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      一種用于腫瘤光動(dòng)力治療的卟啉基納米載體的制備方法與流程

      文檔序號(hào):12731018閱讀:878來(lái)源:國(guó)知局
      一種用于腫瘤光動(dòng)力治療的卟啉基納米載體的制備方法與流程

      本發(fā)明涉及卟啉基納米載體的設(shè)計(jì)和制備,屬于功能材料領(lǐng)域。



      背景技術(shù):

      光動(dòng)力療法是近年來(lái)一種新興的腫瘤治療方案,光敏藥物進(jìn)入體內(nèi),富集于病灶后,在匹配吸收波長(zhǎng)的激光作用下,光敏劑分子吸收光子的能量躍遷到激發(fā)態(tài),受激發(fā)的光敏劑將能量傳遞給周圍的氧氣,從而產(chǎn)生強(qiáng)氧化性單線態(tài)氧(1O2),引起腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死,如圖1所示。卟啉類光敏劑具有良好的光譜特性和較高的單線態(tài)氧產(chǎn)率,且在生物體內(nèi)廣泛存在,代謝途徑明晰,生物相容性好,作為光敏劑受到廣泛的研究。但由于卟啉類光敏劑大多屬于有機(jī)小分子,在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中易被免疫系統(tǒng)識(shí)別,排除體外。因而,可借助于具有良好生物相容性的大分子納米載體,以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,降低藥物的毒副作用,同時(shí)由于納米顆粒的尺寸效應(yīng),能夠很好的配合實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng),使光敏劑分子更好的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。

      殼聚糖是一種具有生物相容性和生物可降解性的多糖衍生物,由氨基葡萄糖和N-乙?;咸烟堑闹貜?fù)單元組成。基于殼聚糖的兩親性聚合物納米顆??勺鳛樗幬镙d體,在光動(dòng)力治療中得到廣泛應(yīng)用。光敏劑可以直接包裹在殼聚糖形成的納米顆粒的內(nèi)核中,也可以將光敏劑修飾在殼聚糖大分子鏈上,再自組裝得到納米顆粒。另外,由于殼聚糖含有豐富的氨基基團(tuán),在酸性環(huán)境下質(zhì)子化后帶有正電荷,有大量的報(bào)道將殼聚糖與其他帶負(fù)電的聚電解質(zhì)通過(guò)靜電作用自組裝成納米載體,用于藥物運(yùn)輸。因而,殼聚糖為理想的大分子納米載體,有望和卟啉類光敏劑結(jié)合實(shí)現(xiàn)有效的光動(dòng)力治療效果。

      本發(fā)明選擇靜電層層自組裝技術(shù),將帶正電荷的殼聚糖大分子與帶負(fù)電的磺酸基苯基卟啉(TPPS)通過(guò)靜電作用交替沉積在納米二氧化硅的表面,制備一種以二氧化硅納米顆粒為核,殼聚糖和卟啉類光敏劑為多層膜的納米載體。TPPS具有良好的光譜特性和較高的單線態(tài)氧產(chǎn)率,通過(guò)控制靜電自組裝的層數(shù)來(lái)控制TPPS的負(fù)載率,從而控制單線態(tài)氧的產(chǎn)率。本發(fā)明制備得到的卟啉基納米載體具有良好的生物相容性,能夠在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán),能夠很好的配合實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng),使光敏劑分子更好的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,為腫瘤治療提供理論依據(jù)和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      本發(fā)明旨在以二氧化硅為核,利用電解質(zhì)間靜電相互作用制備對(duì)腫瘤細(xì)胞具有光動(dòng)力治療效果的具有生物相容性的納米載體。

      本發(fā)明的技術(shù)方案:一種用于腫瘤光動(dòng)力治療的卟啉基納米載體的制備方法,(1)以正硅酸乙酯為原料制備二氧化硅納米顆粒,粒徑約為150nm,并用硅烷偶聯(lián)劑3-氨丙基三乙氧基硅烷對(duì)其表面進(jìn)行氨基化改性;

      (2)將氨基改性后的二氧化硅納米顆粒分散到超純水中后,在溶液中加入四磺酸苯基卟啉的水溶液,其中磺酸根與氨基的摩爾比例為1:1~2:1;組裝反應(yīng)24小時(shí)后,用純水洗去粒子表面未組裝的四磺酸苯基卟啉,再加入殼聚糖的水溶液,繼續(xù)進(jìn)行組裝反應(yīng)24小時(shí),其中未組裝磺酸根與殼聚糖中氨基的摩爾比例為1:3~1:5;多次重復(fù)相繼組裝四磺酸苯基卟啉和殼聚糖后可得到表面未多層膜的納米微球;將負(fù)載一層、兩層、及多層四磺酸苯基卟啉和殼聚糖的納米顆粒分別計(jì)作SiO2/TPPS-CS,SiO2/(TPPS-CS)2,SiO2/(TPPS-CS)n

      本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明選擇靜電層層自組裝技術(shù),將帶正電荷的殼聚糖大分子與帶負(fù)電的磺酸基苯基卟啉(TPPS)通過(guò)靜電作用交替沉積在納米二氧化硅的表面,制備一種以納米二氧化硅為核,殼聚糖和卟啉類光敏劑為多層膜的納米載體。TPPS具有良好的光譜特性和較高的單線態(tài)氧產(chǎn)率,通過(guò)控制靜電自組裝的層數(shù)來(lái)控制TPPS的負(fù)載率,從而控制單線態(tài)氧的產(chǎn)率。本發(fā)明制備得到的卟啉基納米載體具有良好的生物相容性,能夠在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán),能夠很好的配合實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng),使光敏劑分子更好的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,為腫瘤治療提供理論依據(jù)和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

      附圖說(shuō)明

      圖1 SiO2(a),SiO2-NH2(b),SiO2/TPPS(c),SiO2/(TPPS-CS)2(d)的透射電鏡照片。

      圖2 SiO2/TPPS(a),SiO2/(TPPS-CS)2(b)分散液中加入1,3二苯基異苯并呋喃(DPBF:一種對(duì)活性氧非常敏感的化學(xué)物質(zhì),當(dāng)有活性氧時(shí),DPBF即刻與活性氧發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而被氧化,同時(shí)失去吸收光與發(fā)射熒光的能力)后在激光照射不同時(shí)間下熒光發(fā)射強(qiáng)度的變化。

      圖3光動(dòng)力治療的原理圖。

      具體實(shí)施方式

      實(shí)施例1、二氧化硅納米顆粒的制備

      將55mL無(wú)水乙醇加入250mL三口燒瓶中,在700rpm機(jī)械攪拌下依次加入4mL氨水和4mL正硅酸乙酯,反應(yīng)4小時(shí),之后將所得分散液7500rpm下離心15min,倒出上清液得到白色的納米二氧化硅粒子,并用無(wú)水乙醇離心洗滌3次,最后真空干燥。

      實(shí)施例2、氨基修飾的納米二氧化硅粒子的制備

      首先進(jìn)行原料的處理,在甲苯中加入少量CaH2并磁力攪拌過(guò)夜,之后對(duì)甲苯進(jìn)行減壓蒸餾,除去前餾分水和其他雜質(zhì),收集后餾分無(wú)水甲苯并密封保存待用。稱取1g先前合成的SNPs樣品分散到100mL無(wú)水甲苯中,快速磁力攪拌下緩慢滴加5mL硅烷偶聯(lián)3-氨丙基三乙氧基硅烷(KH550),在110℃、N2環(huán)境下冷凝回流12小時(shí),之后靜置一段時(shí)間后倒出上層清液,用甲苯和無(wú)水乙醇交替離心洗滌下層產(chǎn)物3次,得到氨基修飾的納米二氧化硅粒子,記作SiO2-NH2,最后真空干燥。

      實(shí)施例3、SiO2/TPPS制備

      取一定質(zhì)量的氨基修飾后的二氧化硅納米粒子分散到超純水中,超聲一段時(shí)間得到SiO2-NH2的分散液,再配制濃度為0.75mg/mL的TPPS水溶液,其中磺酸根與氨基的比例為2:1,兩溶液混合并磁力攪拌,在常溫下反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后離心得到負(fù)載TPPS的二氧化硅納米顆粒,記作SNPs/TPPS,用超純水離心洗滌直到濾液中不再有TPPS的紫外吸收,最后冷凍干燥。

      實(shí)施例4、SiO2/TPPS-CS的制備

      取一定質(zhì)量制備得到的SiO2/TPPS樣品分散到超純水中的分散液,同時(shí)取一定質(zhì)量的殼聚糖,將其溶解在超純水中,兩種溶液混合并磁力攪拌,在常溫下反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后離心得到負(fù)載CS的SiO2/TPPS納米顆粒,記作SiO2/TPPS-CS,用超純水離心洗滌3次,最后冷凍干燥。

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