本發(fā)明涉及一種含卡泊三醇的組合物。更具體地說一種穩(wěn)定性改善的含卡泊三醇的組合物。

背景技術(shù)：

鈣泊三醇軟膏主要用于適合局部治療的的穩(wěn)定性斑塊狀銀屑病的治療，已經(jīng)成為該疾病治療的首選藥物。

然而，這種包含維生素D類似物的局部藥物組合物存在穩(wěn)定性問題。例如，卡泊三醇pH值低于8時穩(wěn)定性較差。針對上述問題已現(xiàn)有技術(shù)做了一定程度上的改進(jìn)，例如：

專利CN00807667.7揭示含有卡泊三醇的組合物使用通式化合物為R(OCHC(R)H)xOR(I)的溶劑作為穩(wěn)定性保護(hù)劑，優(yōu)選聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，利奧制藥公司上市產(chǎn)品Dovobet卡泊三醇軟膏中采用聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作穩(wěn)定劑。

專利CN200980163466.0揭示含有卡泊三醇的組合物中用到非離子表面活性剤作為穩(wěn)定性保護(hù)劑，優(yōu)選辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

專利CN201510075652.6揭示了一種卡泊三醇的制劑工藝，該制劑工藝中，為解決卡泊三醇和二丙酸倍他米松的穩(wěn)定性問題，在輔料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工藝制備的膏劑性質(zhì)穩(wěn)定，同國外同類產(chǎn)品相比成本更低，該方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

上述技術(shù)并沒有完全解決上述問題，含卡泊三醇的組合物的穩(wěn)定性仍有較大的改進(jìn)空間。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一，提供一種穩(wěn)定性被進(jìn)一步改善的含卡泊三醇的組合物。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組合物加入未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯作穩(wěn)定保護(hù)劑，與已知的組合物相比，這種組合物中卡泊三醇穩(wěn)定性獲得較大的改善。

本發(fā)明涉及一種（穩(wěn)定性被改善的）含卡泊三醇的組合物，該組合物包含維生素D衍生物或類似物（如卡泊三醇）、未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯及一種藥學(xué)上可接受的添加劑。

本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少為一種，可以為只有一種，也可以為二種或多種。

本發(fā)明涉及的“藥學(xué)上可接受的”是指在制劑中能彼此混合且相互無有害作用而不會降低制劑穩(wěn)定性和/或效力且適用于局部或全身給藥的意思。

本發(fā)明使用的術(shù)語“貯存穩(wěn)定性”是指組合物表現(xiàn)出化學(xué)和物理穩(wěn)定性特性，以允許在冰箱、優(yōu)選在室溫下將該組合物貯存使得該組合物是商業(yè)可行的足夠的時期，諸如至少12個月，尤其是至少18個月，并且優(yōu)選至少2年。

本發(fā)明使用的術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定性”或“化學(xué)上穩(wěn)定的”是指在產(chǎn)品的貯存期限(通常為2年)不超過10％、優(yōu)選不超過5％的維生素D衍生物或類似物降解。通過使化合物進(jìn)行40℃下的加速穩(wěn)定性研究，得到室溫下的化學(xué)穩(wěn)定性的近似值。如果40℃下3個月后少于約10％的物質(zhì)降解，這通常相應(yīng)于室溫下2年的貯存期限。具體就卡泊三醇而言，“化學(xué)穩(wěn)定性”是指在完成的藥物產(chǎn)品中，卡泊三醇不隨時間推移顯著地降解為24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其他降解產(chǎn)物。

術(shù)語“物理穩(wěn)定性”或“物理上穩(wěn)定的”是指組合物在產(chǎn)品貯存期限期間保持其宏觀和微觀的外觀，例如維生素D衍生物或類似物不會從溶劑相中沉淀，或者沒有溶劑相和載體相的可見的相分離。

在本發(fā)明的實施方案中，組合物包含選自以下的維生素D衍生物或類似物：卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。在當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，組合物包含卡泊三醇或一水合卡泊三醇作為維生素D類似物，其含量為0.0001%（wt/wt）至1%（wt/wt），較佳地約0.001%（wt/wt）至0.5%（wt/wt），更佳地約0.001%（wt/wt）至0.05%（wt/wt），最佳地約0.001%（wt/wt）至0.01%（wt/wt），該含量以組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。

在本發(fā)明的組合物中，表面活性劑即未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯的總含量約0.5%（wt/wt）至約75%（wt/wt），較佳地約1%（wt/wt）至約50%（wt/wt），更佳地約1.5%（wt/wt）至約30%（wt/wt），最佳地約1.5%（wt/wt）約15%（wt/wt），該含量以組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度一般為0～98%，優(yōu)選為0～80%，更優(yōu)選為0～50%。

該組合物藥學(xué)上可接受的添加劑通常選自可作軟膏載體基質(zhì)的常溫為固體或液體的烷烴混合物，如凡士林(petrolatum)或白軟石蠟(white soft paraffin)或液體石蠟，或它們的混合物。盡管凡士林提供了所處理的皮膚表面的封閉性，降低了水的經(jīng)皮損失以及增強(qiáng)了組合物中活性成分的治療效力，但其傾向于具有油膩和/或發(fā)粘的感覺，在施用后會持續(xù)相當(dāng)一段時間，并且其不是容易涂開的。載體基質(zhì)在組合物中含量通常為5%（wt/wt）至95%（wt/wt），較佳地約20%（wt/wt）至80%（wt/wt），更佳地約25%（wt/wt）至70%（wt/wt），最佳地約30%（wt/wt）至60%（wt/wt），該含量以組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。

為賦予本發(fā)明的組合物期望的粘性，可適宜地包含親脂性增粘成分，諸如蠟。所述蠟可以是由高分子量烴的混合物組成的礦物蠟，諸如微晶蠟?；蛘撸鱿灴梢允侵参锘騽游锵?，例如蜂蠟。增粘成分的量可根據(jù)該成分的增粘能力而不同，但一般可以在組合物重量的約1-20％的范圍內(nèi)。當(dāng)該增粘成分是微晶蠟時，其通常以組合物的約5-15%（wt/wt）例如約10%（wt/wt）的量存在。

還包含低級烷醇共溶劑，其可以優(yōu)選選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或2-丁醇。出人意料地發(fā)現(xiàn)，與低級烷醇單獨用作溶劑時所需的量相比，在表面活性劑的存在下，完全溶解維生素D衍生物或類似物所需的低級烷醇的量可顯著地減少(例如，減少2-5倍)。低級烷醇共溶劑可有利地以組合物重量的約0.5-5％、尤其是約1-3％、或約2％的濃度存在。

該組合物還可包含可用于軟化銀屑病斑塊的變厚表皮的軟化劑(emollient)。包含在本發(fā)明組合物中的合適軟化劑可以是硅氧烷蠟或揮發(fā)性硅氧烷油，因為還發(fā)現(xiàn)硅氧烷的存在有助于使卡泊三醇穿透進(jìn)入皮膚。還已發(fā)現(xiàn)包含硅氧烷的組合物導(dǎo)致更少的皮膚刺激。包含在本發(fā)明組合物中的合適的硅氧烷油可選自環(huán)甲基硅酮(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)。包含在本發(fā)明組合物中的硅氧烷油的量通常為組合物重量的約1至約10％，例如約5％。

在軟膏中，丙二醇的存在被認(rèn)為是引起許多患者所經(jīng)歷的皮膚刺激的主要原因。然而，已發(fā)現(xiàn)卡泊三醇本身在一些患者中也是輕度刺激性的(A.Fullerton和J.Serup，Br.J.Dermatol.137，1997，pp.234-240以及A.Fullerton等，Br.J.Dermatol. 138，1998，pp.259-265)。因此在本發(fā)明的組合物中包含抗刺激化合物諸如甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或煙酰胺是有利的。甘油已被描述為能夠保護(hù)皮膚免受刺激性物質(zhì)刺激的物質(zhì)(J.Bettinger等，Dermatology 197，1998，pp.18-24)，并且我們已發(fā)現(xiàn)其以劑量依賴的方式減少IL-1α的釋放：因此，已發(fā)現(xiàn)在卡泊三醇軟膏中存在15%（wt/wt）的甘油比包含10%（wt/wt）甘油的卡泊三醇軟膏導(dǎo)致顯著更低水平的IL-1α釋放，后者又比包含5%（wt/wt）的甘油導(dǎo)致顯著更低水平的IL-1α釋放。

然而，除了抗刺激作用外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)甘油能夠增強(qiáng)卡泊三醇的生物活性，因為發(fā)現(xiàn)cathelicidin的表達(dá)(以下實施例4描述的測試法中)隨著組合物中甘油量的降低而升高(即，分別與甘油量為10％或15％之時相比，當(dāng)甘油量是5%（wt/wt）時表達(dá)更多的cathelicidin)：這提示就包含甘油而言，應(yīng)在良好的抗刺激作用和良好的加強(qiáng)作用之間找到平衡。我們發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明組合物中包含約5-10%（wt/wt）的甘油產(chǎn)生了顯著的抗刺激作用，并且卡泊三醇生物活性顯著加強(qiáng)。

為保持組合物的良好的物理穩(wěn)定性，尤其是為避免其中的水相和脂相的分離，包含具有3-8的HLB值的油包水乳化劑可能是有利的。此類乳化劑的實例是聚氧乙烯C烷基醚，例如聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十二烷基醚。

組合物中水的量可以是組合物的約1％至約15%（wt/wt），例如約5％至約10%（wt/wt）。

本發(fā)明的組合物還可包含常用于皮膚制劑的其他成分，例如抗氧化劑(例如，α-生育酚)、防腐劑、依地酸鈉、色素、皮膚安撫劑(skin soothing agent)、皮膚康復(fù)劑(skin healing agents)和皮膚調(diào)節(jié)劑，諸如尿素、尿囊素或沒藥醇，參見CTFA Cosmetic Ingredients Handbook，第二版，1992。

通過將有效量的本發(fā)明組合物局部施用至需要治療的患者，本發(fā)明的組合物可用于治療銀屑病、脂溢性銀屑病(sebopsoriasis)、掌跖膿皰病(pustulosis palmoplantaris)、皮炎、魚鱗癬(ichtyosis)、紅斑痤瘡和痤瘡及相關(guān)皮膚疾病。所述方法優(yōu)選包括每天一次或兩次局部施用治療充分劑量的所述組合物。為這一目的，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有約0.001-0.5mg/g、優(yōu)選約0.002-0.25mg/g、尤其是約0.005-0.05mg/g的維生素D衍生物或類似物。本發(fā)明的組合物可有利地用于維持這些皮膚病的治療，即在可見癥狀消失后繼續(xù)治療以延緩癥狀的復(fù)發(fā)。

為向急性期的銀屑病和其他皮膚病提供更有效的治療，在組合物中包含一種或多種其他治療活性成分可能是理想的。此類其他的活性成分的實例包括但不限于抗炎藥物，諸如非甾體類抗炎藥物，諸如萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制劑或p38MAP激酶抑制劑。

通過以下實施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，所述實施例不以任何方式限定所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。

優(yōu)選實施例

以下非選擇性實施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施例。在本發(fā)明的范圍內(nèi)這些實施例還可有許多變化。

實施例1

組方如下：

說明：辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度為80%。

實施例2

組方如下：

說明：辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度為0%。

實施例3

組方如下：

說明：辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度為0%。

實施例4

方如下：

說明：辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度為0%。

對照例1～4－1：

各實施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯替代，其他不變，同法制備。

對照例1～4－2：

各實施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚替代，其他不變，同法制備。

對照例1～4－3：

各實施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯與三乙醇胺（2：1）的混合物替代，其他不變，同法制備。

對照例1～4－4：

各實施例的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚與油胺（1：1）的混合物替代，其他不變，同法制備。

制備工藝：

稱量：按處方量分別稱取卡泊三醇、辛酸癸酸甘油精氨酸酯、輕質(zhì)液體石蠟、丙二醇或異丙醇、白軟石蠟或白凡士林等，備用；

基質(zhì)準(zhǔn)備：取處方量的白軟石蠟或白凡士林，加熱至80℃熔化，冷卻至65±5℃保溫，備用；

溶液配制：將處方量卡泊三醇加入丙二醇或異丙醇中，超聲至完全溶解，即得卡泊三醇的澄清溶液Ⅰ，備用；

軟膏制備：將上述澄清溶液Ⅰ及輕質(zhì)液體石蠟緩慢加入到熔化的白軟石蠟或白凡士林中，混勻即得。

均質(zhì)：開啟均質(zhì)（3500rpm）、攪拌（60rpm），90～120min；

中間體檢測：待軟膏冷卻至30±2℃，取樣，中間體檢測；

空白鋁管滅菌：方式：臭氧滅菌；時間：≥30min；

灌裝：中間體檢測合格，含量合格后采用藥用軟膏鋁管進(jìn)行灌裝，灌裝溫度：30±5℃，

并折尾封口；

包裝：成品檢測，包裝。

檢測例

以上實施全及對照例經(jīng)過鋁管灌裝后的樣品在60℃高溫條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察30天，30天后測定主藥含量（以相對標(biāo)示量表示）及有關(guān)物質(zhì)，比較30天后與0天樣品的主藥含量及有關(guān)物質(zhì)（含量）變化情況（參照于0天主藥含量），

結(jié)果見表1～4。

表1 實施例1及對照例1主藥含量及有關(guān)物質(zhì)變化測定結(jié)果

表2 實施例2及對照例2主藥含量及有關(guān)物質(zhì)變化測定結(jié)果

表3 實施例3及對照例3主藥含量及有關(guān)物質(zhì)變化測定結(jié)果

表4 實施例4及對照例4主藥含量及有關(guān)物質(zhì)變化測定結(jié)果

說明：“－”表示相對0天量減少，“＋”表示相對0天量增加。

結(jié)果顯示，實施例有更好的穩(wěn)定性。