本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥復(fù)方制劑追風(fēng)透骨膠囊在臨床上的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：中風(fēng)是中醫(yī)學(xué)的疾病名稱，也是人們對急性腦血管疾病的統(tǒng)稱和俗稱，本病是一組以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，又稱腦卒中或腦血管意外，具有極高的病死率和致殘率，主要分為出血性腦中風(fēng)（腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）和缺血性腦中風(fēng)（腦梗死、腦血栓形成）兩大類。出血性腦中風(fēng)早期死亡率很高，約有半數(shù)病人于發(fā)病數(shù)日內(nèi)死亡，幸存者中多數(shù)留有不同程度的運動障礙、認知障礙、言語吞咽障礙等后遺癥。缺血性腦中風(fēng)患者臨床上以偏癱為主要后遺癥。發(fā)病半年以上，即進入中風(fēng)的后遺癥期。治療中風(fēng)后遺癥的方法包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括針灸治療和物理療法等，藥物治療包括化學(xué)藥治療和中藥治療。治療中風(fēng)后遺癥的化學(xué)藥有桂哌齊特等，中藥有補陽還五湯等。古籍《內(nèi)經(jīng)》中無此病具體病名，但有關(guān)于中風(fēng)的論述。《靈樞·刺節(jié)真邪》曰:“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰則真氣去，邪氣獨留，發(fā)為偏枯?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩?“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥?！薄端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰:“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)返則生，不返則死。”《素問.通評虛實論》云:“凡治消癢,仆擊,偏枯,痞厥,氣滿發(fā)逆,肥貴人，則高粱之疾也?！睎|漢張仲景在《金匾要略》中有“絡(luò)脈空虛,風(fēng)邪乘虛人中”、“夫風(fēng)之為病,當(dāng)半身不遂,或但臂不遂者,此為痹。脈微而數(shù),中風(fēng)使然”的記述，提出了“中風(fēng)”之名。本發(fā)明所述追風(fēng)透骨膠囊為已上市的中藥復(fù)方制劑。追風(fēng)透骨膠囊由制川烏、香附（制）、川芎、麻黃、制草烏、秦艽、當(dāng)歸、赤小豆、羌活、赤芍、細辛、制天南星、白芷、甘草、白術(shù)（炒）、沒藥（制）、乳香（制）、地龍、茯苓、桂枝、天麻、甘松、防風(fēng)、朱砂組成，其已獲批準的功能主治為：通經(jīng)絡(luò)，祛風(fēng)濕，鎮(zhèn)痛祛寒，用于風(fēng)寒濕痹，四肢痹痛，神經(jīng)麻痹，手足麻木。追風(fēng)透骨膠囊用于治療中風(fēng)后遺癥尚未見報道。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種追風(fēng)透骨膠囊的新用途，即追風(fēng)透骨膠囊在臨床上用于治療中風(fēng)后遺癥的應(yīng)用。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：通過臨床療效觀察，確定其治療中風(fēng)后遺癥的有效性和安全性。所述中藥復(fù)方制劑追風(fēng)透骨膠囊的處方（1000粒）為：制川烏48.1g、香附（制）48.1g、川芎48.1g、麻黃48.1g、制草烏48.1g、秦艽24g、當(dāng)歸24g、赤小豆48.1g、羌活48.1g、赤芍48.1g、細辛48.1g、制天南星48.1g、白芷48.1g、甘草48.1g、白術(shù)（炒）24g、沒藥（制）9.6g、乳香（制）24g、地龍48.1g、茯苓96.2g、桂枝24g、天麻24g、甘松24g、防風(fēng)24g、朱砂38.5g。其制法為：以上二十四味，朱砂水飛或粉碎成極細粉；細辛提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，其余川芎等二十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液及細辛蒸餾后的水溶液，靜置2小時，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.25（60℃測）的稠膏，加入朱砂細粉和適量淀粉，干燥，粉碎成細粉，混勻，制成顆粒，干燥，噴入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。根據(jù)中醫(yī)典籍記載，中風(fēng)后遺癥除氣虛血弱、脈絡(luò)瘀滯外，與外邪侵襲關(guān)系密切，可歸屬痹癥范疇。追風(fēng)透骨膠囊方中制川烏、制草烏、秦艽祛風(fēng)除濕、止痹痛共為君藥；麻黃、白芷、桂枝、羌活祛風(fēng)解表止痛，地龍、天麻祛風(fēng)通絡(luò)共為臣藥；乳香、沒藥、赤芍、川芎、當(dāng)歸活血化瘀；茯苓、白術(shù)健脾滲濕利水；細辛發(fā)汗祛濕、天南星燥濕化痰，赤小豆除濕利水、解毒消腫；香附、甘松開郁醒脾、行氣止痛；甘草為佐使調(diào)和諸藥。以非大辛不能開其滯為組方特點。諸藥合用，共奏疏風(fēng)化痰、活血通絡(luò)、利水消腫之功。故本發(fā)明使用追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥。追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥的用法用量：口服，每次4粒，每日2次。療程：以28日為1療程。初步的臨床觀察結(jié)果表明:追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥的總顯效率為46.67%，總有效率為80.00%；以證候療效計時，總顯效率為50.00%，總有效率為90.00%。治療中未見明顯不良反應(yīng)。以上結(jié)果顯示，追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥有明顯改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等癥狀的作用，安全有效。本發(fā)明的意義在于提示追風(fēng)透骨膠囊可用于中風(fēng)后遺癥的治療，開發(fā)出已上市中藥復(fù)方制劑追風(fēng)透骨膠囊的潛在臨床新用途，值得進一步推廣應(yīng)用。本發(fā)明為中風(fēng)后遺癥的治療增添了一種新方法。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例：追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥（寒濕痹阻兼血瘀證）的臨床療效觀察。一、對象與方法。1、研究目的：客觀評價追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥（寒濕痹阻兼血瘀證）患者的有效性及安全性。2、試驗設(shè)計和研究方法。2.1研究設(shè)計：篩選合格的中風(fēng)后遺癥（寒濕痹阻兼血瘀證）患者60例，經(jīng)隨機分組后進入為期4周的治療期，研究共分2組，試驗組即追風(fēng)透骨膠囊30例；對照組即活絡(luò)消痛膠囊30例。2.2隨機化：采用按研究中心分層的單純區(qū)組隨機的方法,由sas9.0完成，種子數(shù)（seed）為隨意選區(qū)的六位以上阿拉伯?dāng)?shù)字，試驗組和對照組的病例數(shù)比例為1:1。各個中心所分配的受試者藥物編號是隨機的，各醫(yī)院按名稱漢語拼音的字母排序，序號即為中心號碼，用sas軟件包自動產(chǎn)生各中心號碼對應(yīng)的藥物編號。各中心的分配例數(shù)相等，并藥物編號連續(xù)。2.3對照選擇和依據(jù)：對照藥選用活絡(luò)消痛膠囊。該藥由刺五加浸膏、威靈仙、當(dāng)歸、制川烏、制草烏、竹節(jié)香附、丹參、乳香（制）、沒藥（制）、麻黃等10味中藥組成，具有通經(jīng)活絡(luò)，舒筋止痛之功效。用于風(fēng)寒濕痹，經(jīng)絡(luò)閉塞，筋骨疼痛，四肢麻木。該藥功能主治與本品相近，是目前國內(nèi)療效較為肯定的同類治療藥物，符合公認有效，可比原則。3、研究對象的選擇。中醫(yī)辨證為寒濕痹阻兼血瘀證的中風(fēng)后遺癥患者，可納入研究病例。3.1　中風(fēng)后遺癥診斷標準。參考《中藥新藥治療中風(fēng)病的的臨床指導(dǎo)原則》制定。3.1.1　中醫(yī)診斷標準：國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組起草制訂的《中風(fēng)病診斷療效評定標準》(試行)。主癥：偏癱、神識昏蒙，言語謇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟失調(diào)。急性起病，發(fā)病前多有誘因，常有先兆癥狀。發(fā)病年齡多在40歲以上。具備2個主癥以上或1個主癥2個次癥，結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診；不具備上述條件，結(jié)合影象學(xué)檢查結(jié)果亦可確診。3.1.2　疾病分期標準。①急性期：發(fā)病2周以內(nèi)，中臟腑最長至1個月。②恢復(fù)期：發(fā)病2周至6個月。③后遺癥期：發(fā)病6個月以后。3.1.3　西醫(yī)診斷標準：參照1995年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》。（1）短暫性腦缺血發(fā)作。①為短暫的、可逆的、局部的腦血液循環(huán)障礙，可反復(fù)發(fā)作十次。多與動脈粥樣硬化有關(guān)，也可以是腦梗塞的前驅(qū)癥狀。②可表現(xiàn)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎—基底動脈系統(tǒng)的癥狀和體征。③每次發(fā)作持續(xù)時間通常在數(shù)分鐘至1小時左右，癥狀和體征應(yīng)該在24小時內(nèi)完全消失。（2）蛛網(wǎng)膜下腔出血：主要是指動脈瘤、腦血管畸形或顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥等出血引起。①發(fā)病急驟。②常伴劇烈頭痛、嘔吐。③一般意識清楚或有意識障礙，可伴有精神癥狀。④多有腦膜刺激征，少數(shù)可伴有顱神經(jīng)及輕偏癱等局灶體征。⑤腰穿腦脊液呈血性。⑥ct應(yīng)作為首選檢查。⑦全腦血管造影可幫助明確病因。（3）腦出血。①常于體力活動或情緒激動時發(fā)病。②發(fā)作時常有反復(fù)嘔吐、頭痛和血壓升高。③病情進展迅速，常出現(xiàn)意識障礙、偏癱和其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀④多有高血壓病史。⑤ct應(yīng)作為首選檢查。⑥腰穿腦脊液多為血性和壓力增高（其中20%左右可不含血）。（4）腦梗塞。ⅰ　動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞。①常于安靜狀態(tài)下發(fā)病。②大多數(shù)發(fā)病時無明顯頭痛和嘔吐。③發(fā)病較緩慢，多逐漸進展，或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關(guān)，也可見于動脈炎、血液病等。④一般發(fā)病后1～2天內(nèi)意識清楚或輕度障礙。⑤有頸動脈系統(tǒng)和/或椎-基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征。⑥應(yīng)做頭顱ct或mri檢查。⑦腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血。ⅱ　腦栓塞。①多為急驟發(fā)病。②多為無前驅(qū)癥狀。③一般意識清楚或有短暫性意識障礙。④有頸動脈系統(tǒng)和/或椎-基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征。⑤腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血，若有紅細胞可考慮出血性腦梗塞。⑥栓子的來源可為心源性或非心源性，也可同時伴有其他臟器、皮膚、粘膜等栓塞癥狀。?！∏幌缎怨Ｈ＂侔l(fā)病多由于高血壓動脈硬化引起，呈急性或亞急性起病。②多無意識障礙。③應(yīng)進行頭顱ct或mri檢查，以明確診斷。④臨床表現(xiàn)都不嚴重，較常見的為純感覺性卒中、純運動性輕偏癱、共濟失調(diào)性輕偏癱，構(gòu)音不良-手笨拙綜合癥或感覺性卒中等。⑤腰穿腦脊液無紅細胞。ⅳ　無癥狀性腦梗塞。為無任何腦及視網(wǎng)膜癥狀的血管疾病，僅為影象學(xué)所證實，可視具體情況決定是否作為臨床診斷。3.2寒濕痹阻兼血瘀證辨證標準。主癥：①患肢冷痛，感受風(fēng)寒或遇陰雨天疼痛加劇；②四肢麻木；③半身不遂。次癥：①關(guān)節(jié)腫脹；②關(guān)節(jié)屈伸不利；③言語蹇澀或不語；④口舌歪斜；⑤肢體強急；⑥畏寒肢冷；⑦口淡而膩；⑧納呆脘悶。舌脈：①舌質(zhì)淡或淡暗；②舌苔白或白膩；③脈沉弦或弦緊。以上證候至少具備主癥2項、次癥4項，參考舌脈方可診斷。3.3病例納入標準。①符合中風(fēng)后遺癥診斷標準及中醫(yī)寒濕痹阻證辨證標準。②年齡在18～65歲。③觀察前未服過以上述病證為主要適應(yīng)證的中西藥物。④自愿作為受試對象并簽署知情同意書者。3.4病例排除標準。①不符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；短暫性腦缺血發(fā)作；中風(fēng)急性期、恢復(fù)期或蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦栓塞后遺癥患者。②年齡在18歲以下，或65歲以上。③妊娠期或近期準備妊娠婦女，哺乳期婦女或正值月經(jīng)期者。④合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾患者。⑤合并有神經(jīng)、精神疾患，或不愿合作者。⑥過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。⑦有明顯兼夾證或合并癥或病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作確切評價者。⑧近期曾采用同類藥物治療，如服用相關(guān)或相拮抗作用的藥物，致藥物療效難以判斷者。⑨研究者認為不宜進行臨床試驗或不愿意參加試驗者。4、治療方法。4.1治療藥物。追風(fēng)透骨膠囊：由湖南德康制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字z20083219，規(guī)格每片0.26g（批號111202）。對照組：活絡(luò)消痛膠囊：由湖南方盛堂制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號國藥準字z20080143，規(guī)格每粒0.35g（批號111004）。4.2服藥方法。追風(fēng)透骨膠囊：每次4粒，每日2次，口服?；罱j(luò)消痛膠囊：每次4粒，每日3次，口服。4.3療程：以28天為1療程。連續(xù)觀察2個療程。4.4并用療法控制：以上觀察期間不加用其它中西治療藥物或其它治療手段。觀察過程中出現(xiàn)任何不良反應(yīng)以及采取何種處理措施也應(yīng)如實記錄。5.觀察項目及指標。5.1安全性觀測（治療前后各測一次）：①一般體檢項目（包括體重、血壓、心率）；②血、尿、便常規(guī)化驗；③心電圖、肝、腎功能檢查；④不良反應(yīng)觀察：如實記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)。5.2療效性觀測項目。（1）主要癥狀及評分。主要癥狀分級量化標準。舌脈：具體描述，不記分。（2）相關(guān)體征：肌力、肌張力、神經(jīng)反射試驗，病理反射試驗等。（3）相關(guān)的理化檢查：①頭部ct或或mri；②血液流變學(xué)。5.3觀察方法。⑴按照臨床試驗方案要求，如實記錄病例報告表。⑵就診時、治療后7、14、28、32、56天各觀察記錄一次癥狀、體征、舌脈象等。⑶安全性檢測項目于治療前、后各檢測1次（1/3病例必檢）。⑷各病種療效性觀測檢查項目按上面各有關(guān)要求。6療效評定標準。6.1疾病療效評定標準。參考《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床指導(dǎo)原則》制定。6.1.1臨床療效評定的依據(jù)。（1）神經(jīng)功能缺損積分值的減少(功能改善)。（2）患者總的生活能力狀態(tài)(評定時的病殘程度)?！?級　能恢復(fù)工作或操持家務(wù),或恢復(fù)到病前狀態(tài)?！?級　生活自理,獨立生活,完成部分工作?！?級　基本獨立生活,小部分需人幫助?！?級　部分生活活動可自理,大部分需人幫助。　4級　可站立走步,但需人隨時照料。　5級　臥床、能坐,各項生活需人照料?！?級　臥床、有部分意識活動,可喂食。　7級　植物狀態(tài)。6.1.2臨床療效評定分級標準。（1）基本痊愈:功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度為0級。（2）顯著進步:功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為1～3級。（3）進步:功能缺損評分減少18%～45%。（4）無變化:功能缺損評分減少17%左右。（5）惡化:功能缺損評分增多18%以上。6.2證候療效評定標準。⑴痊愈：治療后各癥狀消失，證候積分值減少≥90%。⑵顯效：治療后各癥狀明顯減輕，證候積分值減少≥70%，＜90%。⑶有效：治療后各癥狀有所減輕，證候積分值減少≥30%，＜70%。⑷無效：治療后各癥狀無減輕或有加重，證候積分值減少＜30%。療效指標計算公式（尼莫地平法）：[（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分]×100%。7、統(tǒng)計學(xué)處理與資料總結(jié)。臨床試驗結(jié)束后，所有臨床資料輸入計算機，建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)管理，用spss10.0軟件進行統(tǒng)計分析。二、研究結(jié)果。1、臨床資料。1.1病例來源及完成情況，見表1。觀察病例來源于本單位的門診或住院病人。共完成病例60例，無脫落病例。表1臨床觀察病例完成情況（例）。1.2基線分析。1.2.1年齡情況見表2。表2臨床觀察受試者平均年齡（歲）組間比較：t=0.1717，p＞0.05。1.2.2病程情況，見表3。表3臨床試驗病例病程情況（月）組間比較：t=0.7734，p＞0.05。1.2.3證候積分情況，見表4。表4臨床試驗病例治療前寒濕痹阻兼血瘀證證候總積分組間比較：t=0.4248，p＞0.05。1.2.4中風(fēng)后遺癥神經(jīng)功能缺損評分，見表5。表5臨床試驗病例治療前神經(jīng)功能缺損評分組間比較：t=0.69199，p＞0.05。1.2.5中風(fēng)后遺癥寒濕痹阻兼血瘀證主癥輕重程度分級，見表6。表6臨床觀察病例治療前主癥積分情況基線分析結(jié)果表明，兩組病例在年齡及病情等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組間具有可比性。2、臨床試驗結(jié)果與分析。2.1療效評價。2.1.1疾病療效：見表7。表7追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥療效觀察結(jié)果兩組間療效比較（ridit分析）：u=0.29814，p＞0.05。上表說明，追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥的總顯效率為46.67%，總有效率80.00%。與對照組比較，兩組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2.1.2證候療效：見表8。表8追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥寒濕痹阻兼血瘀證療效觀察結(jié)果兩組間療效比較（ridit分析）：u=0.61119，p＞0.05。上表說明，追風(fēng)透骨膠囊治療中風(fēng)后遺癥寒濕痹阻兼血瘀證的總顯效率為50.00%，有效率90.00%。與對照組比較，兩組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2.1.3兩組治療前后證候積分變化：見表9。表9追風(fēng)透骨膠囊治療前后寒濕痹阻兼血瘀證證候積分變化情況（x±sd）組內(nèi)前后比較（t檢驗）：治療組t=11.3587，p＜0.01；對照組t=12.6502，p＜0.01。兩組組間比較（前后差值t檢驗）：t=1.82905.，p＞0.05。2.1.4兩組治療后主要癥狀積分比較：見表10。表10兩組治療后主癥積分比較（x±sd）。2.1.5兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化：見表11。表11兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化情況（x±sd）組別例數(shù)治療前治療后前后差值治療組3015.27±5.2411.31±4.473.96±1.39對照組3014.34±5.1710.16±5.394.28±1.17組內(nèi)前后比較（t檢驗）：治療組t=15.6042，p＜0.01；對照組t=19.5682，p＜0.01。兩組組間比較（前后差值t檢驗）：t=2.66322，p＞0.05。2.2安全性評價。2.2.1安全性指標治療前后檢測情況：見表12。表12追風(fēng)透骨膠囊臨床試驗安全性指標檢測結(jié)果注：正/正為治療前后均正常；正/異為治療前正常而治療后異常；異/正為治療前異常而治療后恢復(fù)正常；異/異為治療前后均異常。上述安全性檢測項目均未見與用藥相關(guān)的治療前正常而治療后異常，或治療前異常而治療后異常加重者。2.2.2不良反應(yīng)觀察結(jié)果。臨床試驗過程中，治療藥及對照藥均未見明顯不良反應(yīng)。3、小結(jié)。（1）本次臨床試驗共完成觀察病例60例，其中治療組30例，對照組30例，對兩組一般資料及病情資料分析結(jié)果表明，兩組基線情況基本均衡，有可比性。（2）療效及其特點：追風(fēng)透骨膠囊治療組和活絡(luò)消痛膠囊對照組治療中風(fēng)后遺癥的總顯效率分別為46.67%、50.00%，總有效率分別為80.00%、83.33%。追風(fēng)透骨膠囊治療組和活絡(luò)消痛膠囊對照組治療中風(fēng)后遺癥寒濕痹阻兼血瘀證的總顯效率分別為50.00%、56.67%，總有效率分別為90.00%、93.33%。兩組疾病療效和證候療效比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果顯示，追風(fēng)透骨膠囊治療組和活絡(luò)消痛膠囊對照組療效相當(dāng)，兩組均有明顯改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等癥狀的作用。故兩藥均有較好臨床應(yīng)用價值，值得進一步推廣應(yīng)用。（3）臨床試驗過程中，沒有觀察到兩藥有明顯不良反應(yīng)。對部分病例的安全性指標檢測也未發(fā)現(xiàn)異常變化。故本藥的臨床應(yīng)用是安全的。當(dāng)前第1頁12