本發(fā)明屬于畜禽大腸桿菌感染治療
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復(fù)方藥物。
背景技術(shù)：
：大腸桿菌是常見的條件致病菌，也是常發(fā)的一種疾病，它可原發(fā)引起雞急性敗血癥、腹膜炎、肝炎、肺炎、腸炎等多部位嚴(yán)重感染，亦可繼發(fā)或混發(fā)于病毒病，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻呋、頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等β-內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素是防治該病的常用的重要藥物。隨著養(yǎng)殖規(guī)模集約化程度愈來愈大，用藥愈來愈泛濫，其耐藥菌株愈來愈多，關(guān)于大腸桿菌耐藥性的報(bào)道也較多。研究證實(shí)，耐藥的主要機(jī)制之一是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，尤其是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(Extended-Spectrumβ-lactamase，ESBLs)，該酶能較強(qiáng)和快速地水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，使這類抗生素喪失抗菌活性。ESBLs是β-內(nèi)酰胺酶的最主要酶型，它不僅對頭孢三代和氨曲南耐藥，而且對氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類呈交叉耐藥，僅對碳青霉烯類、頭霉烯類藥物敏感。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道大腸桿菌的多重耐藥性與產(chǎn)生ESBLs有密切關(guān)系，國內(nèi)外對之較為關(guān)注。發(fā)明人最近開展了食品動(dòng)物源致病菌ESBLs的檢測、提取、酶對抗生素的水解率及舒巴坦、他唑巴坦以及中藥的抑酶保護(hù)作用等研究，對部分ESBLs大腸桿菌的藥敏試驗(yàn)表明，其多重耐藥率明顯高于非ESBLs菌株。另外，結(jié)果還表明產(chǎn)ESBLs菌株不僅對頭孢噻呋等第三代頭孢菌素嚴(yán)重耐藥，而且亦對氟喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類、磷霉素等多種抗菌藥耐藥，呈嚴(yán)重的多重耐藥。發(fā)明人在產(chǎn)ESBLs菌株中分離到耐磷霉素產(chǎn)fosA3耐藥基因的大腸桿菌，更加強(qiáng)了細(xì)菌的耐藥性。大腸桿菌的耐藥性造成養(yǎng)殖戶用藥成本增加，治療療程延長，畜禽死亡率增加，給生產(chǎn)帶來較大經(jīng)濟(jì)損失，并且增加畜禽藥物殘留風(fēng)險(xiǎn)。因此，實(shí)際生產(chǎn)中亟需一種對無論是否耐藥的大腸桿菌都能有較好治療作用的藥物，并能縮短治療療程，減少死亡率，降低經(jīng)濟(jì)損失且降低藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟(jì)效益，也保障人類的健康安全。公開于該
背景技術(shù)：
部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不應(yīng)當(dāng)被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題，提供一種含有葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復(fù)方藥物，它能夠較快地殺死細(xì)菌，克服抗菌藥治療過程中由于耐藥性問題造成的療效差、用量大、殘留高和成本高的缺陷，避免了單純中藥殺菌譜窄、殺菌慢的問題。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種含有葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復(fù)方藥物，按照重量份數(shù)比，由以下原料組成：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥3-25份和葫蘆茶5-200份。其中，所述的葫蘆茶為粉碎過篩后所得。其中，所述的葫蘆茶粉碎后過60目篩。其中，所述的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥為阿莫西林、頭孢曲松鈉或頭孢噻呋鈉中的一種。其中，所述的畜禽復(fù)方藥物，按照重量份數(shù)比由以下原料組成：阿莫西林3-20份和葫蘆茶20～200份。其中，所述的畜禽復(fù)方藥物，按照重量份數(shù)比，由以下原料組成：頭孢噻呋鈉3-25份和葫蘆茶5～200份。其中，所述的復(fù)方藥物的制備方法為：按重量份數(shù)比，取粉碎后的葫蘆茶和粉末狀的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，然后將葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥混勻，按常規(guī)方法制備成所需劑型，即得。其中，所述的劑型為散劑、片劑、口服液或顆粒劑中的一種。其中，上述復(fù)方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑劑型后，按照每1kg飼料添加0.1-7g所得劑型的添加量添加到畜禽飼料中進(jìn)行飼喂。其中，如上所述含有葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復(fù)方藥物用于治療畜禽由大腸桿菌引起的疾病。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明畜禽用復(fù)方藥物，利用中藥葫蘆茶與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥組成復(fù)方藥物，抗菌藥中加入葫蘆茶后，能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)菌對抗菌藥的耐藥性，從而提高抗菌藥的治療效果；進(jìn)一步的本發(fā)明產(chǎn)品可大幅降低用藥成本和藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)也確保了食品安全。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的保護(hù)范圍并不受具體實(shí)施方式的限制。一、葫蘆茶對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的耐藥逆轉(zhuǎn)作用研究β-內(nèi)酰胺類抗菌藥本身具有治療大腸桿菌的效果，但由于產(chǎn)耐藥基因的大腸桿菌具有較強(qiáng)的耐藥性，致使抗菌藥在正常的使用劑量情況下并未表現(xiàn)出較好的治療效果。1、葫蘆茶與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥混合后對大腸桿菌的耐藥抑制試驗(yàn)在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法，先測定了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因的大腸桿菌株的最小抑菌濃度和葫蘆茶對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株的亞抑菌濃度，然后在培養(yǎng)基中加入亞抑菌濃度的葫蘆茶再次使用微量試管二倍稀釋法培養(yǎng)測定抗菌藥的最小抑菌濃度；利用連續(xù)傳代法在加有同樣亞抑菌濃度葫蘆茶和同樣濃度β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的培養(yǎng)基中對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株進(jìn)行傳代培養(yǎng)，直至觀測到的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥最小抑菌濃度與傳代前相比變小4倍以上，即可判斷為葫蘆茶對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如表1所示：表1亞抑菌濃度(0.125g/mL)葫蘆茶傳代引起產(chǎn)ESBLs和fosA3大腸桿菌西藥MIC的變化(μg/mL)。由表1可知，β-內(nèi)酰胺類抗菌劑對耐藥大腸桿菌的最小抑菌濃度均減小4倍以上，即可判斷是葫蘆茶對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。二、本發(fā)明復(fù)方藥物的實(shí)例實(shí)施例1將葫蘆茶粉碎過60目篩，備用；以g為單位，稱取粉碎備用的120g葫蘆茶，3g粉末狀阿莫西林，然后將稱取所得葫蘆茶和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥阿莫西林放入混合器中混勻，按照常規(guī)方法，將混合后所得制成制片劑，即得產(chǎn)品。制備所得產(chǎn)品用于治療畜禽由大腸桿菌引起的疾病。實(shí)施例2按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成散劑，即得產(chǎn)品。實(shí)施例3按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成口服液，即得產(chǎn)品。實(shí)施例4按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成顆粒劑，即得產(chǎn)品。實(shí)施例5按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成片劑，即得產(chǎn)品。實(shí)施例6按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成散劑，即得產(chǎn)品。實(shí)施例7按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成口服液，即得產(chǎn)品。實(shí)施例8按以下表2中指定的各組分及各參數(shù)含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，制成顆粒劑，即得產(chǎn)品。表2實(shí)施例1-8的配方及制備劑型編號(hào)抗菌藥葫蘆茶劑型實(shí)施例1阿莫西林3g120g片劑實(shí)施例2阿莫西林10g90g散劑實(shí)施例3阿莫西林14g20g口服液實(shí)施例4阿莫西林20g200g顆粒劑實(shí)施例5頭孢噻呋鈉13g200g片劑實(shí)施例6頭孢噻呋鈉15g85g散劑實(shí)施例7頭孢噻呋鈉3g5g口服液實(shí)施例8頭孢噻呋鈉25g30g顆粒劑三、將上述實(shí)施例獲得復(fù)方藥物產(chǎn)品進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)：1、上述實(shí)施例1-4所得的復(fù)方藥物產(chǎn)品對雞大腸桿菌疾病的療效實(shí)驗(yàn)臨床癥狀：廣西柳州某雞場，30日齡肉雞，雞群出現(xiàn)零星死亡，剖檢個(gè)別雞出現(xiàn)包心包肝病理變化，典型的大腸桿菌疾病特征。實(shí)驗(yàn)室診斷：取病變肝臟染片，革蘭氏染色，顯微鏡下觀察，可見紅色的革蘭氏陰性桿菌；初步判斷為大腸桿菌疾病。通過大腸桿菌培養(yǎng)，生化實(shí)驗(yàn)鑒別，判斷小雞感染為大腸桿菌疾病，PCR擴(kuò)增，證明產(chǎn)有CTX-M型的ESBLs耐藥基因同時(shí)含有fosA3耐藥基因。試驗(yàn)用藥方案：將發(fā)病雞群分成6組給藥，第一組用實(shí)施例1按照7g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加7g實(shí)施例1所得片劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第二組用實(shí)施例2按照2g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加2g實(shí)施例21所得散劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第三組用實(shí)施例3按照0.8g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加0.8g實(shí)施例3所得口服液產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第四組用實(shí)施例4按照2g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加2g實(shí)施例4所得顆粒劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)；第五組用阿莫西林粉劑按照0.2g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加0.2g阿莫西林粉劑的添加量添加到畜禽飼料中)，第六組用葫蘆茶粗散劑按照4g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加4g葫蘆茶粗散劑的添加量添加到畜禽飼料中)；以上六組用藥方案均持續(xù)使用5天。效果反饋：第一組至第四組的雞群用藥后，病雞采食量上升，不再出現(xiàn)死雞，繼續(xù)使用3天，雞群基本痊愈；第五組的雞群用藥2天后，雞群多數(shù)仍不健康，仍有個(gè)別雞死亡，繼續(xù)使用3天，雞死亡現(xiàn)象仍沒有得到有效控制；第六組的雞群用藥2天后，雞群沒有太大的明顯改觀，繼續(xù)使用3天，雞死亡現(xiàn)象仍沒有得到有效控制?？梢姡泻J茶的復(fù)方藥物療效優(yōu)于單方。2、上述實(shí)施例5-8所得的復(fù)方藥物產(chǎn)品對20日齡的肉鴨腹瀉的療效實(shí)驗(yàn)臨床癥狀：廣西貴港某鴨場，20日齡肉鴨，鴨群拉水樣糞便，糞便中有明顯的未消化的飼料。鴨群只吃料但不長，個(gè)別腹瀉嚴(yán)重的鴨逐漸的出現(xiàn)腳軟慢慢死亡。剖檢病變：病死鴨脫水比較嚴(yán)重，個(gè)別鴨子還是挺大，鴨肝腫大、充血，部分鴨的肝臟上有白色膜，氣囊渾濁，初步診斷為大腸桿菌或鴨漿膜炎。試驗(yàn)用藥方案：發(fā)病鴨群分六組給藥，第一組用實(shí)施例5按照3g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加3g實(shí)施例5所得片劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第二組用實(shí)施例6按照1.3g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加1.3g實(shí)施例6所得散劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第三組用實(shí)施例7按照0.5g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加0.5g實(shí)施例7所得口服液產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)，第四組用實(shí)施例8按照0.45g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加0.45g實(shí)施例8所得顆粒劑產(chǎn)品的添加量添加到畜禽飼料)；第五組用頭孢噻呋鈉粉劑按照0.2g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加0.2g頭孢噻呋鈉粉劑的添加量添加到畜禽飼料中)，第六組用葫蘆茶粗散劑按照5g/kg飼料的添加量給藥(即每1kg飼料添加5g葫蘆茶粗散劑的添加量添加到畜禽飼料中)；以上六組用藥方案均持續(xù)使用5天。使用效果反饋：第一組至第四組用藥2天后，病鴨不再拉水樣糞便，糞便成形，不再出現(xiàn)死鴨，繼續(xù)使用3天，鴨群基本痊愈；第五組用藥2天后，鴨群效果不明顯，很多還是拉水樣糞便，含有未消化的飼料，繼續(xù)使用3天，稍微有些好轉(zhuǎn)，但沒有好徹底，稀水樣糞便還是出現(xiàn)，改用實(shí)施例6所得的復(fù)方藥物，繼續(xù)使用2天，才基本痊愈，再使用1天，糞便全部轉(zhuǎn)為正常；第六組用藥2天后，鴨沒有太大的明顯改觀，繼續(xù)使用3天，鴨死亡現(xiàn)象仍沒有得到有效控制?？梢?，含有葫蘆茶的復(fù)方藥物對鴨腹瀉的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單方頭孢噻呋鈉和單方葫蘆茶。前述對本發(fā)明的具體示例性實(shí)施方案的描述是為了說明和例證的目的。這些描述并非想將本發(fā)明限定為所公開的精確形式，并且很顯然，根據(jù)上述教導(dǎo)，可以進(jìn)行很多改變和變化。對示例性實(shí)施例進(jìn)行選擇和描述的目的在于解釋本發(fā)明的特定原理及其實(shí)際應(yīng)用，從而使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)并利用本發(fā)明的各種不同的示例性實(shí)施方案以及各種不同的選擇和改變。本發(fā)明的范圍意在由權(quán)利要求書及其等同形式所限定。當(dāng)前第1頁1 2 3