本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及一種治療腎間質(zhì)纖維化的復(fù)方藥物。

背景技術(shù)：

腎間質(zhì)纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進(jìn)過(guò)程。腎臟由于受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激，其固有細(xì)胞受損，發(fā)展到后期出現(xiàn)大量膠原沉積和積聚，造成腎實(shí)質(zhì)逐漸硬化，形成瘢痕，直至腎臟完全喪失臟器功能。腎臟內(nèi)固有細(xì)胞纖維化、硬化的過(guò)程也就是腎臟纖維化的過(guò)程，其病理特點(diǎn)包括細(xì)胞外基質(zhì)增多、腎小管擴(kuò)張或萎縮、細(xì)胞凋亡等。腎間質(zhì)纖維化的范圍和程度與腎功能減退具有高度相關(guān)性，腎間質(zhì)纖維化的程度對(duì)慢性腎臟病患者的預(yù)后有決定性影響。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療只能控制腎間質(zhì)纖維化的危險(xiǎn)因素，還不能從根本上逆轉(zhuǎn)腎纖維化。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀、改善貧血、保護(hù)殘余腎功能、推遲必須透析和腎移植時(shí)間等方面有重要優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服以上不足，本發(fā)明提供了一種藥物組分少、療效顯著、副作用小的治療腎間質(zhì)纖維化復(fù)方藥物。

本發(fā)明技術(shù)方案如下

一種治療腎間質(zhì)纖維化的復(fù)方藥物，是由以下重量份的原料藥組成：白花蛇舌草20-30、炒白術(shù)10-20、生薏苡仁30-45、林澤蘭12-30、絲瓜絡(luò)20-30、鼠婦6-9 、醋炙鱉甲15-30、菟絲子12-30、川牛膝12-30、紅景天12-30。

所述的原料藥重量份組成優(yōu)選：白花蛇舌草30、炒白術(shù)20、生薏苡仁45、林澤蘭30、絲瓜絡(luò)30、鼠婦9、醋炙鱉甲30、菟絲子30、川牛膝30、紅景天30。

本發(fā)明上述治療腎纖維化的復(fù)方藥物，水煎服，日一劑，早晚各服一次。

本發(fā)明治療腎間質(zhì)纖維化的復(fù)方藥物還可以制成膠囊劑服用，其制備方法，步驟包括：

1)取白花蛇舌草和紅景天，粉碎后混合，加入藥材2倍體積的水，浸泡2h，過(guò)濾，得濾液A，濾渣按1-2％質(zhì)量濃度的添加量加入乳化劑 T-20，然后采用水蒸氣蒸餾法，用揮發(fā)油提取器提取6h，得提取物，剩余固體以體積濃度85％的乙醇水溶液，70℃浸提3-4h，每隔0.5h超聲5min，過(guò)濾，濾液與濾液A和提取物合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25，得濃縮液；

2)配方中其余原料藥，加入藥材2倍體積的水，浸泡4h，破碎打漿，過(guò)100目篩，按照原料藥質(zhì)量1-2％的添加量加入纖維素酶，50℃酶解1h，將料液升溫到95～98℃，保持30min，加入550-650體積份的水，煎煮20-40min，濃縮至相對(duì)密度為1.25，加入體積濃度80％的乙醇，醇沉24h，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入1-2％質(zhì)量濃度的大豆卵磷脂，得浸膏；

3) 濃縮液和浸膏混合，70℃干燥，磨粉過(guò)120目篩，50℃干燥至恒重，裝入膠囊，每粒膠囊含藥量0.5g，制得膠囊劑。

腎臟纖維化作為一個(gè)過(guò)度的修復(fù)過(guò)程，應(yīng)該屬于“邪氣實(shí)”，腎臟疾病表現(xiàn)為實(shí)證時(shí)，必定有其正虛的一面，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”，瘀血為邪實(shí)之首，貫穿于腎纖維化過(guò)程中，因此治療上需扶正化瘀，邪正兼顧，使祛邪不傷正，扶正不助邪，方奏捷效。因此活血、化瘀、泄?jié)峒韧Ｗ鳛槟I纖維化治療的主要方法 。

本發(fā)明組方治則為建中補(bǔ)腎、活血化瘀、利濕瀉濁。方中 白花蛇舌草清熱解毒,利尿除濕，能消除腎間質(zhì)炎癥，濕隨尿走，同時(shí)也提高機(jī)體免疫，用以為君。林澤蘭和中化濕，絲瓜絡(luò)通經(jīng)活絡(luò)，利尿消腫，能助白花蛇舌草腎纖維化引起的水濕內(nèi)停證。共為臣藥。炒白術(shù)、生薏苡仁健脾益氣，燥濕利水，解腎經(jīng)之水濕，并增行健脾益氣之效，醋炙鱉甲滋陰潛陽(yáng)、菟絲子、陰陽(yáng)雙補(bǔ)，川牛膝活血通經(jīng)，利尿通淋，紅景天活血消腫，提高細(xì)胞活性。諸藥合用，利水同時(shí)補(bǔ)益脾腎。

本發(fā)明藥物用于治療腎虛水腫、腰膝酸軟、惡心嘔吐、納呆、口有尿臭、尿多或少尿、神疲、頭痛、煩躁、衄血、面色無(wú)華、肌膚甲錯(cuò)等為主要臨床表現(xiàn)。具有效果好，藥味少，生物利用度高，安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。且多年經(jīng)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)，安全無(wú)毒、療效確切。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)臨床觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明本發(fā)明治療腎纖維化的復(fù)方藥物的有益效果。

1、臨床觀察：

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療慢性腎病臨床研究指導(dǎo)原則》和《職業(yè)性急性臨床研究指導(dǎo)原則》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及腎臟損害的輕重分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

治療方法：選取腎纖維化患者隨機(jī)分為5組。治療組1、治療組2、對(duì)照組1、對(duì)照組2、對(duì)照組3。

對(duì)照組1服用：尿毒清顆粒：每次1袋，3次/日；4周為1個(gè)療程。

對(duì)照組2服用藥方：白花蛇舌草30g、林澤蘭30g、絲瓜絡(luò)30g、鼠婦9g、醋炙鱉甲30g、菟絲子30g、川牛膝30g、紅景天30g。

對(duì)照組3服用藥方：白花蛇舌草30g、炒白術(shù)20g、生薏苡仁45g、林澤蘭30g、絲瓜絡(luò)30g、鼠婦9g、紅景天30g。

治療組1、治療組2分別服用本發(fā)明實(shí)施高劑量組和實(shí)施低劑量組的藥物。療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥治療慢性腎病臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合非酒精性脂肪肝中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者； ②患者知情同意；③年齡

18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①加用其他保肝、降酶藥而影響療效評(píng)價(jià)者; ②年齡＞65歲，或＜18歲; ③孕婦及哺乳期婦女。

參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定治療結(jié)果。結(jié)果見(jiàn)表1。

高劑量組組方及用量具體為：白花蛇舌草30g、炒白術(shù)20g、生薏苡仁45g、林澤蘭30g、絲瓜絡(luò)30g、鼠婦9g 、醋炙鱉甲30g、菟絲子30g、川牛膝30g、紅景天30g。

低劑量組組方及用量具體為：白花蛇舌草20g、炒白術(shù)10g、生薏苡仁30g、林澤蘭12g、絲瓜絡(luò)20g、鼠婦6g 、醋炙鱉甲15g、菟絲子12g、川牛膝12g、紅景天12g。

高劑量組和實(shí)施低劑量組的藥物為膠囊劑，制備方法為：

1)取白花蛇舌草和紅景天，粉碎后混合，加入藥材2倍體積的水，浸泡2h，過(guò)濾，得濾液A，濾渣按1-2％質(zhì)量濃度的添加量加入乳化劑 T-20，然后采用水蒸氣蒸餾法，用揮發(fā)油提取器提取6h，得提取物，剩余固體以體積濃度85％的乙醇水溶液，70℃浸提3-4h，每隔0.5h超聲5min，過(guò)濾，濾液與濾液A和提取物合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25，得濃縮液；

2)配方中其余原料藥，加入藥材2倍體積的水，浸泡4h，破碎打漿，過(guò)100目篩，按照原料藥質(zhì)量1-2％的添加量加入纖維素酶，50℃酶解1h，將料液升溫到95～98℃，保持30min，加入550-650體積份的水，煎煮20-40min，濃縮至相對(duì)密度為1.25，加入體積濃度80％的乙醇，醇沉24h，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入1-2％質(zhì)量濃度的大豆卵磷脂，得浸膏；

3) 濃縮液和浸膏混合，70℃干燥，磨粉過(guò)120目篩，50℃干燥至恒重，裝入膠囊，每粒膠囊含藥量0.5g，制得膠囊劑。

表1 治療前后腎纖維化療效的分析

結(jié)果顯示：5組療效比較：對(duì)照組1的30例中，顯效17例，有效7例，無(wú)效6例，總有效率為80%；照組2的30例中，顯效20例，有效5例，無(wú)效5例，總有效率為83.3%；照組3的30例中，顯效19例，有效5例，無(wú)效6例，總有效率為80%；高劑量組的30例中，顯效24例，有效4例，無(wú)效2例，總有效率為93.3%。低劑量組的30例中，顯效20例，有效6例，無(wú)效3例，總有效率為86.7%。兩個(gè)治療組與對(duì)照組比較，P<0.05。

對(duì)照組1患者的惡心嘔吐、癥狀較前減輕納呆，尿量較前有所改善，但是腰膝酸軟，夜尿，口有尿臭的癥狀沒(méi)有明顯的緩解，對(duì)照組2患者將治療組的方藥去掉健脾藥，患者尿量有所改善，口中尿臭癥狀減輕，腰膝酸軟癥狀緩解，但是患者納差，食欲不振，乏力癥狀沒(méi)明顯緩解。對(duì)照組3患者將治療組的補(bǔ)腎的藥去除，患者的食欲有所改善，乏力癥狀減輕，但是患者腰膝酸軟癥狀沒(méi)有明顯的改善，尿量較前增加或減少不明顯，口中尿臭癥狀也沒(méi)明顯改善。兩個(gè)治療組癥狀緩解情況觀察：低劑量組患者尿多或少尿、腰膝酸軟、惡心嘔吐、癥狀較前減輕納呆、口有尿臭，癥狀有所改善。療效患者滿意。高劑量組的患者，上述效果均好于治療組1的患者，特別是在用藥15天、27天、48天時(shí)，都顯示出更好的療效。

2、動(dòng)物試驗(yàn)

（1）實(shí)驗(yàn)分組：空白組、模型組各10只、高劑量組、低劑量組和尿毒清組各10只。

（2）治療方法：

空白組：大鼠每天以2ml/100g體重的劑量灌胃0.9%生理鹽水。

模型組：2.5%腺嘌呤混懸液按照此劑量連續(xù)灌胃21天。

高劑量組組方及用量具體為：白花蛇舌草30g、炒白術(shù)20g、生薏苡仁45g、林澤蘭30g、絲瓜絡(luò)30g、鼠婦9g 、醋炙鱉甲30g、菟絲子30g、川牛膝30g、紅景天30g。2ml/100g體重的劑量灌胃（每毫升含生藥1g）

低劑量組組方及用量具體為：白花蛇舌草30g、炒白術(shù)20g、生薏苡仁45g、林澤蘭30g、絲瓜絡(luò)30g、鼠婦9g 、醋炙鱉甲30g、菟絲子30g、川牛膝30g、紅景天30g。按照2ml/100g體重的劑量灌胃（每毫升含生藥0.5g），

尿毒清組：按照成人用量大鼠每天按照2ml/100g體重的劑量

（3）各組藥物對(duì)大鼠腎臟胞外基質(zhì)成分Ⅰ型膠原表達(dá)的影響，見(jiàn)表,2

表2 各組大鼠collagenI的免疫組化IHS評(píng)分 ()

注：*與空白組比較P<0.05，Δ與模型組比較P<0.05

表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：

用藥物治療前各組間比較：與空白組比較，模型組和高、低劑量組I型膠原蛋白表達(dá)均增高，表示大鼠的腎臟組織纖維化傾向，即慢性腎衰大鼠造模成功，但P>0.05；與模型組比較，高、低劑量組I型膠原蛋白表達(dá)未降低，表示本發(fā)明在抑制I型膠原蛋白表達(dá)方面并沒(méi)有顯效；預(yù)防干預(yù)高、低劑量組之間比較無(wú)差別。

各組用藥治療前、后比較：空白組在用藥前后比較無(wú)明顯差別，模型組在治療后比治療前I型膠原蛋白表達(dá)增高（P>0.05），提示慢性腎衰模型大鼠在停止腺嘌呤刺激的情況下，其腎臟的形體結(jié)構(gòu)損害仍在進(jìn)行性惡化；預(yù)防干預(yù)高、低劑量組用藥后與用藥前比較并未降低，在此建中理勞湯沒(méi)有表現(xiàn)出降低I型膠原蛋白表達(dá)的作用。

用藥治療后各組間比較：與空白組比較，模型組I型膠原蛋白表達(dá)顯著增高（P<0.05），表明大鼠的腎臟組織的纖維化傾向，提示慢性腎衰大鼠模型復(fù)制成功；預(yù)防干預(yù)組和各治療組與空白組比較， I型膠原蛋白表達(dá)增高，提示腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞后可能不可逆轉(zhuǎn)；與模型組比較，高、低劑量組和尿毒清組I型膠原蛋白表達(dá)下降，其中低劑量組下降最明顯（P<0.05），表明低劑量的建中理勞湯在抑制I型膠原蛋白表達(dá)方面有良好效果。預(yù)防干預(yù)高低劑量組和建中理勞湯高低劑量比較，I型膠原蛋白表達(dá)并未降低；組預(yù)防干預(yù)高、低劑量組間無(wú)明顯差別，建中理勞湯高、低劑量組間無(wú)明顯差別。與尿毒清組比較，治療組中唯有建中理勞湯低劑量組I型膠原蛋白表達(dá)下降，但P>0.05。

（4）各組藥物對(duì)大鼠腎臟胞外基質(zhì)成分Ⅲ型膠原表達(dá)的影響，見(jiàn)表3

表3 各組大鼠治療后collagen Ⅲ的IHS評(píng)分 ()

注：*與空白組比較P<0.05

表3統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：

用藥前各組比較：與空白組比較，模型組和高、低劑量組Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均升高，胞外基質(zhì)的增多表示大鼠腎臟組織纖維化傾向，其中模型組與空白組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示慢性腎衰大鼠造模成功；與模型組比較，本發(fā)明預(yù)防高、低劑量組Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均降低（P>0.05），提示建中理勞湯對(duì)慢性腎衰腎臟纖維化有一定的預(yù)防干預(yù)作用；本發(fā)明預(yù)防高、低劑量組間比較無(wú)顯著差異（P>0.05）。

各組用藥前、后比較：空白組在用藥前后無(wú)明顯差別；模型組在用藥前后無(wú)差別；本發(fā)明高、低組在用藥后與用藥前比較并未降低，在此建中理勞湯沒(méi)有表現(xiàn)出降低Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)的作用。

用藥治療后各組間比較：與空白組比較，模型組Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)顯著增高（P<0.05），表明大鼠腎臟組織有明顯的纖維化傾向，提示慢性腎衰大鼠模型復(fù)制成功；高劑量組和各治療組與空白組比較，Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)增高（P<0.05），提示腎臟組織發(fā)生纖維化后形態(tài)結(jié)構(gòu)可能不可逆轉(zhuǎn)；與模型組比較，各組別只有預(yù)防干預(yù)低劑量組和建中理勞湯低劑量組Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均降低（P>0.05），提示本發(fā)明的低劑量在降低Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)方面的良好效果；低劑量組比高劑量組降低（P>0.05），低劑量比高劑量組降低（P>0.05），均提示低劑量的本發(fā)明在降低Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)方面的效果要優(yōu)于高劑量；與尿毒清組比較，高低劑量Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均降低（P>0.05），提示低劑量的本發(fā)明在降低Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)方面的效果要優(yōu)于尿毒清顆粒。

（5）各組藥物對(duì)大鼠腎臟胞外基質(zhì)成分Ⅳ型膠原表達(dá)的影響，見(jiàn)表4。

表4 各組大鼠治療后collagen IV的IHS評(píng)分 ()

表4統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：

用藥物治療前各組間比較：空白組、模型組和預(yù)防干預(yù)組間無(wú)明顯差別，提示腺嘌呤對(duì)腎組織IV型膠原蛋白的表達(dá)可能并沒(méi)有影響。

用藥后各組間比較：與空白組比較，模型組IV型膠原蛋白的表達(dá)略升高，提示腺嘌呤并不能顯著升高IV型膠原蛋白表達(dá)；高劑量組和低劑量組比模型組均升高（P>0.05）提示本發(fā)明和尿毒清顆?？赡苡猩险{(diào)IV型膠原蛋白表達(dá)的作用；與尿毒清組比較，本發(fā)明高、低劑量組降低（P>0.05）。