；蛘呖商峁└俚膭┝?，例如每天0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg。所述含有化合物A的固體藥物組合物可以制備成口服固體制劑；所述的口服固體制劑為片劑(包括普通片劑、包衣片劑)、膠囊劑、顆粒劑、丸劑。一種含有化合物A的固體藥物組合物的制備方法，該方法包含如下：將藥物組合物中各組分稱重后，混合制粒，過(guò)篩得到含有化合物A的固體藥物組合物。制?？梢圆捎酶煞ㄖ屏＃溥^(guò)程可以采用常規(guī)的方法，如：放入攪拌制粒機(jī)中，低速攪拌和剪切混合，混合物過(guò)篩。上述的固體藥物組合物，可進(jìn)一步進(jìn)行包衣、壓片步驟，制備得到普通片劑、包衣片劑、顆粒劑和膠囊劑或采用擠出滾圓法制備得到微丸。所制備得到的制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，從而有效地保證了藥物使用的安全性及有效性。包衣采用常規(guī)包衣方法，其包衣材料可選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、醋酸纖維素苯三酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯樹(shù)脂、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、玉米朊乙醇溶液、蟲(chóng)膠乙醇溶液、明膠、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:l)共聚物。所述的壓片可以采用干法制粒壓片，或者是粉末直壓。所述干法制粒壓片的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實(shí)際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一種優(yōu)化的干法制粒壓片制備化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：1)、將可藥用輔料通過(guò)40目篩進(jìn)行篩分，得到混合物；2)、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；3)、用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩；4)、用壓片機(jī)壓制所述規(guī)格的片劑，然后包衣。所述粉末直壓的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實(shí)際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一種優(yōu)化的制備適合粉末直壓化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：1)、將化合物A、可藥用輔料過(guò)40目篩，并按處方量進(jìn)行稱量備料；2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉a；3)、取處方量原料藥、助流劑(如有)、填充劑混合均勻得混粉b；4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤(rùn)滑劑(如有)混合均勻，得總混粉末，壓片，包衣。本發(fā)明所述藥物組合物可以用于以下疾病或病癥：選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛甾酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：1、本發(fā)明提供的含有化合物A的固體藥物組合物，控制其雜質(zhì)E重量百分含量不超過(guò)1.0％，水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)，在加速條件下放置2個(gè)月，其藥物組合物水分含量變化較小，均在0.08％以內(nèi)；特別的，控制其雜質(zhì)E重量百分含量在0.8％以內(nèi)、水分重量百分含量在3.0-6.0％范圍內(nèi)時(shí)，藥物組合物水分含量變化更小，均在0.04％以內(nèi)；控制其雜質(zhì)E重量百分含量在0.3％以內(nèi)、水分重量百分含量在4.0-6.0％范圍內(nèi)時(shí)，藥物組合物水分含量變化基本無(wú)變化，均在0.01％以內(nèi)。2、本發(fā)明提供的含有化合物A的固體藥物組合物，控制其雜質(zhì)E重量百分含量不超過(guò)1.0％，并且其水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)，降低了藥物組合物使用過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生，有效地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，對(duì)用藥安全性和有效性提供了良好的保障。3、本發(fā)明提供的固體藥物組合物制成的制劑，穩(wěn)定性良好，從而有效地保證了藥物使用的安全性及有效性。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1含化合物A的藥物組合物的制備：(1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、滑石粉、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸混合，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將上述藥物組合物總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例2含化合物A的藥物組合物的制備：(1)微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、聚維酮與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例3含化合物A的藥物組合物片劑的制備：(1)磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備料；(2)取處方量原料藥，磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素采用等量遞增法加入混合，用75％乙醇適量制粒；(3)干燥，過(guò)40目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣。實(shí)施例4含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、硬脂酸過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例5含化合物A的藥物組合物的制備：(1)蔗糖、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、二氧化硅過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素與1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例6含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例7含化合物A的藥物組合物的制備：(1)甘露醇、藻酸鹽、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量藻酸鹽、羥丙甲纖維素與1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例8含化合物A的藥物組合物的制備：(1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、β-環(huán)糊精過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量滑石粉混合，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例9含化合物A的藥物組合物的制備：(1)乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備料；(2)取處方量交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素與1/2處方量乳糖混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、1/2處方量乳糖混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得含化合物A的藥物組合物。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例10含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、氫化植物油過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例11含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；(2)取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；(3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；(4)將混粉a加入混粉b中，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例12含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。注：上述實(shí)施例1-12，其中，化合物A原料實(shí)施例1、3-12選擇同一批次，實(shí)施例2選擇另一批次。實(shí)施例1、2、5、7-9、11采用粉末直壓工藝制備片劑，實(shí)施例3采用濕法制粒工藝，實(shí)施例4、6、10、12采用干法制粒工藝。實(shí)施例13含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、滑石粉過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。實(shí)施例14含化合物A的藥物組合物的制備：(1)將微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的藥物組合物混粉。片劑的制備用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。注：上述實(shí)施例1-14，其中，化合物A原料實(shí)施例1、3-14選擇同一批次，實(shí)施例2選擇另一批次。實(shí)施例1、2、5、7-9、11采用粉末直壓工藝制備片劑，實(shí)施例3采用濕法制粒工藝，實(shí)施例4、6、10、12-14采用干法制粒工藝。實(shí)施例15含化合物A的藥物組合物的雜質(zhì)的含量測(cè)定采用中國(guó)藥典附錄記載的HPLC法檢測(cè)實(shí)施例1-14所得含有化合物A的藥物組合物制劑的雜質(zhì)E以及水分的重量百分含量(％)，所得結(jié)果如下：從上述結(jié)果可以得知，實(shí)施例1、4-6、8-11均采用同一批次化合物A，雜質(zhì)E重量百分含量均≤1.0％，水分重量百分含量均在2.5-7.0％范圍內(nèi)；實(shí)施例3、7、12、14即使采用與實(shí)施例1、4-6、8-11相同批次的化合物A，但是受處方組成及比例以及制劑工藝的影響，所得固體藥物組合物中雜質(zhì)E重量百分含量卻大于1.0％，水分重量百分含量也受處方組成及比例以及制劑工藝的影響，實(shí)施例2、3、7、13水分含量大于7.0％，實(shí)施例12水分含量小于2.5％。實(shí)施例16穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例1-14所得制劑在加速條件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置2個(gè)月，采用中國(guó)藥典附錄記載的HPLC法檢測(cè)藥物組合物的水分重量百分含量(％)，并觀察藥物組合物外觀變化，所得結(jié)果如下：從上述結(jié)果可知，在加速實(shí)驗(yàn)中，實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11通過(guò)有效控制藥物組合物的雜質(zhì)E重量百分含量≤1.0％且水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)，經(jīng)過(guò)2個(gè)月的加速條件保存后，藥物組合物總雜含量變化較小，均在0.08％以內(nèi)，特別是，對(duì)于控制雜質(zhì)E重量百分含量在0.8％以內(nèi)且且水分重量百分含量在3.0-6.0％范圍內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化更小，均在0.04％以內(nèi)；對(duì)于控制雜質(zhì)E重量百分含量在0.3％以內(nèi)且水分重量百分含量在4.0-6.0％范圍內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化基本無(wú)變化，均在0.01％以內(nèi)。而對(duì)于未控制雜質(zhì)E重量百分含量在1.0％、水分重量百分含量在2.5-7.0％范圍內(nèi)的藥物組合物(即實(shí)施例2、3、7、12的藥物組合物)，其制劑外觀顏色變黃，有的甚至變?yōu)樯铧S，藥物組合物水分含量顯著增加，增幅達(dá)到0.3％以上，藥物組合物的質(zhì)量明顯變差，嚴(yán)重影響藥物使用的有效性和安全性?；蛘呤俏赐瑫r(shí)控制雜質(zhì)E和水分含量的藥物組合物(即實(shí)施例13、14的藥物組合物)，其總雜含量變化也較快。所以，本發(fā)明藥物組合物通過(guò)有效控制雜質(zhì)E和水分的含量，制劑穩(wěn)定性較高，更符合臨床用藥相關(guān)質(zhì)量法規(guī)的要求。實(shí)施例17不良反應(yīng)考察實(shí)驗(yàn)(行為學(xué)實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)樣品：供試品：化合物A藥物組合物(實(shí)施例1-14)；陰性對(duì)照品：采用溶媒對(duì)照品--去離子水(實(shí)驗(yàn)室制備)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：ICR小鼠，SPF級(jí)，用于試驗(yàn)的動(dòng)物性別和數(shù)量，雌性動(dòng)物：25只，雄性動(dòng)物：25只。購(gòu)入時(shí)體重及年齡范圍，雌性動(dòng)物：9.6～13.5g，3周齡；雄性動(dòng)物：10.0～13.0g，3周齡。給藥劑量：溶媒對(duì)照組0mg/kg，化合物A藥物組合物磨粉，按活性成分化合物A低劑量組1.0mg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，連續(xù)給藥一周。試驗(yàn)步驟：爬桿試驗(yàn)操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長(zhǎng)度約為72cm)，垂直豎立。于給藥前和連續(xù)給藥一周后不同時(shí)間點(diǎn)爬桿試驗(yàn)操作結(jié)束后進(jìn)行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋轉(zhuǎn)4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(tài)(側(cè)面或背面著地)，連續(xù)重復(fù)5次，并根據(jù)Irwin’s行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。分別于給藥前、連續(xù)給藥一周后0.5、1、2、4、6、24小時(shí)各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，采用過(guò)量CO2麻醉處死本試驗(yàn)所用存活動(dòng)物。行為學(xué)評(píng)分結(jié)果均以頻數(shù)表示。上述數(shù)據(jù)應(yīng)采用SAS9.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：Irwin’s行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。0級(jí)正常站立1級(jí)5次中有1～2次呈側(cè)臥2級(jí)5次中有3～4次呈側(cè)臥3級(jí)5次全呈側(cè)臥4級(jí)5次中有1～2次呈背著地5級(jí)5次中有3～4次呈背著地6級(jí)5次全呈背著地7級(jí)背著地且翻正遲緩8級(jí)不能翻正結(jié)果及討論：實(shí)施例1、4-6、8-11的藥物組合物，采用化合物A1.0、10和110mg/kg組動(dòng)物各觀察時(shí)間點(diǎn)爬桿和空中翻正反射觀察結(jié)果與溶媒對(duì)照組(0mg/kg)相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)。實(shí)施例1、4-6、8-11藥物組合物中化合物A1.0、10和110mg/kg組動(dòng)物各觀察時(shí)間點(diǎn)爬桿和空中翻正反射觀察結(jié)果與實(shí)施例2、3、7、12藥物組合物中化合物A1.0、10和110mg/kg組相比，實(shí)施例1、4-6、8-11藥物組合物為0級(jí)-1級(jí)，而實(shí)施例2、3、7、12-14為3級(jí)-5級(jí)，部分動(dòng)物觀察到異常表現(xiàn)。由上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，通過(guò)不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)考察，實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物通過(guò)有效控制藥物組合物的雜質(zhì)E及水分含量，藥物組合物不良反應(yīng)發(fā)生率非常??；而實(shí)施例2、3、7、12、13和14，可能含有較高量的雜質(zhì)E或者水分，因此影響藥物組合物產(chǎn)生其他特異性雜質(zhì)或者由于藥物之間的協(xié)同制約作用，從而使不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，但具體原因未知，充分說(shuō)明控制藥物組合物中雜質(zhì)E及水分含量在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證用藥的有效性和安全性。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3