本發(fā)明是屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種霧化吸入制劑，特別涉及一種用于治療支氣管哮喘的霧化吸入制劑。
背景技術(shù)：
：使用藥用吸入劑的目的是治療呼吸道肺部疾病及全身性疾病，藥物必須被輸送至作用部位或吸收部位才能起作用。藥物在肺部的吸收速度，與藥物的脂溶性成正比，藥物的分子量成反比。吸入給藥時，霧化粒子未必全部能到達主要吸收部位－肺泡中。對肺的局部作用，一般認(rèn)為顆粒以3～10μm大小為宜；但若要迅速吸收發(fā)揮全身作用，最好粒徑小到0.5～5μm。支氣管擴張劑藥以吸入給藥時，若含有大量的大粒子，到達主要作用部位的比例小；目前，大多數(shù)吸入劑給藥，由于藥物在口腔、咽喉部的損失，在呼吸器官各部位腔道中沉著，以及因呼氣、吸氣的逸散等，故實際進入肺泡而被吸收的主藥百分率不高。目前霧化吸入劑上市產(chǎn)品相對較少，主要為進口產(chǎn)品，國產(chǎn)市售較少。但臨床上以注射液吸入給藥較多。但在注射液說明書均沒有規(guī)范的使用說明方法，并且使用注射液霧化會導(dǎo)致一些霧化異常，注射液霧化后產(chǎn)生霧滴大小分布不均，可吸入微粒粒徑大小不一，進入肺泡量少，從而無法確保病人精確的使用劑量達到治療效果。支氣管哮喘(簡稱哮喘，asthma)是全球范圍內(nèi)威脅公眾健康的一種常見慢性病，世界各國患病率從0.13％至17％不等。且其發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升的趨勢。按照全球哮喘防治協(xié)議的統(tǒng)計數(shù)字，全世界有1.6億人罹患此病，在許多地區(qū)10-20年內(nèi)哮喘的發(fā)病率增加了1倍。在許多國家，哮喘治療的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)無論在直接醫(yī)療消費，還是間接醫(yī)療消費方面都相當(dāng)沉重，使得哮喘的防治工作在政府的衛(wèi)生發(fā)展戰(zhàn)略中被擺在優(yōu)先發(fā)展的重要地位。哮喘對人類造成的嚴(yán)重危害已日益引起全世界的關(guān)注。自80年代以來，醫(yī)學(xué)對哮喘的研究取得很大的進展。確定了哮喘是一種以氣道內(nèi)大量嗜酸性粒細胞(EOS)浸潤為主，肥大細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等浸潤為輔的氣道慢性變應(yīng)性炎癥性疾病，以氣道高反應(yīng)性及由此引起的氣道通氣障礙為主要臨床特征。在其發(fā)病機制的調(diào)節(jié)中，有各種淋巴細胞和多種細胞因子、多種炎癥細胞及炎癥介質(zhì)的參與；認(rèn)為遲發(fā)相哮喘反應(yīng)是實驗室研究支氣管哮喘的最好模型。臨床治療上確立了抗變應(yīng)性炎癥治療是哮喘的首要治療原則。盡管近年來醫(yī)學(xué)界對哮喘的研究取得了一些進展，但迄今為止仍不能完全闡明哮喘發(fā)生的機制以及近年來哮喘患者增多及加重的根本原因。近20年來，積極尋求有效防治哮喘的方法，一直是醫(yī)藥界不倦探索的課題，雖然新的治療方法及藥物不斷地應(yīng)用于臨床，但對于降低哮喘的發(fā)病率、死亡率和改善哮喘的預(yù)后仍缺乏有效的手段。通過一系列篩選研究，發(fā)現(xiàn)一種可以霧化吸入治療支氣管哮喘的制劑，該制劑制備簡單、起效快、療程短、對支氣管哮喘有很好治療作用。本發(fā)明主要活性成分為多索茶堿。多索茶堿的化學(xué)式是2-（7-茶堿甲基）-（1，3-二氧環(huán)戊基-2-甲基）嘌呤：多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，它是一種支氣管擴張劑，直接作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。多索茶堿脂溶性好，分子量小，適宜霧化吸入。多索茶堿的制劑在臨床上應(yīng)用比較廣泛，目前國內(nèi)外上市的劑型主要為片劑、注射劑?？诜腆w制劑使用方便，但效果慢，生物利用度受個體差異大，注射劑起效快，但使用受限制，局限比較大。本發(fā)明的吸入制劑，其可通過霧化吸入給藥；根據(jù)本發(fā)明的液體制劑必須符合高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，具有吸收快、療效高、生物利用度高無胃腸毒副作用及刺激性的特點，可將藥物直接作用于病變部位，與其他口服和注射劑相比，霧化吸入劑更適合低齡兒童及術(shù)后病人和老年人。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明主要解決現(xiàn)有技術(shù)難題，開發(fā)一種治療支氣管哮喘且可穩(wěn)定存儲并適合霧化吸入制劑。針對上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種用于治療支氣管哮喘的霧化吸入制劑，由藥液置于霧化裝置中得到，所述的藥液包括藥物活性成分多索茶堿、溶劑以及藥學(xué)上可接受的載體，其中多索茶堿的濃度為5～20mg/ml，藥學(xué)上可接受的載體為5～10mg/ml，所述的藥學(xué)上可接受的載體包括穩(wěn)定劑、等滲劑、PH調(diào)節(jié)劑。所述的穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、酒石酸、和焦亞硫酸鈉中一種或多種混合，穩(wěn)定劑的濃度為0～1mg/ml。所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇中的一種或多種混合，等滲劑濃度為5～9mg/ml。所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種混合，PH值調(diào)節(jié)到4.5~6.5。作為本發(fā)明的優(yōu)選，制備100ml霧化吸入制劑采用如下處方：多索茶堿1.0g、依地酸二鈉0.05g、氯化鈉0.9g、純凈水加至100ml，并采用如下制備方法制備得到:加熱情況下，加入除氫氧化鈉外上述所有成分溶解于純凈水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至5.0，將所得溶液通過無菌過濾器過濾，然后將過濾后藥液灌裝于2～5ml低硼硅安瓿瓶中，通過無菌處理即得多索茶堿霧化吸入溶液。作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，制備100ml霧化吸入制劑采用如下處方：多索茶堿1.0g、酒石酸0.1g、氯化鉀0.7g、純凈水加至100ml，并采用如下制備方法制備得到:加熱情況下，加入除氫氧化鈉外上述所有成分溶解于純凈水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至6.0，將所得溶液通過無菌過濾器過濾，然后將過濾后藥液灌裝于2～5ml安瓿瓶中，高壓蒸汽滅菌121度15min，即得多索茶堿霧化吸入制劑。由以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具體以下優(yōu)點：經(jīng)過試驗表明，本發(fā)明的多索茶堿霧化吸入制劑在特定的配比及組成下，驚奇的發(fā)現(xiàn)各項指標(biāo)（如性狀、PH、不溶性微粒、含量、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓與加速0月相比未見明顯變化，說明本發(fā)明的多索茶堿吸入制劑樣品穩(wěn)定性更好。同時還驚奇發(fā)現(xiàn)本發(fā)明多索茶堿的霧化吸入用溶液，霧化效果好，吸收率高，有效劑量5μm以下達到50%以上。附圖說明：以下結(jié)合附圖詳細說明本發(fā)明的實施方案，但本發(fā)明不限于以下實施例，其中：圖1為實施例2制得多索茶堿霧化吸入溶液的NGI圖譜；圖2為實施例3制得多索茶堿霧化吸入溶液的NGI圖譜；圖3為實施例3加速0月有關(guān)物質(zhì)圖譜；圖4為實施例3加速3個月有關(guān)物質(zhì)圖譜。具體實施方式：實施例1：多索茶堿1.0g酒石酸0.1g氯化鉀0.7g氫氧化鈉適量（將pH調(diào)節(jié)至6.0）純凈水加至100ml工藝：加熱情況下，加入除氫氧化鈉外上述所有成分溶解于純凈水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至6.0，將所得溶液通過無菌過濾器過濾，然后將過濾后藥液灌裝于2～5ml安瓿瓶中，高壓蒸汽滅菌121度15min，即得多索茶堿霧化吸入制劑。實施例2：多索茶堿1.0g依地酸二鈉0.05g氯化鈉0.9g氫氧化鈉適量（將pH調(diào)節(jié)至5.0）純凈水加至100ml工藝：加熱情況下，加入除氫氧化鈉外上述所有成分溶解于純凈水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至5.0，將所得溶液通過無菌過濾器過濾，然后將過濾后藥液灌裝于2～5ml低硼硅安瓿瓶中，通過無菌處理即得多索茶堿霧化吸入溶液。實施例3：多索茶堿1.0g依地酸二鈉0.1g氯化鈉0.7g氫氧化鈉適量（將pH調(diào)節(jié)至5.8）純凈水加至100ml工藝：加熱情況下，加入除氫氧化鈉外上述所有成分溶解于純凈水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至5.8，將所得溶液通過無菌過濾器過濾，然后將過濾后藥液灌裝于2～5ml低密度聚乙烯安瓿瓶中，通過無菌處理即得多索茶堿霧化吸入制劑。試驗1：藥品穩(wěn)定性試驗：參照中國藥典9001指導(dǎo)原則將實施例2與實施例3制得多索茶堿霧化吸入用溶液于40℃±2℃，相對濕度75%±5%條件下放置6個月，按照中國藥典多索茶堿注射液檢測方法測得產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見下表：圖3為實施例3加速0月有關(guān)物質(zhì)圖譜，圖4為實施例3加速3月時有關(guān)物質(zhì)圖譜，以上結(jié)果證明：本發(fā)明多索茶堿霧化吸入用溶液經(jīng)過3個月加速試驗，有關(guān)物質(zhì)未見明顯變化，其他各項指標(biāo)也未見明顯變化，說明本品較穩(wěn)定。試驗2：本發(fā)明多索茶堿霧化吸入溶液呼吸模擬效果和霧化空氣動力學(xué)粒徑的測定。儀器1：呼吸模擬器型號：BRS1100廠家：英國COPLEY壓縮空氣霧化器型號：INQUANEBplus廠家：德國百瑞醫(yī)療科技有限公司樣品：實施例1、實施例2、實施例3各2ml方法：按照中國藥典多索茶堿含量方法檢測。霧化遞送總量研究結(jié)果模型潮氣量呼吸頻率呼吸波形實施例1（mg）實施例2（mg）實施例3（mg）成人500ml15循環(huán)/min正弦形5.625.765.90兒童155ml25循環(huán)/min正弦形3.653.783.82嬰兒50ml30循環(huán)/min正弦形1.922.012.11由上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明多索茶堿吸入制劑在成人、兒童、嬰兒都有較好的吸收，成人中累積吸收總量達到25%以上。儀器2：新一代撞擊器（NGI）型號：NGI-1104廠家：英國COPLEY壓縮空氣霧化器型號：INQUANEBplus廠家：德國百瑞醫(yī)療科技有限公司樣品：實施例2、實施例3各2ml方法：按照中國藥典多索茶堿含量方法檢測。微細粒子空氣動力學(xué)研究結(jié)果圖1為實施例2微細粒子NGI圖譜，圖2為實施例3微細粒子NGI圖譜由上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得吸入制劑微細粒子中值粒徑均在4μm左右，滿足吸入制劑微細粒子粒徑要求，有效微細粒子劑量5μm以下達到50%以上，證明本發(fā)明吸入制劑能夠有效進入人體肺泡并起到治療的效果。當(dāng)前第1頁1 2 3