本發(fā)明涉及化合物L(fēng)inderolide H的新用途，尤其涉及Linderolide H在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為臨床常見病和多發(fā)病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，屬于免疫性炎癥的范疇。目前，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前主要采用非甾體抗炎藥(雙氯滅痛、阿司匹林等)和免疫抑制劑(6-巰基嘌呤等)進(jìn)行治理，但這些藥物均存在明顯的不良反應(yīng)，如前者損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，后者作用選擇性差，易于誘發(fā)感染等。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安全高效的化合物在研制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物方面，具有潛在的價(jià)值。

本發(fā)明涉及的化合物L(fēng)inderolide H是一個(gè)2011年發(fā)表(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅涉及抗艾滋病毒(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)，對(duì)于本發(fā)明涉及的Linderolide H在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對(duì)于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Linderolide H研究中未發(fā)現(xiàn)其具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性的報(bào)道的現(xiàn)狀，提供了Linderolide H在制備抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明Linderolide H對(duì)小鼠的口服LD50為3.563g/kg，化合物L(fēng)inderolide H 10，20mg/kg口服給藥，明顯抑制佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)性和繼發(fā)性足跎腫脹及醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，表明化合物L(fēng)inderolide H抑制急慢性炎癥和疼痛。因此，化合物L(fēng)inderolide H可以作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。

所述化合物L(fēng)inderolide H結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：

本發(fā)明涉及的Linderolide H在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H的制備方法參見文獻(xiàn)(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

實(shí)施例1：本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H片劑的制備：

取20克化合物L(fēng)inderolide H，加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。

實(shí)施例2：本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H膠囊劑的制備：

取20克化合物L(fēng)inderolide H，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混勻，裝膠囊制成1000粒。

下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。

實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明Linderolide H對(duì)大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的影響

將乳酪分枝桿菌(Difco)研磨后與液體石蠟混合，配成10mg/ml，高壓滅菌后制成弗氏完全佐劑。雄性SD大鼠右后足跎皮內(nèi)注射上述佐劑50ul，同時(shí)在尾部距尾根約3cm處皮內(nèi)注射50ul，分別于注射前和注射后不同時(shí)間測(cè)量大鼠左、右足跎容積，以注射前后的差值表示腫脹度。自佐劑注射后第16天，大鼠左后足腫脹明顯，按腫脹度及體重將大鼠分組，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Linderolide H 5.0,10.0,20.0mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照組口服給予雙氯滅痛10mg/kg，對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，每日1次，連續(xù)7天，在佐劑注射后第16、22天，測(cè)量大鼠右后足跎腫脹度(原發(fā)反應(yīng))及左后足跎腫脹(繼發(fā)反應(yīng))，并于第22天按下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)大鼠左后足跎病變程度。0：無紅腫；1：小趾關(guān)節(jié)稍腫；2：趾關(guān)節(jié)和足跎腫脹；3：踝關(guān)節(jié)以下的足爪腫脹；4：包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。

表1本發(fā)明Linderolide H對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足跎腫脹的影響(x±SD，n＝8)

與對(duì)照組比較，**P<0.01*P<0.05

表2本發(fā)明Linderolide H對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足跎腫脹的影響(x±SD，n＝8)

與對(duì)照組比較，**P<0.01*P<0.05

由表1、表2可見，本發(fā)明Linderolide H 10.0,20.0mg/kg口服給藥，連續(xù)7天，顯著抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的原發(fā)性和繼發(fā)性腫脹，減輕大鼠足跎的繼發(fā)性病變。

實(shí)驗(yàn)例2、本發(fā)明Linderolide H對(duì)角叉菜膠致大鼠足跎腫脹的影響

雄性SD大鼠，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Linderolide H 5.0，10.0，20.0mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照組口服給予雙氯滅痛10mg/kg，對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，1小時(shí)候，各鼠右后足跎皮下注射滅菌的1％角叉菜膠生理鹽水0.1ml，分別于注射前和注射后1、3小時(shí)測(cè)量大鼠右足跎容積，以注射前后的差值表示腫脹度。

表3本發(fā)明Linderolide H對(duì)角叉菜膠致大鼠足跎腫脹的影響(x±SD，n＝8)

與對(duì)照組比較，**P<0.01*P<0.05

由表3可見，本發(fā)明Linderolide H 10.0,20.0mg/kg口服給藥，明顯減輕角叉菜膠所致大鼠足跎腫脹。

結(jié)論：Linderolide H能夠顯著抑制關(guān)節(jié)炎癥，可以用來制備抗關(guān)節(jié)炎癥藥物。