本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S及其制備方法。
背景技術(shù)：
：復(fù)方甘草酸單銨用于急、慢性，遷延型肝炎引起的肝功能異常；對中毒性肝炎、外傷性肝炎以及癌癥有一定的輔助治療作用。亦可用于食物中毒、藥物中毒、藥物過敏等。目前，臨床應(yīng)用的復(fù)方甘草酸單銨制劑有注射液、凍干粉等。復(fù)方甘草酸單銨穩(wěn)定性不好，因此現(xiàn)有注射制劑一般加入提高其穩(wěn)定性的成分，雖然這些成分的加入延緩了制劑中活性成分的降解，但研究中發(fā)現(xiàn)這些組分的加入容易導(dǎo)致注射液中不溶性微粒的增加，特別是長時間放置后不溶性微粒變化較大，而不溶性微粒具有潛在的副作用，大量的研究證明：不溶性微粒會產(chǎn)生一時難以發(fā)現(xiàn)的、潛在的嚴重危害，也是目前臨床過敏反應(yīng)的重要誘導(dǎo)因素，還會引起炎癥反應(yīng)、靜脈炎、肺動脈炎、肉芽腫等，肉芽腫是機體的一種增生反應(yīng)，可直接干擾肺、脾、腦、心、肝、腎等臟器的機能，甚至危及生命，微粒還引起栓塞，微粒堵塞的部位容易發(fā)生在腦、肺、腎、肝或眼底，從而造成不同程度的壞死或損傷，凍干制劑雖然放置中不是溶液狀態(tài)的，但其也是通過溶解后再注射，因此測定并控制其復(fù)溶后的不溶性微粒有具有重要臨床意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的復(fù)方甘草酸單銨凍干粉針劑在放置復(fù)溶后不溶性微粒也不穩(wěn)定，因此針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S，本發(fā)明的注射用復(fù)方甘草酸單銨S在保持含量穩(wěn)定的同時，長時間放置復(fù)溶后不溶性微粒變化小，因此更有利于臨床安全。本發(fā)明的第一個方面是提供一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S，所述注射用復(fù)方甘草酸單銨S為凍干粉針劑，由下列組分制成：每10000mL中含有：優(yōu)選地，每10000mL中含有：進一步優(yōu)選地，每10000mL中含有：進一步優(yōu)選地，每10000mL中含有：本發(fā)明的第二個方面是提供一種本發(fā)明第一個方面所述的注射用復(fù)方甘草酸單銨S的制備方法，包括以下步驟：(1)0.9％氯化鈉溶液的配制：稱取處方量的氯化鈉于配液罐中，加注射用水至處方量，溶解，加入0.2％g/ml針用炭，加熱煮沸30分鐘后過濾脫炭，再打循環(huán)降溫至室溫備用；(2)稱取處方量的無水亞硫酸鈉于濃配罐中，用為處方量體積20％的0.9％氯化鈉溶液攪拌溶解，再加處方量的甘草酸單銨S；攪拌至甘草酸單銨S完全溶解后加入處方量的甘氨酸、組氨酸、鹽酸半胱氨酸、檸檬酸鈉和依地酸二鈉，攪拌溶解；用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6.4～6.7，加0.02％g/ml針用炭，室溫攪拌30分鐘后，用砂濾棒過濾脫炭，濾入稀配罐，用少量0.9％氯化鈉溶液沖洗濃配罐2-3次，沖洗濃配罐的0.9％氯化鈉溶液也濾入稀配罐；向稀配罐中注入0.9％氯化鈉溶液至處方量，攪拌均勻；(3)藥液檢驗合格后，用雙層0.22μm微孔濾膜精濾，并分裝，壓半塞；(4)冷凍干燥：a.預(yù)凍期：速凍法，將藥品放入已降溫至-45℃的冷凍干燥箱中，藥品降至最低溫度后保持2.5小時。冷凝器制冷，抽真空。b.升華期：一次升華法，使凍結(jié)產(chǎn)品升溫至-20℃，保持3小時。c.繼續(xù)加熱使藥品升溫至30℃，保溫4小時，結(jié)束整個凍干過程。本發(fā)明的注射用復(fù)方甘草酸單銨S在保持含量穩(wěn)定的同時，長時間放置復(fù)溶后不溶性微粒變化小，因此更有利于臨床安全。具體實施方式下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明作進一步的說明，以更好地理解本發(fā)明。實施例1本實施例的注射用復(fù)方甘草酸單銨S為凍干粉針劑，由下列組分制成：(1)0.9％氯化鈉溶液的配制：稱取處方量的氯化鈉于配液罐中，加注射用水至處方量，溶解，加入0.2％g/ml針用炭，加熱煮沸30分鐘后過濾脫炭，再打循環(huán)降溫至室溫備用；(2)稱取處方量的無水亞硫酸鈉于濃配罐中，用為處方量體積20％的0.9％氯化鈉溶液攪拌溶解，再加處方量的甘草酸單銨S；攪拌至甘草酸單銨S完全溶解后加入處方量的甘氨酸、組氨酸、鹽酸半胱氨酸、檸檬酸鈉、依地酸二鈉，攪拌溶解；用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6.4～6.7，加0.02％g/ml針用炭，室溫攪拌30分鐘后，用砂濾棒過濾脫炭，濾入稀配罐，用少量0.9％氯化鈉溶液沖洗濃配罐2-3次，沖洗濃配罐的0.9％氯化鈉溶液也濾入稀配罐；向稀配罐中注入0.9％氯化鈉溶液至處方量，攪拌均勻；(3)藥液檢驗合格后，用雙層0.22μm微孔濾膜精濾，并分裝成1000瓶(10mL/瓶)，壓半塞；(4)冷凍干燥：a.預(yù)凍期：速凍法，將藥品放入已降溫至-45℃的冷凍干燥箱中，藥品降至最低溫度后保持2.5小時。冷凝器制冷，抽真空。b.升華期：一次升華法，使凍結(jié)產(chǎn)品升溫至-20℃，保持3小時。c.繼續(xù)加熱使藥品升溫至30℃，保溫4小時，結(jié)束整個凍干過程。實施例2本實施例與實施例1的不同之處在于，由下列組分制成：實施例3本實施例與實施例1的不同之處在于，由下列組分制成：實施例4本實施例與實施例1的不同之處在于，由下列組分制成：實施例5本實施例與實施例1的不同之處在于，由下列組分制成：實施例6本實施例與實施例1的不同之處在于，由下列組分制成：穩(wěn)定性實驗考察條件：參照中國藥典2015年版附錄藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，常溫放置，相對濕度60％±10％?？疾祉椖浚盒誀睢⒉蝗苄晕⒘?、含量測定。復(fù)溶后不溶性微粒測定方法：將實施例1-6制得的凍干粉針劑每瓶用10ml0.9％氯化鈉溶液復(fù)溶后測定溶液的不溶性微粒。含量測定：以制劑中的其中一種活性成分甘草酸單銨S的含量變化為指標考察制劑的含量變化情況。實驗結(jié)果表明放置過程中本發(fā)明制劑性狀變化不明顯，而復(fù)溶后不溶性微粒中25微米以上微粒個數(shù)也符合中國藥典規(guī)定，有效成分甘草酸單銨S含量和復(fù)溶后10微米以上不溶性微粒隨時間變化，其測定得到的不溶性微粒和含量測定結(jié)果見下表。長期穩(wěn)定性實驗甘草酸單銨S含量測定結(jié)果(％)0月6月12月18月24月實施例199.599.599.299.199.0實施例298.598.598.298.098.8實施例399.098.898.698.498.2實施例499.299.299.199.098.8實施例599.499.499.299.098.7實施例697.997.897.597.297.0長期穩(wěn)定性實驗鹽酸半胱氨酸含量測定結(jié)果(％)0月6月12月18月24月實施例199.999.899.299.098.5實施例299.999.899.399.098.6實施例399.599.599.298.898.2實施例499.599.599.198.798.0實施例599.899.499.298.598.2實施例699.799.599.198.698.0長期穩(wěn)定性實驗鹽酸半胱氨酸含量測定結(jié)果(％)0月6月12月18月24月實施例199.599.599.098.498.0實施例299.599.599.198.398.0實施例399.799.499.098.898.7實施例499.799.599.198.798.7實施例598.998.698.698.298.0實施例698.998.698.698.397.8長期穩(wěn)定性實驗不溶性微粒測定結(jié)果(10微米以上個數(shù)/毫升)長期穩(wěn)定性實驗不溶性微粒測定結(jié)果(15微米以上個數(shù)/毫升)0月6月12月18月24月實施例100000實施例200000實施例300000實施例400000實施例500000實施例600000本發(fā)明的注射用復(fù)方甘草酸單銨S在保持含量穩(wěn)定的同時，長時間放置復(fù)溶后不溶性微粒變化小，因此更有利于臨床安全。以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3