本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及提高鹽酸可待因注射制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸可待因隸屬可待因鹽類一族，是一種口服溶液。它的主要成份是可待因，可待因是從罌粟中提取的，這種物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用是自然中其他化合物不可比的，因而一直被視為解除劇痛最有效的止痛藥。

由于鹽酸可待因在水溶液中溶解性極差，因此將其制成鹽酸可待因鹽酸鹽或鹽酸可待因磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的鹽酸可待因注射液主要有鹽酸可待因鹽酸鹽、鹽酸可待因磷酸鹽的小容量注射液，以及在鹽酸可待因提取液溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的鹽酸可待因注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項(xiàng)不合格。現(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供提高鹽酸可待因注射制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法。該注射用藥物組合物采用苯甲酸、苯甲酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)采用苯甲酸、苯甲酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，鹽酸可待因降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了鹽酸可待因注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：提高鹽酸可待因注射制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法，包括下述步驟：

（1）稱取鹽酸可待因的提取液2g～40g、苯甲酸和/或苯甲酸鈉5mg～3g；

（2）苯甲酸、苯甲酸鈉分別配制成5mg/100ml～3g/100ml的溶液，備用；

（3）鹽酸可待因的提取液加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；

（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的苯甲酸和/或苯甲酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入30℃～40℃的注射用水至1000ml；

（5）將步驟（4）所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

所述步驟（1）中苯甲酸用量為5mg～3g、苯甲酸鈉用量為5mg～3g。

所述步驟（1）中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑12.0g。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。

上述方案中，加入苯甲酸和/或苯甲酸鈉是指加入的可以是苯甲酸、苯甲酸鈉中的任一種，或者是苯甲酸、苯甲酸鈉以任意比例配比；在步驟（2）中，加入的苯甲酸、苯甲酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括苯甲酸、苯甲酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；鹽酸可待因的提取液、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。

綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在鹽酸可待因藥物注射制劑中，采用苯甲酸、苯甲酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，鹽酸可待因降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了鹽酸可待因注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證鹽酸可待因注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動(dòng)，對(duì)鹽酸可待因注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的原因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用苯甲酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用苯甲酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，以解決本品在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

實(shí)施例1：

提高鹽酸可待因注射制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法，包括下述步驟：（1）稱取原料藥以鹽酸可待因提取液計(jì)算量5g、氯化鈉12.0g、苯甲酸1.2g、苯甲酸鈉2.0g；（2）苯甲酸、苯甲酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用苯甲酸或苯甲酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：

鹽酸可待因提取液15g

氯化鈉12g

苯甲酸1. 2g

苯甲酸鈉2. g

苯甲酸、苯甲酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。鹽酸可待因提取液加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用苯甲酸或苯甲酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例另一種實(shí)施方式，如下所示，上述提高鹽酸可待因藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備：

（1）稱取原料藥以鹽酸可待因計(jì)算量35g、苯甲酸3g、苯甲酸鈉3g；（2）苯甲酸、苯甲酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.2%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用苯甲酸或苯甲酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：

鹽酸可待因提取液35g

苯甲酸3g

苯甲酸鈉3g

苯甲酸、苯甲酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。鹽酸鹽酸可待因加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用苯甲酸或苯甲酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例3：

鹽酸可待因注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)

利用本發(fā)明所制得鹽酸可待因注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，解決了鹽酸可待因注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的鹽酸可待因注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25℃放置24個(gè)月、40℃放置6個(gè)月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的鹽酸可待因注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。

根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的鹽酸可待因藥物注射制劑能夠提高鹽酸可待因注射液的澄明度，特別是在鹽酸可待因注射貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了鹽酸可待因藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。