本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種芳酰肼類化合物在治療急性心肌缺血性冠心病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常常被稱為“冠心病”。冠心病的類型很多，其中包括急性心肌缺血性冠心病，其基本病理是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧。近年的研究表明NO具有較強的舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗血小板聚集、粘附和釋放活性物質(zhì)作用，可防止血管痙攣和血栓形成。血管內(nèi)皮細胞持續(xù)釋放NO，可調(diào)節(jié)血壓和冠脈基礎(chǔ)張力，維持心血管系統(tǒng)的恒定舒張狀態(tài)，保持心肌血流灌注，同時亦可調(diào)節(jié)ET的縮血管效應(yīng)。血管內(nèi)皮細胞受損導(dǎo)致NO的合成和釋放減少，表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性的舒張因子代謝異常，易促進血管痙攣、血栓形成和動脈粥樣硬化，與冠心病的急性缺血事件的發(fā)生關(guān)系密切。因此，在冠心病治療中強調(diào)保護血管內(nèi)皮細胞、促進NO釋放，調(diào)節(jié)其血中含量是治療冠心病的重要途徑。
CN105732468A公開了一種N′-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼類化合物，并披露了該類化合物對HCV病毒具有明顯的抑制作用，制備方法包括如下步驟：包括以下步驟：(1)吲哚乙酸與C1-C5醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到吲哚乙酸酯；(2)式II所示吲哚乙酸酯與水合肼反應(yīng)得到吲哚乙酰肼；(3)由式IV所示芳香羧酸與氯化試劑反應(yīng)制備得到芳基酰氯；(4)由式III所示吲哚乙酰肼與式V所示芳基酰氯反應(yīng)得到N′-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?芳酰肼類化合物。目前，在冠心病的治療方面，尚未有文獻報道以N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼作為主要活性成分的藥物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種芳酰肼類化合物在治療急性心肌缺血性冠心病中的應(yīng)用。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量的細胞試驗和動物實驗研究及不懈探索后發(fā)現(xiàn)，N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼能夠保護血管內(nèi)皮細胞、促進其釋放NO，顯著提高急性心肌缺血大鼠的血清NO含量，也可以延長急性心肌缺血小鼠的耐缺氧時間，從而證實了該化合物具有抗急性心肌缺血性冠心病的生物活性。
因此，本發(fā)明提供的技術(shù)方案概況為：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼在制備治療急性心肌缺血性冠心病的藥物中的應(yīng)用，所述的N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼的結(jié)構(gòu)式如下所示：
本發(fā)明所制備的抗急性心肌缺血性冠心病的藥物優(yōu)選為注射劑。進一步優(yōu)選地，所述的注射劑選自注射液、凍干粉針劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物能提高急性心肌缺血性冠心病患者血清NO含量，延長患者耐缺氧時間，從而達到抗急性心肌缺血性冠心病的目的，為該病的治療提供了一種新的用藥選擇。
具體實施方式
以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步作描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
實施例1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼的制備
(1)在500毫升圓底燒瓶中加入吲哚乙酸8.8g(50mmol)，甲醇(60mL)，濃硫酸(3mL)，70℃反應(yīng)1-3小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后，蒸出甲醇，加入水(50mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到吲哚乙酸甲酯粗產(chǎn)物。
(2)在500毫升圓底燒瓶中加入吲哚乙酸甲酯9.46g(48mmol)，乙二醇甲醚(40mL)，水合肼5mL，115℃加熱回流反應(yīng)約20小時，薄層色譜(TLC)檢測原料點消失，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，加入水(50mL)，靜置析出白色固體，抽濾得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶得吲哚乙酰肼白色固體9.2克。
(3)在100毫升圓底燒瓶中加入芳香羧酸1.6mmol，無水四氫呋喃10mL，滴加一滴DMF，加入0.5mL氯化亞砜，油浴，70℃加熱反應(yīng)約10小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后，蒸出溶劑，得苯乙酰氯粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
(4)在100毫升圓底燒瓶中加入3-吲哚乙酰肼(300mg，1.59mmol)，無水四氫呋喃10毫升，Et3N(3mL，1.59mmol)，滴加苯乙酰氯(1.59mmol)的四氫呋喃溶液，產(chǎn)生沉淀，繼續(xù)室溫(25℃)攪拌12小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后，減壓除去溶劑得橙黃色固體，分別用乙酸乙酯、水洗滌，抽濾得到淡黃色粗產(chǎn)物，溶劑重結(jié)晶得白色固體純品，產(chǎn)率：89.1％；mp：96.4-197.4℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.58(s，2H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，7.23(s，1H，Ar-H)，7.31(m，2H，Ar-H)，7.32(m，1H，Ph-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.35-7.36(m，4H，Ar-H)，10.01(2H，2NH)，10.42(1H，NH-吲哚)；m/z307.1[M+]。
實施例2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼對急性心肌缺血大鼠血清NO含量的影響試驗研究
雄性健康Wistar大鼠30只，體質(zhì)量220-250g，隨機分為如下3組：正常對照組、模型對照組、化合物試驗組，每組10只。以大鼠體重為基準，化合物試驗組大鼠靜脈注射N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼20mg/kg，模型對照組和正常對照組均靜脈注射等體積生理鹽水。各組均在每日上午9：00-10：00之間注射給藥1次，連續(xù)7天。于第5、6、7天注射給藥后10min，除正常對照組外，其余兩組大鼠腹腔注射異丙腎上腺素2mg/kg，造成大鼠急性心肌缺血模型。末次給大鼠注射異丙腎上腺素后24h，開始腹主動脈采血3ml置于試管中，經(jīng)離心機3500r/min離心10min后，提取上清液，制備血清樣本。然后嚴格按照NO試劑盒說明書操作，測量大鼠血清NO含量指標。試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計后，見表1。
表1 各組大鼠血清NO含量比較
注：與模型對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。
通過表1的試驗結(jié)果可以看出，模型對照組與正常對照組比較，血清NO含量明顯下降(P＜0.01)，這表明試驗成功復(fù)制了大鼠急性心肌缺血模型；另外，化合物試驗組的血清NO含量明顯高于模型對照組，兩組相比均具有極顯著性差異(P＜0.01)，這預(yù)示著N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼具有抗急性心肌缺血性冠心病的生物活性。
實施例3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼對急性心肌缺血小鼠耐缺氧時間的影響試驗研究
健康的昆明小鼠50只，體質(zhì)量18-22g，雌雄各半，隨機分為如下3組：正常對照組、模型對照組、化合物試驗組，每組10只。以小鼠體重為基準，化合物試驗組小鼠靜脈注射N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙?；?苯乙酰肼32mg/kg，模型對照組和正常對照組均靜脈注射等容積生理鹽水。各組均在每日上午9：00-10：00之間注射給藥1次，連續(xù)8天。于第8天注射給藥10min后，除正常對照組外，給各組小鼠皮下注射異丙腎上腺素2mg/kg，造成小鼠急性心肌缺血模型。各組小鼠注射異丙腎上腺素15rnin后，立即放入250ml廣口瓶中，塞上瓶蓋，瓶塞涂凡士林，記錄小鼠存活時間(至呼吸停止的時間)，即耐缺氧時間。
表2 各組小鼠耐缺氧時間比較
注：與模型對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。
通過表2的試驗結(jié)果可以看出，與空白對照組比較，急性心肌缺血模型對照組的耐缺氧時間顯著縮短(P＜0.01)，這表明試驗成功復(fù)制了小鼠急性心肌缺血模型；另外，與模型對照組比較，化合物試驗組的耐缺氧時間均得到明顯的延長，與模型對照組相比具有極顯著性差異(P＜0.01)，這從另一方面證實了N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼具有抗心肌缺血性冠心病的生物活性。