技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥用或獸藥用組合物，含有十六酰胺乙醇。
背景技術(shù)：
：：近年來(lái)，“神經(jīng)免疫原性炎癥”的概念廣泛發(fā)展，對(duì)于該廣泛普及型組織炎癥，生物機(jī)理的理解取得了重大的進(jìn)步。該組織炎癥最初由初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元末端的給定物質(zhì)的釋放引起。此外，已經(jīng)顯示小直徑敏感纖維參與神經(jīng)免疫原性炎癥現(xiàn)象，該纖維對(duì)存在于紅辣椒中的辣椒素-植物類(lèi)香草素(vanilloid)作出響應(yīng)，提供由上述神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽，尤其是代表造成產(chǎn)生外周神經(jīng)免疫原性炎癥的主要肽的，P物質(zhì)(SP)和與降鈣素基因相關(guān)的肽(CGRP)。在人和動(dòng)物的大量影響外周器官組織的疾病中，調(diào)整疼痛和/或瘙癢兩種感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性的可能性，通常具有相關(guān)的和增加的治療重要性。因而，最近研究把重點(diǎn)放在稱(chēng)為“TRPV”的特殊受體族，尤其是先前作為辣椒素受體VR1被公知的受體TRPV1，在神經(jīng)性炎癥的進(jìn)程中，尤其是在其伴隨痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象的進(jìn)程中所起到的作用。從臨床觀(guān)點(diǎn)看，關(guān)于神經(jīng)免疫原性炎癥機(jī)理的新認(rèn)知的成果是，對(duì)下述疾病有極大影響：腸易激綜合癥、間質(zhì)性膀胱炎、外陰痛(vulvodynias)和前庭痛(vestibulodynias)、外陰前庭炎、慢性非細(xì)菌性前列腺炎(chronicabacterialprostatitis)、子宮內(nèi)膜病變、重癥肌無(wú)力、影響關(guān)節(jié)的外傷性關(guān)節(jié)病或退行性關(guān)節(jié)病或免疫原發(fā)性關(guān)節(jié)病、軟骨組織和附韌帶結(jié)構(gòu)的新神經(jīng)支配和新血管生成引起的椎間盤(pán)疼痛疾病、腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀、口腔和牙髓的黏膜和粘膜皮膚組織的炎癥、伴隨PFAPA型自發(fā)性炎癥的周期性發(fā)燒(尤其包括兒科)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、腹膜炎和/或剖腹術(shù)和/或腹腔鏡手術(shù)引起的粘連癥。近年來(lái)生物研究給出的觀(guān)點(diǎn)是對(duì)下述情形感興趣：涉及在皮膚上的急性和慢性神經(jīng)免疫原性炎癥，以及神經(jīng)免疫原性皮膚炎癥和心因性刺激如緊張間的牽連，其在大腦和皮膚之間形成了越來(lái)越明確地緊密聯(lián)系非常感興趣。這在人和獸醫(yī)領(lǐng)域?qū)ο率黾膊≈\劃創(chuàng)新性藥理方法是非常重要的：具有瘙癢、發(fā)熱、局部刺激、皮疹等癥狀的各種紅斑鱗狀性皮炎(特應(yīng)性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎)和真皮-表皮水平尤其是結(jié)締組織上的肉芽腫性慢性炎癥疾病。脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)水平上的神經(jīng)炎以小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖為特征，小膠質(zhì)細(xì)胞靜態(tài)時(shí)通常存在于脊髓水平，上述激活通常由慢性和/或神經(jīng)性疼痛而引起，同時(shí)發(fā)生相關(guān)的習(xí)慣性源自周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疼痛刺激的放大，或上述激活由局部腦損傷和由小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)尤其是促炎癥細(xì)胞因子TNF-alpha、白細(xì)胞介素IL-1beta和NGF造成的神經(jīng)退行變性而引起。脊髓水平上的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖過(guò)程進(jìn)一步在神經(jīng)痛后續(xù)損害脊髓相同神經(jīng)結(jié)構(gòu)的測(cè)定中起到了格外重要的作用，實(shí)際上，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞保持了與脊髓神經(jīng)元強(qiáng)烈的細(xì)胞因子通訊。所有這一切都對(duì)下述疾病很重要：諸如骨髓腔狹窄和脊椎彎曲-伸展(頸椎過(guò)度屈伸損傷)引起的外傷性損傷的主要源于脊髓損傷的疾病，以及依賴(lài)顱內(nèi)神經(jīng)元損傷但由于位于脊髓(尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞)上的細(xì)胞的激活的影響而導(dǎo)致頭痛(中樞神經(jīng)痛綜合征)和特定情形的強(qiáng)直癥狀的疾病都非常重要；尤其是，這些是與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥、腦卒中后遺癥、帕金森氏病和纖維肌痛綜合征等疾病相關(guān)的現(xiàn)象?，F(xiàn)今，更準(zhǔn)確的定義為反應(yīng)膠質(zhì)化的位于大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)水平的神經(jīng)炎，通常代表神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)最重要的課題之一。尤其是，隨著觀(guān)察到神經(jīng)炎是由于大腦中存在諸如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的非神經(jīng)元細(xì)胞的激活和增殖導(dǎo)致的，神經(jīng)炎進(jìn)程存在和神經(jīng)退行性損傷間的因果關(guān)系被越來(lái)越清晰的定義，代表影響神經(jīng)元的退行性損傷的真實(shí)原因。而且，明顯的是，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活如何被諸如TNFα和IL1β的自分泌源親炎癥信號(hào)誘發(fā)和擴(kuò)大。在許多影響CNS的諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、顱腦外傷的退行性和外傷性疾病中，神經(jīng)炎已經(jīng)被認(rèn)為是重要的致病因素。為了在藥理學(xué)上干預(yù)組織神經(jīng)免疫原性炎癥、脊髓神經(jīng)炎或顱內(nèi)神經(jīng)結(jié)構(gòu)神經(jīng)炎導(dǎo)致的疾病，一種高度創(chuàng)新的方法在于，采用激活控制外周和中樞敏感化神經(jīng)細(xì)胞的非神經(jīng)元細(xì)胞的各種機(jī)制作為手段來(lái)調(diào)節(jié)，從而沒(méi)有必要直接作用于神經(jīng)元。此外，必須考慮的是，特別地，屬于免疫系統(tǒng)的許多非神經(jīng)元細(xì)胞，諸如小膠質(zhì)細(xì)胞，適當(dāng)激活后能夠表達(dá)大麻素CB2受體。近年來(lái)，內(nèi)源大麻素花生四烯酸甘油酯(2-AG)已經(jīng)被認(rèn)作是實(shí)際的內(nèi)源性大麻素CB2受體配體，因而，被認(rèn)為是能夠調(diào)節(jié)與外周和脊髓神經(jīng)元敏感化過(guò)程嚴(yán)格相關(guān)的免疫祖細(xì)胞的激活和增殖響應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于治療外周器官和中樞水平的神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎相關(guān)疾病的藥物組合物。一種含有如所附權(quán)利要求限定的十六酰胺乙醇的組合物能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的，其詳細(xì)說(shuō)明構(gòu)成本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的基本部分。附圖說(shuō)明圖1是說(shuō)明使用PEA和使用按照本發(fā)明超微?；疨EA治療后的動(dòng)物血清中的PEA濃度隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)；圖2是說(shuō)明使用PEA或使用按照本發(fā)明超微?；疨EA治療后的動(dòng)物血清中的2-AG(2-花生四烯酸甘油酯)濃度隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)；圖3是原始PEA的MDSC(ModulatedDifferentialScanningCalorimetry，調(diào)制差示掃描量熱法)曲線(xiàn)；圖4是根據(jù)本發(fā)明的超微?；疨EA的MDSC曲線(xiàn)；圖5是原始PEA的XRD(X-RayDiffraction，X射線(xiàn)衍射圖)曲線(xiàn)；圖6是根據(jù)本發(fā)明的超微?；疨EA的XRD曲線(xiàn)。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含有超微粒十六酰胺乙醇(PEA)，其中超過(guò)90％重量份的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，與已知含有微粒PEA的組合物相比，該組合物能夠于外周和中樞高效作用于神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎的炎癥疾病。十六酰胺乙醇，一種天然油脂性物質(zhì)，由于其易于傾向形成聚集體因此很難實(shí)施微粒化方法；而且，在機(jī)械能研磨機(jī)中微?；?，易于加熱粉碎的顆粒，因此促成上述聚集現(xiàn)象，實(shí)際上與想要的將化合物顆粒尺寸減小到微米水平的目標(biāo)相反。如先前歐洲專(zhuān)利EP1207870Bl中所記載，已經(jīng)能夠獲得微?；氖０芬掖?。盡管微?；腜EA與非微?；腜EA相比，在治療一些特定疾病上具有改進(jìn)的特性，但是沒(méi)有得到如本發(fā)明治療神經(jīng)炎類(lèi)型疾病的預(yù)期的效果。由于沒(méi)有詳細(xì)的理由說(shuō)明，并且由于考慮到天然油脂性物質(zhì)微?；^(guò)程中采用現(xiàn)有技術(shù)成功的希望低的不可置信，因而也沒(méi)有微粒化到越出微粒粒徑閾值的動(dòng)機(jī)。實(shí)際上，在最初完成的實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)注意到，由于微?；皇抑挟a(chǎn)品顆粒延長(zhǎng)的停留時(shí)間引起的溫度升高，產(chǎn)品傾向產(chǎn)生蠟狀團(tuán)聚體，由此獲得更有效的微?；椒ㄊ潜仨毜摹Ｒ虼?，盡管該領(lǐng)域存在偏見(jiàn)，本發(fā)明令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，采用流體噴射微粒化方法(以下稱(chēng)作超微?；?操作并且適當(dāng)修改該方法的參數(shù)，有可能獲得更有效的微粒化，如PEA顆粒尺寸的粒徑分布統(tǒng)計(jì)上比常規(guī)微?；椒ǐ@得的低。按照超微?；@得的產(chǎn)品與原始產(chǎn)品相對(duì)比，采用a)MDSC(ModulatedDifferentialScanningCalorimetry，調(diào)制式差示掃描量熱法)和b)XRD(X-RayDiffraction，X射線(xiàn)衍射)進(jìn)一步表征，以檢測(cè)超微粒化方法產(chǎn)生的可能的結(jié)構(gòu)改變。令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)超微?；a(chǎn)品顯示了與原始產(chǎn)品完全不同的MDSC與XRD輪廓，因此證明超微?；蟮耐庥^(guān)是，不同的具有更高能量容量的晶型結(jié)構(gòu)。更令人吃驚地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在與神經(jīng)性炎或神經(jīng)炎因此與外周和中樞相關(guān)的疾病中，同在歐洲專(zhuān)利EP1207870Bl中描述的微?；疨EA相比，該P(yáng)EA具有的新粒徑輪廓以及具有以更高能量容量為特征的不同晶型結(jié)構(gòu)與呈指數(shù)增長(zhǎng)的藥理活性相對(duì)應(yīng)。本發(fā)明的超微?；椒ㄊ窃诓捎脡嚎s空氣噴射，使用“螺旋技術(shù)”操作的流體噴射裝置(如，型號(hào)為的裝置)中完成，該裝置能夠使用動(dòng)能代替機(jī)械能，以粉碎十六酰胺乙醇顆粒。該設(shè)備是常規(guī)設(shè)備，因此不再進(jìn)一步描述。在上述的裝置中沒(méi)有可移動(dòng)的零件，產(chǎn)品在粉碎磨盤(pán)內(nèi)保留非常短的時(shí)間；在微?；皇抑挟a(chǎn)生的流體螺旋允許加速顆粒使它們達(dá)到顯著的高速，由此來(lái)產(chǎn)生足夠的能量以使它們相互之間通過(guò)相當(dāng)大量的碰撞而粉碎，如本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的，在超微?；^(guò)程的情況下，導(dǎo)致產(chǎn)生具有高能量容量的晶型外觀(guān)特征的晶型結(jié)構(gòu)的改變；顆粒速度越高，產(chǎn)生的能量越高。在超微?；椒ㄖ?，該技術(shù)被進(jìn)一步改進(jìn)，具有如下特征：微?；皇业膬?nèi)直徑從200mm增加到300mm；流體噴射(空氣)壓力從7-8Bars增加到10-12Bars；產(chǎn)品進(jìn)料從20-25Kg/h降低到9-12Kg/h。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，十六酰胺乙醇在超微粒化步驟之前是在乙烯基聚合物的存在下結(jié)晶化。在該實(shí)施方式中，優(yōu)選的乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮?？梢栽诙喾N溶劑中發(fā)生結(jié)晶化，但是選擇的溶劑是乙醇。在另一優(yōu)選方式中，PEA和聚乙烯吡咯烷酮的比例大約是30:1。下述表I是超微?；疨EA對(duì)比根據(jù)歐洲專(zhuān)利EP1207870Bl獲得的微粒的粒徑范圍。表I為了測(cè)量粒徑，采用了運(yùn)用弗勞恩霍夫理論計(jì)算的應(yīng)用LALLS(LowAngleLaserLightScattering,小角度激光光散射)技術(shù)的激光粒徑分析儀(MalvernMastersizer)。對(duì)由上述方法得到的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)制式差示掃描量熱法(MDSC，ModulatedDifferentialScanningCalorimetty,)和XRD(X-RayDiffraction,X射線(xiàn)衍射)測(cè)試。MDSC技術(shù)是眾所熟知的，原理和應(yīng)用都已有記載，例如S.R.Rabel(S.R.若拜爾)等人，在JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis(《藥學(xué)與生物醫(yī)學(xué)分析雜志》),21(1999)339-345中。本專(zhuān)利申請(qǐng)描述的實(shí)驗(yàn)采用設(shè)備TADSCQ200完成。由MDSC技術(shù)完成的差熱測(cè)量在原始產(chǎn)品和超微?；a(chǎn)品間顯示了顯著的差異，其差異在于外觀(guān)，超微?；a(chǎn)品在溫度101-103℃有放熱轉(zhuǎn)變的正峰，這是具有高能量容量結(jié)構(gòu)的特征；原始產(chǎn)品中，該峰值相反的是負(fù)峰(見(jiàn)圖3和圖4)。該放熱轉(zhuǎn)變正峰不得不解釋為是由高能量容量的形態(tài)(在超微?；^(guò)程中形成)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍芰咳萘康奶烊痪偷臒徂D(zhuǎn)變信號(hào)。超微?；疨EA的MDSC光譜分析似乎表明，由本發(fā)明超微粒化方法獲得的高能量晶型在室溫下非常穩(wěn)定，僅當(dāng)溫度接近產(chǎn)品熔點(diǎn)時(shí)上述晶型轉(zhuǎn)變回原始低能量形態(tài)。由圖4在101-103℃的正峰表征的凈能量轉(zhuǎn)變，表明了該穩(wěn)定性。不同地是，應(yīng)當(dāng)注意在較低溫度的逐步轉(zhuǎn)變。用于研究產(chǎn)品固體狀態(tài)的由XRD技術(shù)(使用XPERT-PRO設(shè)備)完成的X-射線(xiàn)衍射測(cè)量，表明得到的衍射光譜存在特別顯著的區(qū)別；超微?；a(chǎn)品的光譜證明其存在與原始產(chǎn)品不同的晶型結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖5和圖6)。兩種產(chǎn)品中各個(gè)峰的位置和強(qiáng)度如下。生物部分生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)血液中劑量測(cè)量由一種內(nèi)源大麻素性物質(zhì)，花生四烯酸甘油酯(2-AG)來(lái)完成，其在調(diào)節(jié)能夠表達(dá)大麻素CB2受體的細(xì)胞的活性中有重要作用，這是許多屬于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞的示例。該實(shí)驗(yàn)通過(guò)快速將溶于0.5％羥甲基纖維素的十六酰胺乙醇的含水懸浮液給藥畢爾格獵犬來(lái)完成。上述動(dòng)物單獨(dú)分別給藥15mg/Kg的微?；０芬掖己统⒘；０芬掖?。在0(即將給藥十六酰胺乙醇前)、lh、2h、3h取血樣，將血樣離心分離并立即在-80℃冷凍。十六酰胺乙醇(PEA)和花生四烯酸甘油酯(2-AG)的劑量測(cè)量由Darmani(噠馬尼)等在Neuropharmacology(《神經(jīng)藥理學(xué)》)(2005)；48:1154-1163中描述的質(zhì)譜方法完成。數(shù)據(jù)見(jiàn)表II。表II令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)口服給藥超微粒化的十六酰胺乙醇，測(cè)定出血液中2-AG的快速、巨大增加(與基態(tài)水平相比增長(zhǎng)超過(guò)400％)。與相同條件下給藥微?；０芬掖?增長(zhǎng)約70％)相比，給藥超微?；０芬掖荚鲩L(zhǎng)結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高。沒(méi)有聯(lián)系任何理論，觀(guān)察到給藥后血液中十六酰胺乙醇的通過(guò)動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致微?；０芬掖寂c超微?；０芬掖奸g的結(jié)果基本相同，由此引起思考，給藥超微?；０芬掖己?-AG的巨大增長(zhǎng)，依賴(lài)于給藥引起的在受血腦屏障和/或血脊髓屏障保護(hù)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)水平上2-AG的合成的增長(zhǎng)。實(shí)際上，眾所共知2-AG的生物合成按需求主要在如脊髓和大腦的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)水平上。發(fā)明人已經(jīng)假定給藥超微?；０芬掖己?，上述增長(zhǎng)能引起或協(xié)同引起脊髓水平上隨后可觀(guān)測(cè)到的藥理影響。關(guān)于此點(diǎn)，本說(shuō)明書(shū)下文將詳細(xì)論述。藥理活性外周神經(jīng)慢性炎癥伴隨神經(jīng)性疼痛坐骨神經(jīng)結(jié)扎-CCI(依照Costa(科斯塔)等，Pain(《疼痛》)2008；139:541-550記載完成)之后，對(duì)一系列變化的小鼠脊骨參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，隨后評(píng)估外周損傷以及相關(guān)的由外周慢性損傷導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。尤其是，根據(jù)Costa等(見(jiàn)上文)描述的方法測(cè)量TNF-alpha、NGF、NF-kB，以及根據(jù)Fiorentino(費(fèi)仁提撓)等2008；58(10):3100-3109描述的方法測(cè)量IL-1alpha。將微粒化十六酰胺乙醇以及超微?；０芬掖级紤腋∮谫x形劑中，通過(guò)管子進(jìn)行口服治療。將測(cè)定結(jié)果對(duì)照僅用賦形劑治療的對(duì)照動(dòng)物和僅用賦形劑治療的坐骨神經(jīng)結(jié)扎的動(dòng)物。將0.5％的羧甲基纖維素溶液用作賦形劑。從坐骨神經(jīng)結(jié)扎開(kāi)始，每天給藥賦形劑以及兩種不同的含有十六酰胺乙醇的懸浮液各一次。測(cè)試動(dòng)物死亡并取樣脊髓區(qū)域后，上述的參數(shù)測(cè)量在坐骨神經(jīng)結(jié)扎的第10天完成。結(jié)果報(bào)告于表III。表III研究后數(shù)據(jù)表明，給藥超微?；疨EA與給藥微粒化PEA不同，能促使所有生化參數(shù)的基本正?；９酚捎诿庖咴碳ぴ斐傻恼嫫?表皮組織急性炎癥使用豬蛔蟲(chóng)自發(fā)致敏的小獵犬。在口服給藥十六酰胺乙醇之前，動(dòng)物被整夜禁食。將動(dòng)物按照每6個(gè)一組分成兩組；第一組(組A)口服給藥含0.5％羧甲基纖維素和10mg/Kg微粒化十六酰胺乙醇的粘性懸浮液；第二組(組B)給藥懸浮于同樣賦形劑中的10mg/Kg超微粒化十六酰胺乙醇。給藥十六酰胺乙醇之前和之后，在側(cè)胸區(qū)域皮內(nèi)注射AscS1抗原(100μg/mL)引起皮膚反應(yīng)。皮內(nèi)注射AscS1抗原之前30分鐘，靜脈內(nèi)給藥2％伊文思藍(lán)(EvansBlue)的鹽溶液(0.4ml/Kg)，以使能顯現(xiàn)真皮反應(yīng)區(qū)域。在兩組動(dòng)物給藥十六酰胺乙醇之后，1、2、4、8和24小時(shí)前(0時(shí)刻)，分別用AscS1抗原引起真皮反應(yīng)。注射AscS1抗原后十分鐘時(shí)測(cè)量真皮反應(yīng)區(qū)域。數(shù)據(jù)見(jiàn)表IV。表IV該數(shù)據(jù)顯示治療后1-4小時(shí)時(shí)間段內(nèi)超微粒化PEA促使的皮膚反應(yīng)抑制高于20％，對(duì)比從微?；疨EA得到的抑制幾乎為零。十六酰胺乙醇對(duì)鼠角叉萊膠-誘導(dǎo)肉芽腫而導(dǎo)致結(jié)締組織慢性炎癥的影響采用在大鼠皮下組織導(dǎo)入角叉萊膠浸濕海綿以誘導(dǎo)肉芽腫的藥理模型。該模型在DeFilippis(德菲利普斯)等的JCellMolMed.(《生化與分子生物學(xué)期刊》)2009；13(6):1086-1095中有描述。對(duì)不同的兩組動(dòng)物，通過(guò)口服和通過(guò)以0.5％羧甲基纖維素的溶液為賦形劑經(jīng)由胃管分別給藥微?；统⒘；氖０芬掖?；第三組動(dòng)物以相同模式僅給藥賦形劑。在0時(shí)刻(導(dǎo)入海綿前即刻)進(jìn)行給藥，每12小時(shí)連續(xù)3天。給藥單位劑量是10mg/Kg。在導(dǎo)入海綿96小時(shí)后出現(xiàn)動(dòng)物死亡，然后在肉芽腫組織(蛋白NGF表達(dá))和背跟神經(jīng)中樞(蛋白質(zhì)TNF-alpha和蛋白質(zhì)NGF表達(dá))水平測(cè)定與促疼痛介質(zhì)相關(guān)的生化參數(shù)。數(shù)據(jù)見(jiàn)表V。表V在該實(shí)施例中，與微粒化PEA相比，超微?；疨EA也促使NGF水平更顯著的降低。十六酰胺乙醇對(duì)小鼠急性和慢性腸炎的影響近期研究顯示，腸神經(jīng)系統(tǒng)異常如神經(jīng)變性和腸道神經(jīng)元細(xì)胞量減少，是腸易激綜合癥等胃腸疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵要素。通過(guò)腹腔注射LPS(Lipopolysaccharide，脂多糖)誘導(dǎo)動(dòng)物急性炎癥：給藥LPS18個(gè)小時(shí)后動(dòng)物死亡。然而，對(duì)動(dòng)物給藥DNBS(2,4-Dinitrobenzene,sulfonicacid,2,4-二硝基苯磺酸)誘導(dǎo)結(jié)腸水平的慢性炎癥。在該實(shí)施例中，動(dòng)物給藥DNBS96小時(shí)后死亡。在急性模式中，給藥LPS前15分鐘和給藥LPS2小時(shí)后，給藥十六酰胺乙醇。然而，在慢性模式中，給藥DNBS96小時(shí)后每天給藥十六酰胺乙醇。在腸組織中測(cè)試TNF-alpha水平和柱狀細(xì)胞量的百分?jǐn)?shù)變化。結(jié)果見(jiàn)表VI.表VI同樣，在該模式中，超微?；疨EA比微粒化PEA顯示了更顯著的活性。十六酰胺乙醇對(duì)小鼠以beta-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)炎的體內(nèi)影響已經(jīng)研究表明，體內(nèi)對(duì)小鼠給藥beta-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)增生與阿爾茨海默氏病中顯現(xiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)增生一致。使用年齡范圍3-5個(gè)月的C57BL/6小鼠，將其分成3個(gè)組(按照每組20個(gè)動(dòng)物)。其中兩組分別使用0.5％羧甲基纖維素溶液作賦形劑，將微粒化十六酰胺乙醇和超微?；０芬掖加霉茏涌诜o藥。接種beta-淀粉樣蛋白后連續(xù)8天每天給藥。第三組僅給藥賦形劑。動(dòng)物死亡后，通過(guò)熒光免疫檢驗(yàn)法，在海馬組織勻漿中測(cè)量IL-1beta和NO2劑量水平。使用Esposito(塞普斯特)等BrJPharmacol.(英國(guó)藥理學(xué)會(huì)雜志)2007；151:1272-1279中記載的實(shí)驗(yàn)方法。所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表VII。表VII在該實(shí)施例中，超微?；疨EA也顯示了所測(cè)的生物參數(shù)水平明顯降低，而微?；疨EA僅顯示了邊緣活性。臨床結(jié)果十六酰胺乙醇對(duì)多發(fā)性硬化病患者控制其外周神經(jīng)性疼痛的影響為了評(píng)估十六酰胺乙醇對(duì)控制多發(fā)性硬化的神經(jīng)性疼痛的影響，將含有同樣賦形劑組成的片劑形式的微?；０芬掖己统⒘；０芬掖挤謩e對(duì)隨機(jī)的兩組病患(每組10人)給藥，上述病患都受到多發(fā)性硬化影響，患有下肢神經(jīng)性疼痛(神經(jīng)性疼痛綜合癥)，癥狀是觸物感痛、異常性疼痛、感覺(jué)異常、抽筋類(lèi)疼痛和足感發(fā)熱；使用劑量是每天600mg共60天。在使用十六酰胺乙醇治療之前和結(jié)束后，用VAS(VisualAnalogueScale，視覺(jué)模擬評(píng)分法)測(cè)量疼痛強(qiáng)度。使用超微?；疨EA治療的患者，疼痛明顯顯著地降低。對(duì)使用超微?；０芬掖己臀⒘；０芬掖嫉臄?shù)據(jù)用Wilcoxon實(shí)驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所得結(jié)果顯示了很高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.001)。所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表VIII。表VIII患者組(10人/組)治療前VAS(平均值)治療60天后VAS(平均值)微粒化十六酰胺乙醇6.524.22超微?；０芬掖?.522.85因此，本發(fā)明的目的是提供一種人或獸用藥物配方，含有如上所述超微?；０芬掖己退帉W(xué)可接受賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，99重量％以上，或大約99.9重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，55％-65重量％，或59％-60重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于2微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，13％-17重量％，或14％-15重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于1微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，1％-3重量％，或2重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于0.6微米。根據(jù)本發(fā)明的配方適合于口服、口含、胃腸外、直腸或經(jīng)皮給藥，或制成適合于吸入或噴射給藥的劑型(都是口服和經(jīng)鼻服用)。就口服給藥而言，該藥物組合物可以以常規(guī)方法用藥學(xué)可接受賦形劑制成片劑或膠囊劑，上述賦形劑例如有，粘合劑(例如預(yù)糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)，填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅土)，分散劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)，或吸收劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以用本領(lǐng)域已知方法涂層?？诜o藥的液體制劑，舉例而言，可以制成溶液、糖漿或混懸劑，或制成凍干產(chǎn)品使用前再用水或其它適合的賦形劑再溶解。該液體制劑可以用藥學(xué)可接受的添加劑采用常規(guī)方法制成，其中上述添加劑例如有，懸浮劑(例如山梨醇漿、纖維素衍生物、或可食用氫化油脂)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠)，非水性賦形劑(例如杏仁油、油脂、乙醇或分餾的植物油)，以及防腐劑(例如甲基-或丙基-對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸)。該制劑還可以適當(dāng)?shù)睾蟹枷銊?、色素和甜味劑?？诜o藥的制劑可以以適當(dāng)?shù)姆绞街瞥煽蒯尰钚猿煞值闹苿?。含服給藥的組合物可以以常規(guī)方法配制成片劑，適合于口腔粘膜水平吸收。典型的口含配方是舌下給藥的片劑。本發(fā)明的配方可通過(guò)注射胃腸外給藥。注射用配方可以制成單劑量形式，例如添加防腐劑的安瓿。該組合物可以制成諸如混懸劑、溶液、或溶于油或含水賦形劑的乳液的劑型，該組合物含有處方用添加劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。選擇性的，活性成分可以制成散劑，使用前采用例如滅菌水的適當(dāng)?shù)馁x形劑再溶解。根據(jù)本發(fā)明，該化合物還可以制成直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有典型栓劑基質(zhì)成份諸如可可脂或其它甘油酯。根據(jù)上文描述的該組合物，所述PEA還可以制成長(zhǎng)效制劑。該長(zhǎng)期發(fā)揮療效的制劑可以通過(guò)植入(如皮下、經(jīng)皮、或肌肉)，或肌肉注射給藥。因此，舉例而言，該長(zhǎng)效制劑可以含有適當(dāng)?shù)木酆系幕蚴杷牟牧?例如溶于適當(dāng)油的乳劑)或離子交換樹(shù)脂，或諸如微溶鹽的微溶衍生物。根據(jù)本發(fā)明，十六酰胺乙醇對(duì)人(體重大約70kg)給藥的劑量范圍是每單位劑量含活性成分0.1mg-2g，優(yōu)選50mg-1000mg。舉例而言，單位劑量可以每天給藥1-4次。劑量依賴(lài)選擇的給藥方式。應(yīng)當(dāng)考慮，根據(jù)患者年齡和體重以及治療的臨床癥狀嚴(yán)重程度，劑量必須做出連續(xù)變化。精確度劑量和給藥方式最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。一個(gè)實(shí)施方式中，超微?；疨EA與治療有效量的優(yōu)選自槲皮素、白藜蘆醇、白藜蘆醇甙、木犀草素、生育酚和硫辛酸的抗氧化物質(zhì)聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明，含有超微粒化PEA(PEAUM)的配方實(shí)施例如下所示。配方實(shí)施例實(shí)施例1每個(gè)片劑含有：實(shí)施例2E每個(gè)片劑含有：實(shí)施例3每個(gè)雙層片(bilayertablet)含有：a層UMPEA400.00mg藥學(xué)可接受賦形劑200.00mgb層反式白藜蘆醇甙40.00mg藥學(xué)可接受賦形劑25.00mg實(shí)施例4每個(gè)雙層片含有：a層UMPEA600.00mg藥學(xué)可接受賦形劑280.00mgb層木犀草素80.00mg藥學(xué)可接受賦形劑46.00mg實(shí)施例5每個(gè)三層片劑含有：a層透明質(zhì)酸鈉鹽20.00mg藥學(xué)可接受賦形劑15.00mgb層UMPEA300.00mg藥學(xué)可接受賦形劑152.00mgc層透明質(zhì)酸鈉鹽20.00mg藥學(xué)可接受賦形劑15.00mg實(shí)施例6每5g劑量的兒科用的口服崩解微粒(disintegratingmicrogranule)含有：UMPEA50.00mg非致齲糖200.00mg藥學(xué)可接受賦形劑適量至5.00g實(shí)施例7每5ml劑量的兒科用滅菌混懸劑含有：UMPEA80.00mg羧甲基纖維素25.00mg重蒸餾水適量至5.00mL實(shí)施例8每5g劑量的口服崩解微粒含有：實(shí)施例9每5ml滅菌的單劑量雙層容器中含有：在含水凝膠中：透明質(zhì)酸鈉鹽80.00mg重蒸餾水適量至2.50ml在含油凝膠中：UMPEA600.00mg單硬脂酸甘油酯(Geleol)40.00mg植物油適量至2.50ml實(shí)施例10腹膜內(nèi)施用的每100ml滅菌瓶中含有：UMPEA2.00g透明質(zhì)酸鈉鹽2.00g重蒸餾水適量至100.00ml實(shí)施例11獸用(狗和貓)的每個(gè)軟膠囊含有：上述配方可以根據(jù)例如記載在Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook(《雷明頓的醫(yī)藥科學(xué)手冊(cè)》),MackPub.Co.,N.Y.,USA,17thedition,1985(美國(guó)曼可出版公司，第17版，1985年)中的等本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。所述PEA是商業(yè)化合物或能根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。本發(fā)明的配方能用于治療或預(yù)防外周器官水平的神經(jīng)免疫原性炎癥疾病和/或神經(jīng)炎疾病，以及相關(guān)的脊髓和/或大腦的神經(jīng)退行性疾病。特別地，本發(fā)明涉及的上述配方用于治療：1.身體外周器官和組織水平的神經(jīng)免疫原性炎癥病程，包括疾病如a)腸易激綜合癥；b)間質(zhì)性膀胱炎和復(fù)發(fā)性膀胱炎；c)外陰痛和前庭痛(vestibulodynias)；d)外陰前庭炎；e)子宮內(nèi)膜病變；f)重癥肌無(wú)力；g)IIIA和IIIB型慢性非細(xì)菌性前列腺炎；h)影響可動(dòng)和/或可半動(dòng)關(guān)節(jié)的外傷性關(guān)節(jié)病或退行性關(guān)節(jié)病或免疫原發(fā)性關(guān)節(jié)??；i)椎間盤(pán)疼痛疾病，起因于軟骨組織和附韌帶結(jié)構(gòu)如椎間盤(pán)的髓核(髓核)和/或纖維環(huán)(環(huán)纖維)、前后縱韌帶、棘上韌帶的新神經(jīng)支配和新血管生成；l)腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀；m)口腔和牙髓的黏膜和皮膚粘膜組織的炎癥；n)小兒PFAPA型自發(fā)性炎癥基礎(chǔ)上的反復(fù)發(fā)燒；o)神經(jīng)性基礎(chǔ)的小纖維的真皮-表皮神經(jīng)痛、疼痛和/或撓癢，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病伴隨神經(jīng)痛、HIV感染引起的神經(jīng)痛、神經(jīng)性和/或心因性瘙癢；p)影響真皮-表皮組織的肉芽腫；q)腹膜炎和/或剖腹術(shù)和/或腹腔鏡手術(shù)引起的粘連癥；r)具有免疫原性的皮膚疾病，癥狀為神經(jīng)炎進(jìn)程，包括急性和慢性。2.發(fā)病于脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)和影響脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)的也伴隨神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎病程如下：a)創(chuàng)傷性、代謝障礙或諸如髓管狹窄的退行性病原，如椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、脊髓前移，脊椎彎曲-伸展引起的外傷性損傷；b)伴隨外周疼痛的影響腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的炎性疾病(中風(fēng)、多發(fā)性硬化、帕金森氏病、纖維肌痛綜合征)，通常歸類(lèi)為中樞神經(jīng)痛綜合征；c)骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的慢性炎性疾病，主要特征是慢性和/或神經(jīng)性疼痛；3.發(fā)病于給定腦區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和影響給定腦區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的伴隨神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎病程如下：創(chuàng)傷、神經(jīng)中毒、代謝障礙或退行性病原，如缺氧窘迫狀態(tài)(中風(fēng)、TIA-短暫性腦缺血發(fā)作(TransIschemicAttack))，阿爾茨海默氏癥型老年和早老性癡呆，顱腦創(chuàng)傷，帕金森氏疾病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。如上所述，沒(méi)有聯(lián)系任何特別的理論，似乎如此的藥效是由超微粒化十六酰胺乙醇促使內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)釋放顯著增長(zhǎng)引起的。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有如上述的超微?；疨EA的配方，用于治療或預(yù)防外周器官水平的神經(jīng)免疫原性炎癥，和/或伴隨脊髓和/或腦水平的神經(jīng)退行變性的神經(jīng)炎疾病，以使在上述治療后的1-3小時(shí)內(nèi)，治療主體血清中的2-花生四烯酸甘油酯的濃度比治療前高，優(yōu)選高出3-5倍。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)本發(fā)明，為了滿(mǎn)足偶爾和特別的需要，有能力在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)(如所附的權(quán)利要求書(shū)中所定義的)，做出進(jìn)一步的修改和變形。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3