本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑及其制備方法，用于治療抑郁障礙，治療伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是一種常見的精神疾患，在西方被稱為“藍(lán)色隱憂”。當(dāng)今社會(huì)，隨著生活工作節(jié)奏的明顯加快，人們精神壓力日益增加，精神疾病尤其是患抑郁癥或有抑郁傾向的人呈幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng)。據(jù)世界衛(wèi)生組(WHO)調(diào)查估計(jì)，全球抑郁癥的發(fā)生率約為3.1％，我國約為4％，且呈逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年，由抑郁癥造成的功能殘疾患者的人數(shù)將上升到第二位，僅次于心血管疾病患者。艾司西酞普蘭為外消旋西酞普蘭的左旋對(duì)映體，在抗抑郁藥市場(chǎng)中具有舉足輕重的地位，草酸艾司西酞普蘭的化學(xué)名稱為S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：它是一種高選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)，且對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小，在5-HT再攝取抑制方面其活性比右旋對(duì)映體至少強(qiáng)100倍，療效確切、顯著且對(duì)嗜睡和體重影響較小。另外，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一般藥物通常只能和基本位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用，艾司西酞普蘭除了能和基本位點(diǎn)結(jié)合，還能和異構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，具有獨(dú)特的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白雙作用抑制機(jī)制，因此可以快速起效。綜上所述，艾司西酞普蘭具有療效確切、顯著，快速起效且副作用小等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用廣泛。截至目前，艾司西酞普蘭的上市劑型僅有普通片劑和口服液，普通片劑需用水送服，服藥不便，尤其對(duì)于少兒和老年患者順應(yīng)性更差?？诜盒枰ㄖ频亩勘?，使用不便。口溶膜(OralSolubleFilm)是一種把藥物活性成分均勻分散在成膜材料中制成的口服制劑，其能在短時(shí)間內(nèi)于唾液中崩解釋放藥物活性成分，隨唾液吞咽后再經(jīng)胃腸道內(nèi)吸收，起效快，生物利用度高。其在不需要水的情況下可在任何時(shí)間、任何地點(diǎn)迅速而精確的給藥，不會(huì)耽誤服藥時(shí)間。此外，許多人在吞咽常規(guī)片劑時(shí)有困難，因此本劑型也為少兒、老年人以及有吞咽功能障礙的患者提供了一種安全可靠的給藥途徑，可以提高患者的順應(yīng)性。CN104083343A公開了一種草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑的制備方法，其在制備過程中采用了50％的乙醇水溶液進(jìn)行原輔料的溶解和分散，再采用40至70℃的高溫進(jìn)行干燥，產(chǎn)品溶化時(shí)限均超過37秒，且大部分在49至76秒，溶化相對(duì)較慢。鑒于乙醇的高揮發(fā)性，在干燥過程中必然會(huì)產(chǎn)生大量的乙醇蒸汽，這對(duì)于車間生產(chǎn)人員的安全以及車間的防爆都是很大的挑戰(zhàn)，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。此外，考慮到原料藥在氧化以及高溫等條件下的極不穩(wěn)定性，上述公開技術(shù)也未公布任何的產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑及其制備方法，其在口腔中能夠迅速溶解而無需飲水，溶化時(shí)限均不超過30秒鐘，尤其是對(duì)于少兒、老年人以及有吞咽功能障礙的患者服用非常方便，而且由于劑型的新穎性，患者用藥的隱私性較好，患者可以在任何時(shí)間、任何地點(diǎn)及時(shí)服藥，同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生正在服藥的心理暗示。針對(duì)原料藥的不穩(wěn)定性，添加抗氧劑后，膜劑產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，能夠保證患者安全用藥。針對(duì)現(xiàn)有公開的草酸艾司西酞普蘭口溶膜制備技術(shù)的不足，以水為分散溶劑，室溫配料后低溫干燥，環(huán)境友好、安全、簡(jiǎn)便易行，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明第一方面，提供了一種草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑，其特征在于，包含草酸艾司西酞普蘭、抗氧劑、高分子成膜材料以及藥學(xué)上可接受的其他輔料。其中，所述抗氧劑選自丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)之一或其任意組合；優(yōu)選BHA與BHT；所述抗氧劑的重量百分比為0.1％～5％；所述高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、阿拉伯膠、明膠、淀粉之一或其任意組合；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和聚氧乙烯；所述羥丙基甲基纖維素20℃條件下2％(W/V)粘度低于50mPa·S，優(yōu)選3～20mPa·S；所述聚氧乙烯分子量約為100000～200000。所述藥學(xué)上可接受的其他輔料選自增塑劑、矯味劑和著色劑；所述增塑劑選自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意組合；優(yōu)選聚乙二醇和甘油；所述矯味劑選自甜味劑和/或香料香精；其中，甜味劑選自葡萄糖(玉米糖漿)、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜葉菊(甜菊苷)、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇之一或其任意組合，優(yōu)選三氯蔗糖與阿斯巴甜；香料香精選自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合漿果香精以及蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、櫻桃、菠蘿、杏的水果香精之一或其任意組合；所述著色劑選自色淀、色素、FD&C染料中的一種或其混合物，優(yōu)選黃氧化鐵與紅氧化鐵。本發(fā)明第一方面提供的草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑，其處方組成如下：草酸艾司西酞普蘭20～50％高分子成膜材料30～60％增塑劑10～20％矯味劑0.5～5％著色劑0.5～5％抗氧劑0.1～5％本發(fā)明第二個(gè)目的在于提供一種草酸艾司西酞普蘭口溶膜的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，干燥；干燥溫度不超過35℃，優(yōu)選不超過30℃，干燥后切割即得所述口溶膜。本發(fā)明得到的草酸艾司西酞普蘭口溶膜劑，能夠在水中快速分散、溶解，具體指在37℃±1℃水中30秒內(nèi)能完全分散溶解，將主藥釋放出來。另外將本發(fā)明得到的產(chǎn)品置于口腔舌上，均可在5s-15s內(nèi)完全溶化，略帶甜味和水果香味，口感良好，易于接受。本發(fā)明得到的膜劑外觀新穎、口感良好，能在口腔中快速溶化，不需用水送服，容易被患者接受和采納；此外，在外觀、口感上與普通藥物不同，不但能夠舒緩患者的心理壓力還能保護(hù)患者隱私。本品采用低溫干燥的制備工藝，配合抗氧劑的使用，保證了產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。本品制備工藝環(huán)境友好，成本較低，具有較好的環(huán)境效益和經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。給出以下本發(fā)明中具有代表性的實(shí)施例以說明本發(fā)明的內(nèi)容，但是不意欲在任何方面限制本發(fā)明。試驗(yàn)例1：草酸艾司西酞普蘭原料藥強(qiáng)降解試驗(yàn)考察原料藥在光照、酸、堿、氧化等劇烈條件下的化學(xué)穩(wěn)定性，開展了強(qiáng)降解試驗(yàn)，結(jié)果見下表。ND：未檢測(cè)出上述結(jié)果表明，原料藥在堿性及氧化條件下有關(guān)物質(zhì)變化明顯，在光照、高溫及高濕條件下含量變化顯著，因此，在產(chǎn)品制備及處方篩選研究時(shí)應(yīng)避免藥物暴露在堿性、氧化及高溫條件下。實(shí)施例1：抗氧劑對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性影響*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，30℃條件下干燥，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為白色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品1、產(chǎn)品2和產(chǎn)品3分別置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上述結(jié)果表明，室溫條件下配料，干燥溫度為30℃時(shí)，未添加BHT組產(chǎn)品(產(chǎn)品3)總雜含量在40℃放置1個(gè)月后有著較為明顯的變化，而添加BHT組產(chǎn)品，當(dāng)BHT用量在0.1％至5％范圍內(nèi)時(shí)，無論是0天還是40℃放置1個(gè)月，總雜含量均維持在較低水平且基本無變化，表明BHT的添加顯著改善了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。實(shí)施例2：干燥溫度對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性影響*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，在預(yù)定溫度條件下干燥(產(chǎn)品4和5均為35℃；產(chǎn)品6為40℃)，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為白色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品4、產(chǎn)品5和產(chǎn)品6分別置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上述過表明，室溫條件下配料，干燥溫度為35℃時(shí)，BHT用量為0.1％至5％范圍內(nèi)產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，40℃放置1個(gè)月有關(guān)物質(zhì)以及含量變化均不顯著。干燥溫度提高至40℃時(shí)，即使BHT用量達(dá)到5％，產(chǎn)品0天有關(guān)物質(zhì)含量仍然較高，且在穩(wěn)定性研究過程中增長(zhǎng)較快，含量變化也較為顯著。試驗(yàn)例2：產(chǎn)品中原料藥晶型測(cè)定草酸艾司西酞普蘭存在晶型I和晶型II兩種晶型，我們采用草酸艾司西酞普蘭晶型I。通過將原料藥和產(chǎn)品5、產(chǎn)品6口溶膜進(jìn)行X-衍射檢測(cè)，考察在制劑制備過程中原料藥晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。根據(jù)上表結(jié)果，產(chǎn)品5的原輔料特征峰均較為明顯，表明產(chǎn)品內(nèi)還存在大量的結(jié)晶態(tài)原料藥，而產(chǎn)品6的原料藥晶型特征峰已全部消失，表明原料藥全部轉(zhuǎn)變?yōu)榱藷o定型態(tài)，而無定型態(tài)的原料藥穩(wěn)定性是最差的，這與產(chǎn)品6的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相符。產(chǎn)品5和6的工藝變化僅為干燥溫度的高低，可見由于干燥溫度升高，導(dǎo)致含藥膠液中的原料藥全部溶解，從而使得產(chǎn)品穩(wěn)定性降低。試驗(yàn)例3：草酸艾司西酞普蘭在水中不同溫度條件下的溶解度測(cè)定。溫度5℃20℃35℃40℃溶解度19mg/ml32mg/ml66mg/ml198mg/ml根據(jù)上述測(cè)定結(jié)果，溫度越高，原料藥在水中的溶解度越高，當(dāng)溫度升高至約40℃時(shí)，原料藥溶解度接近200mg/ml，是35℃時(shí)的3倍，直接導(dǎo)致了產(chǎn)品6中的原料藥在膠液干燥過程中全部溶解轉(zhuǎn)化為無定型態(tài)，印證了試驗(yàn)例2的結(jié)果。實(shí)施例3：BHA作為抗氧劑*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，在預(yù)定溫度條件下干燥，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為暗黃色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品7置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上表結(jié)果表明，BHA與阿斯巴甜、甜橙香精、羥丙甲纖維素E5，E15、聚乙二醇400、黃氧化鐵以及原料藥相容性良好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。實(shí)施例4：*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，25℃條件下干燥，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為暗紅色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品8置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上表結(jié)果表明，甘油與BHT、阿斯巴甜、草莓香精、羥丙甲纖維素E5，E15、紅氧化鐵以及原料藥相容性良好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。實(shí)施例5：*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，35℃條件下干燥，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為暗黃色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品9置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上表結(jié)果表明，甘油與BHA、阿斯巴甜、櫻桃香精、黃氧化鐵、羥丙甲纖維素E3，E15以及原料藥相容性良好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。實(shí)施例6：*處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。制備方法：[1]將增塑劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑和原料藥室溫條件下加入水中攪拌均勻，得到分散體系；[2]在步驟1分散體系中加入高分子成膜材料，室溫條件下充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，必要時(shí)進(jìn)行脫氣處理；[3]將步驟2含藥膠液進(jìn)行涂布，35℃條件下干燥，干燥后切割即得所述口溶膜。制備的膜劑顏色為暗紅色，平整性、塑性良好，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。將產(chǎn)品10置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下放置30天，于0、30天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下：ND：未檢測(cè)出上表結(jié)果表明，聚氧乙烯N10、聚氧乙烯N80作為成膜劑與BHT、櫻桃香精、紅氧化鐵、以及原料藥相容性良好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。試驗(yàn)例4：膜劑溶化時(shí)限的測(cè)定以及口感接受度測(cè)試溶化時(shí)限是膜劑的一項(xiàng)重要質(zhì)量指標(biāo)，藥物在口中溶化的快慢將影響藥物的臨床使用順應(yīng)性及吸收的充分性。按照《中國藥典》2010年版二部對(duì)口服制劑及膜劑的一般要求，將本產(chǎn)品的溶化時(shí)限定為小于60秒鐘。將兩片不銹鋼篩網(wǎng)(篩網(wǎng)內(nèi)徑2.0mm)固定于金屬支架上，浸入100ml燒杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約50ml，調(diào)節(jié)不銹鋼篩網(wǎng)高度使下表面距離燒杯底部不得小于10mm，不銹鋼篩網(wǎng)上表面沒入水面下；將燒杯置于振蕩器中，振蕩頻率為每分鐘30次。取膜劑1片夾在兩片不銹鋼篩網(wǎng)的中間，置于上述裝置中，應(yīng)在60秒內(nèi)全部溶化并通過篩網(wǎng)。產(chǎn)品1～9厚度為60μm時(shí)溶化時(shí)限測(cè)定結(jié)果(n＝6)如下產(chǎn)品序號(hào)1234567891011溶化時(shí)限(秒)2525272526292530282526溶化時(shí)限均不超過30秒，可以實(shí)現(xiàn)在口中快速溶化的目標(biāo)。另外將上述樣品置于口腔舌上，產(chǎn)品1～11均可在5s-15s內(nèi)完全溶化，略帶甜味和水果香味，口感良好，易于接受。試驗(yàn)例5:動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比本試驗(yàn)為開放、交叉、單劑、雙周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以產(chǎn)品2作為受試制劑，草酸艾司西酞普蘭片為參比制劑，試驗(yàn)采用8只合格健康的比格犬按隨機(jī)表隨機(jī)分組，5天清洗期后單次交叉口服給藥，1片/只。在給藥前和給藥后0h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h抽血并提取分離血漿，采用經(jīng)完全確證后的LC-MS/MS法分析血漿中的草酸艾司西酞普蘭的濃度。比格犬口服待測(cè)制劑和參比制劑后血漿中艾司西酞普蘭的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥時(shí)曲線如下。比格犬口服受試制劑和參比制劑后血漿中草酸艾司西酞普蘭的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n＝8)比格犬單次口服草酸艾司西酞普蘭口溶膜和片劑后血漿中艾司西酞普蘭的平均藥物濃度-時(shí)間曲線(Mean±SD)將兩種制劑的AUC0-t、Cmax、Tmax和t1/2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P值均大于0.05。結(jié)果表明兩種制劑在比格犬體內(nèi)具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)行為。當(dāng)前第1頁1 2 3