本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種替加環(huán)素的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：替加環(huán)素屬于新一類抗生素，是甘氨酰四環(huán)素類抗生素獲得批準的第一個產(chǎn)品，英文名稱為Tigecycline，化學(xué)名稱為(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：替加環(huán)素的作用機制與四環(huán)素類抗生素相似，都是通過與細菌30S核糖體結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)移RNA的進入，使得氨基酸無法結(jié)合成肽鏈，最終起到阻斷細菌蛋白質(zhì)合成，限制細菌生長。但替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合能力是其它四環(huán)素類藥物的5倍。說明本品抗細菌耐藥性的能力優(yōu)于其它四環(huán)素類藥物。臨床研究數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素具有廣譜抗菌的作用，包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌；且能有效地對抗耐藥性細菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus簡稱MRSA)感染。另據(jù)ECCMID所提供的一項對重癥監(jiān)護病房感染的研究數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素對大多數(shù)常見的包括耐藥菌株在內(nèi)的分離病原菌(除銅綠假單胞菌外)的感染具有很好的療效?；诖耍婕迎h(huán)素毫無疑問地將成為超級抗生素。目前市場上替加環(huán)素終端上市品種為凍干粉針劑。但是研究中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素在溶液狀態(tài)中易發(fā)生差向異構(gòu)化和氧化降解，由于替加環(huán)素的不穩(wěn)定性，在凍干粉針的制備過程中多采用加入抗氧劑或在低氧、低溫等條件下生產(chǎn)。專利CN101401812B為替加環(huán)素凍干制劑專利，其中以無水亞硫酸鈉(0.1～0.3份)做為抗氧劑，2～8℃下制備替加環(huán)素凍干形式的藥用組合物。然而注射劑中加入抗氧化劑一般存在臨床用藥的安全性，F(xiàn)DA非活性成分數(shù)據(jù)庫(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)公布的亞硫酸鈉在靜脈給藥中最大使用量為0.2％(可理解為0.2份)，且有接觸性皮膚炎和過敏癥報道(http://www.cde.org.cn/drugInfo.do？method＝fuliaoView&flId＝80)。而在放大生產(chǎn)中需使用特殊的制冷設(shè)備將高溫滅菌的注射用水(一般＞70℃)冷卻至2～8℃，需要付出非常大的能源消耗和時間(冷凝)成本。專利CN101198315A為替加環(huán)素凍干制劑專利，其中通過氮氣噴射將WFI水中(注射用水)的氧含量降低且保持在小于或等于0.5ppm，同時將溫度保持在約2℃～8℃進行替加環(huán)素藥液的配制。該方法采用特殊設(shè)備，操作復(fù)雜，不利于生產(chǎn)放大，且同樣存在較高的能源消耗和時間成本，給操作人員帶來額外的工作負擔(dān)。專利CN201510503944.5發(fā)現(xiàn)通過篩選乳糖和替加環(huán)素的比例、鹽酸和替加環(huán)素的比例、藥液的配制溫度以及優(yōu)化凍干工藝可以改善替加環(huán)素制劑外觀、提高其穩(wěn)定性和復(fù)溶速度，但替加環(huán)素制劑穩(wěn)定性仍然需要提高。并且，替加環(huán)素在制備過程中處于較強酸性條件，容易產(chǎn)生差向異構(gòu)體。因此，獲得一種成品質(zhì)量穩(wěn)定，操作方法簡便，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)的替加環(huán)素組合物及合適制備工藝是制劑領(lǐng)域技術(shù)人員所面臨的急迫問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，通過處方篩選和制備工藝優(yōu)化提供一種新的替加環(huán)素藥物組合物。為此，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的替加環(huán)素藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物由替加環(huán)素、乳糖、鹽酸和維生素C按下述重量配比組成，其中，替加環(huán)素1份、乳糖0.5～5份，鹽酸0.15～0.35份、維生素C0.025～0.5份，維生素C的用量為乳糖用量的5％～10％。其中，鹽酸為1.0mol/L的水溶液。優(yōu)選地，所述乳糖為0.5～3份。優(yōu)選地，所述乳糖為0.5～2份。優(yōu)選地，所述鹽酸為0.15～0.3份。優(yōu)選地，所述鹽酸為0.2～0.3份。優(yōu)選地，所述替加環(huán)素組合物是凍干粉針劑。替加環(huán)素藥物組合物的制備方法包括以下步驟：(1)將乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附后過濾脫炭，溶液冷卻后加入替加環(huán)素，混勻至替加環(huán)素溶解，加入鹽酸后定容，得替加環(huán)素溶液；(2)藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，半加塞，裝盤凍干。優(yōu)選地，所述藥物組合物中替加環(huán)素溶液具有20mg/ml的濃度。優(yōu)選地，凍干后的西林瓶中有50mg的替加環(huán)素。優(yōu)選地，替加環(huán)素溶解溫度在20～25℃。凍干工藝包括預(yù)凍階段、退火階段、升華階段和后干燥階段，主要包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時30～35℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2～3小時；d、將隔板溫度升至-10℃～-20℃，保溫1～3小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1～2小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-10℃～-20℃，保持6～16小時；h、將隔板溫度升至0℃～10℃，保持4～6小時；i、將隔板溫度升至15℃～20℃，保持4～6小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。優(yōu)選的，凍干工藝包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時33℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2.5小時；d、將隔板溫度升至-10℃～-20℃，保溫1.5小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1.5小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-15℃，保持12小時；h、將隔板溫度升至5℃，保持5小時；i、將隔板溫度升至18℃，保持5小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。在經(jīng)過大量的研究后，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可以改善替加環(huán)素制劑外觀、提高其穩(wěn)定性和復(fù)溶速度，并顯著提高替加環(huán)素凍干粉針復(fù)溶后的可見異物合格率。進一步的，本發(fā)明所提供的替加環(huán)素的組合物及其制備方法，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有制劑，安全性高，并且制備工藝簡單、方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。具體實施方式下面將結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例1稱取12.5g乳糖和0.625g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，凍干。采用的凍干工藝如下：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時30℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2小時；d、將隔板溫度升至-20℃，保溫1小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-20℃，保持16小時；h、將隔板溫度升至0℃，保持4小時；i、將隔板溫度升至15℃℃，保持6小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。實施例2稱取25g乳糖和2.5g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，凍干，采用的凍干包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時33℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2.5小時；d、將隔板溫度升至-15℃，保溫1.5小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1.5小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-15℃，保持12小時；h、將隔板溫度升至5℃，保持5小時；i、將隔板溫度升至18℃，保持5小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。實施例3稱取50g乳糖和4.0g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，凍干，采用的凍干工藝包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時35℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫3小時；d、將隔板溫度升至-10℃，保溫3小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫2小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-10℃℃，保持8小時；h、將隔板溫度升至10℃，保持5小時；i、將隔板溫度升至20℃，保持4小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。實施例4稱取75g乳糖和3.75g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，凍干，采用的凍干工藝包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時33℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2.5小時；d、將隔板溫度升至-15℃，保溫1.5小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1.5小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-15℃，保持12小時；h、將隔板溫度升至5℃，保持5小時；i、將隔板溫度升至18℃，保持5小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。實施例5-7稱取25g乳糖和1.5g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，采用以下不同凍干工藝凍干，詳見下表：實施例8稱取25g乳糖和3.75g維生素C加入200ml注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3g,(用量約為溶液體積的0.15％，w/v)，用少量注射用水潤濕后加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水(水溫20℃)加至500ml；稱取處方量的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水(水溫20℃)補加至1.25L。藥液經(jīng)兩級除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2.5ml，半加塞，凍干，采用的凍干包括以下步驟：a、將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b、以每小時33℃的速率將冷凍干燥劑隔板溫度降至-45℃以下；c、當制品溫度降至-45℃以下時，保溫2.5小時；d、將隔板溫度升至-15℃，保溫1.5小時；e、再將隔板溫度降至-45℃，保溫1.5小時；f、開始抽真空，當真空度達10～20Pa以下，開始升溫；g、將隔板溫度升至-15℃，保持12小時；h、將隔板溫度升至5℃，保持5小時；i、將隔板溫度升至18℃，保持5小時；j、壓塞、破空，出料，即得替加環(huán)素凍干粉針劑。替加環(huán)素制劑穩(wěn)定性比較考察上述實施例的樣品，進行加速穩(wěn)定性(溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％)考察。用HPLC對替加環(huán)素進行分析，所用分析柱ODSC18柱，柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，檢測波長：248nm，流動相A：(磷酸氫二胺2.6g，加940ml水使溶解，加入0.1mol/L乙二胺四乙酸二鈉溶液10ml，調(diào)節(jié)pH值至7.8)-乙腈(950:50)；流動相B：(磷酸氫二胺2.6g，加490ml水使溶解，加入0.1mol/L乙二胺四乙酸二鈉溶液10ml，調(diào)節(jié)pH值至7.8)-乙腈(500:500)；梯度洗脫程序如下:時間(min)040485055流動相A(％)7628287676流動相B(％)2472722424考察替加環(huán)素藥物組合物的加速穩(wěn)定性情況，結(jié)果見表1。表1加速穩(wěn)定性6M的考察結(jié)果考察替加環(huán)素藥物組合物復(fù)溶效果，結(jié)果見表2。表2加速穩(wěn)定性6M復(fù)溶效果的考察結(jié)果通過表1和表2的比較可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明實施例制備的替加環(huán)素凍干制劑，穩(wěn)定性、外觀以及復(fù)溶效果等均得到了顯著地提高，并且制備工藝簡單，無需添加抗氧化劑，安全性較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。當前第1頁1 2 3