本發(fā)明提供一種他達(dá)拉非的新藥物制劑，具體地說，提供一種他達(dá)拉非口腔溶膜劑及其制備方法。屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
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勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是一種臨床常見病，全球約有1.5億ED患者，嚴(yán)重威脅了廣大男性的身心健康。更為嚴(yán)重的是，ED發(fā)病率呈逐年上升趨勢，預(yù)計到2020年ED患者將達(dá)到3億。ED的影響因素很多，與年齡、精神心理、心血管、內(nèi)分泌、生活方式、藥物和傷病手術(shù)等有密切聯(lián)系并與年齡增長有明顯的關(guān)系。ED不但常常伴發(fā)糖尿病、血管病變以及肥胖等慢性疾病，而且還是心血管事件的早期“報警”癥狀。ED作為一種身心疾病，導(dǎo)致患者及伴侶的生活質(zhì)量降低，同時也給患者帶來了極大的精神痛苦，造成患者自我評價和自信心下降，繼而影響患者的人際關(guān)系。

WHO推薦的ED一線治療方法為口服藥物治療，首選磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5,PDE5)抑制劑。此外，還有陰莖海綿體內(nèi)藥物注射療法、睪酮替代治療、手術(shù)治療、干細(xì)胞治療和基因治療等。而PDE5抑制劑因其療效好、持久、安全性高成為一線治療用藥。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)在生物體中廣泛存在，分布在不同組織中的核苷酸代謝酶系，有多種生物功能。PDE家族共包括PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5，PDE6，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10和PDE11。有些磷酸二酯酶如PDE1又可以細(xì)分為PDE1a，PDE1b和PDE1c幾個亞型。PDE5主要分布于腦、腎臟、胰腺、陰莖和肺部。當(dāng)性刺激時，副交感神經(jīng)、非腎上腺素非膽堿能(NANC)神經(jīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞在一氧化氮合酶(NOS)的作用下釋放一氧化氮(NO)，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP升高引起細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度降低，使平滑肌松弛，陰莖血流增加，海綿體內(nèi)壓升高，致海綿體靜脈閉塞功能啟動，陰莖開始勃起。PDE5可降解cGMP，使陰莖疲軟。

PDE5抑制劑通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路，能競爭性抑制PDE5而抑制cGMP的水解，提高陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，達(dá)到治療勃起功能障礙(ED)的效果。

目前已上市的PDE5抑制劑有西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非和阿伐那非。由于西地那非和伐地那非對PDE5的選擇性不高，對分布于視網(wǎng)膜的PDE6也有抑制活性，其PDE6與PDE5的選擇性都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如他達(dá)拉非，導(dǎo)致其會出現(xiàn)視覺異常等副作用,而他達(dá)拉非表現(xiàn)出非常好的對PDE5的選擇性，對PDE1、PDE4和PDE6等同工酶,他達(dá)拉非的作用較弱，他達(dá)拉非的PDE6與PDE5的IC50比值為780，是西地那非的118倍，伐地那非的269倍。因此他達(dá)拉非對分布于視網(wǎng)膜中的PDE6抑制作用較小，可能不會有西地那非和伐地那非出現(xiàn)的視覺異常等副作用。

美國FDA在2003年批準(zhǔn)他達(dá)拉非用于治療男性勃起功能障礙(ED)癥后，又增加了兩個適應(yīng)證：良性前列腺肥大和肺動脈高壓(PAH)癥。

目前，國內(nèi)市售的他達(dá)拉非制劑的劑型主要為片劑，商品名為希愛力(Cialis)由Lilly公司生產(chǎn)規(guī)格有：5mg；10mg；20mg。

片劑作為口服固體常規(guī)制劑被患者廣泛接受，但是他達(dá)拉非水溶性非常差，制成片劑對原料本身要求非常高，比如顆粒的流動性，粒徑的大小，尤其是對于小規(guī)格(5mg)片劑，制備過程中一點小小的偏差都會導(dǎo)致含量均勻性發(fā)生問題，在制粒混合的過程中由于機(jī)械攪拌的作用，局部溫度非常高對原料的穩(wěn)定性也是很大的考驗，并且片劑在體內(nèi)有崩解的過程，這個過程的長短除了處方工藝的本身的影響，個體不同也會帶來很大的差異。因此如何解決藥物的溶解性，提高或保持藥物應(yīng)有的生物利用度，縮短藥物起效時間，一直是他達(dá)拉非制劑的關(guān)鍵和難點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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為克服現(xiàn)有的他達(dá)拉非制劑存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種他達(dá)拉非口腔溶膜制劑，即他達(dá)拉非口溶膜，用于治療勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)。本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種他達(dá)拉非口溶膜，由他達(dá)拉非、成膜材料、增塑劑和任選存在的矯味劑、任選存在的著色劑、任選存在的芳香劑制成，其特征在于所述的成膜材料包括如下組分：(a)選自多聚糖中一種或兩種以上組分；(b)選自有機(jī)酸中一種或兩種以上的組分；和(c)選自羥烷基纖維素中一種或兩種以上。

上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，其中所述的多聚糖，優(yōu)選為直鏈多聚糖，更優(yōu)選地，所述的多聚糖選自普魯蘭、直鏈淀粉、葡果多聚糖中一種或兩種以上。

上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，其中所述的有機(jī)酸，例如選自水楊酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙酸中一種或兩種以上。

上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，其中所述的羥烷基纖維素，是優(yōu)選支鏈上至少含有1個或1個以上羥基的纖維素，例如選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素中一種或兩種以上。

優(yōu)選地，上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，其中所述的成膜材料中，按重量比計，組分(a)為9％～20％，組分(b)為0.5％～9.25％，組分(c)為0.5％～1.25％。例如，作為一個具體實施方案，優(yōu)選所述的成膜材料中，按重量比計，組分(a)為9％，組分(b)為0.5％，組分(c)為0.5％。

作為本發(fā)明一具體實施方式，上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，其中按重量百分比計，所述的他達(dá)拉非口溶膜由含如下組分而制成：他達(dá)拉非5％～20％，成膜材料10％～30％，增塑劑0.1％～5％，芳香劑0.01％～1％，矯味劑0.01％～1％，著色劑0.01％～1％，乙醇溶液50％～80％。

其中，

所述的增塑劑，例如可以選自聚乙二醇(PEG)、甘油、檸檬酸三乙酯中的一種或兩種以上；

所述的矯味劑，例如可以選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、乙酰舒泛鉀、糖精中的一種或兩種以上；

所述的芳香劑，沒有特別限制，可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的芳香劑藥用輔料，例如橘子香精等；所述的著色劑，沒有特別限制，可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的著色劑藥用輔料，例如藍(lán)色色素等。

作為本發(fā)明另一目的，還提供了一種制備上述所述的他達(dá)拉非口溶膜的方法，包括原料藥處理、均質(zhì)乳化、涂布干燥、切割分卷和包裝，其特征在于均質(zhì)乳化工序中按先后順序包括如下步驟：(1)增塑劑和乙醇溶液混合后進(jìn)行均質(zhì)均勻；(2)加入矯味劑繼續(xù)均質(zhì)均勻；(3)加入他達(dá)拉非繼續(xù)均質(zhì)均勻；(4)加入成膜材料繼續(xù)均質(zhì)均勻；(5)加入芳香劑和著色劑后繼續(xù)均質(zhì)均勻。

其中，所述的原料藥處理，是將他達(dá)拉非原料藥的粒徑(D90)控制在5um以下。

上述所述的乙醇溶液，優(yōu)選地，其中，乙醇和水體積比為1∶1～1∶4。

其中，上述均質(zhì)乳化工序中，漿液配制過程優(yōu)選是在常溫至30℃下均質(zhì)攪拌溶解。

作為本發(fā)明一具體實施方式，上述所述的他達(dá)拉非口溶膜，可通過如下方法制得：①原料藥的處理；②均質(zhì)乳化工序；③涂布干燥工序；④切割分卷；⑤包裝。

其中，所述的原料藥的處理，是將他達(dá)拉非原料藥先經(jīng)過機(jī)械粉碎，再經(jīng)過氣流粉碎，粒徑(D90)控制在5um以下。

所述的均質(zhì)乳化工序，具體為：

設(shè)置水浴溫度為35℃，將處方量的純化水，乙醇和增塑劑加入均質(zhì)鍋內(nèi)，均質(zhì)攪拌均勻(3000rpm)。

緩慢加入矯味劑，設(shè)置均質(zhì)溫度為25℃，均質(zhì)速度3500rpm，全部加完后，降下蓋子繼續(xù)均質(zhì)攪拌30min，結(jié)束后確認(rèn)是否充分溶解，否則繼續(xù)均質(zhì)，利用真空脫氣約20min至溶液澄清。

抬起蓋子，緩慢加入處理后的原料他達(dá)拉非，均質(zhì)速度3500rpm，加入時間約30min，降下蓋子，繼續(xù)均質(zhì)攪拌30min，觀察溶解分散情況，可適當(dāng)延長均質(zhì)時間。

真空脫氣泡約30min，抬起鍋蓋，邊均質(zhì)邊緩慢逐步依次加入成膜材料，均質(zhì)速度3500rpm，全部加完后，放下鍋蓋繼續(xù)均質(zhì)攪拌1小時(4000rpm)

從觀察口倒入芳香劑和著色劑，根據(jù)混合分散情況，繼續(xù)均質(zhì)1～1.5小時(4500rpm)。

手動真空除氣泡，約30min-60min，緩慢攪拌，自然脫氣過夜。

然后，經(jīng)涂布干燥工序、切割分卷和包裝，制得他達(dá)拉非口溶膜。

本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，與現(xiàn)有他達(dá)拉非片劑相比，配制過程簡單，溫度可控，均勻度好，在口腔中快速崩解，生物利用度高。

特別是，本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜，成膜材料使用了組分(a)、組分(b)和組分(c)，令人意外地發(fā)現(xiàn)，三種組分制成的成膜材料，使得微粉化后的他達(dá)拉非能更均勻的分散在成膜材料中，并能極大地提高了他達(dá)拉非的溶解度，而且使得形成的膜劑更加堅韌，成型更好，加速考察6個月的數(shù)據(jù)顯示其水分含量只有極小的下降，保證制得的膜劑具有良好的穩(wěn)定性。

表1：不同成膜基質(zhì)制得的他達(dá)拉非口溶膜水分含量對比

并且，由于他達(dá)拉非的低溶解性，在很多制劑中，為了提高它的溶出速度，往往需要添加表面活性劑，如專利(CN201310153588.X)中為了達(dá)到增溶目的，在處方中加入了十二烷基硫酸鈉，但表面活性劑一般都有皮膚和黏膜刺激性，尤其在口服制劑中，如咀嚼片和口溶膜，表面活性劑的加入大大影響了其口感，患者順應(yīng)性差，而本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜，不僅具有較高的溶出度，而且避免了表面活性劑的使用，通過所述的特定的三種組分的成膜基質(zhì)制成的成膜材料，將微粉化后的他達(dá)拉非包裹住，極大的提高其溶解度，通過溶出試驗也證明了其快速的溶出性質(zhì)。

此外，本發(fā)明還通過對原料的處理，原料的粒徑控制在合適范圍，采用固體分散技術(shù)提高原料在液體中的分散均勻性，保證含量均勻性的同時可以提高藥物的溶出速度。相比于他達(dá)拉非片劑，本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜在口腔中在唾液的作用下便發(fā)生崩解，然后隨著唾液的吞咽進(jìn)入胃部，而片劑的崩解在進(jìn)入胃之后，較快的崩解可以大大提高藥物的溶出速度；對比片劑，本發(fā)明的口溶膜還攜帶服用方便，順應(yīng)性更好，不需要水也能方便的服用。

附圖說明

圖1：pH1.2中溶出曲線對比圖

圖2：pH4.0中溶出曲線對比圖

圖3：pH6.8中溶出曲線對比圖

圖4：水中溶出曲線對比圖

具體實施方式

為了更好地說明本發(fā)明所述他達(dá)拉非口溶膜及制備方法，結(jié)合實施例作進(jìn)一步說明。

實施例1

處方：

制備方法：

①原料藥的處理

他達(dá)拉非原料藥先經(jīng)過機(jī)械粉碎，再經(jīng)過氣流粉碎，粒徑(D90)控制在5um以下。

②均質(zhì)乳化工序

設(shè)置水浴溫度為35℃，將處方量的249.56g純化水，66g乙醇和0.4g增塑劑加入均質(zhì)鍋內(nèi)，均質(zhì)攪拌均勻(3000rpm)。

緩慢加入22g矯味劑，設(shè)置均質(zhì)溫度為25℃，均質(zhì)速度3500rpm，全部加完后，降下蓋子繼續(xù)均質(zhì)攪拌30min，結(jié)束后確認(rèn)是否充分溶解，否則繼續(xù)均質(zhì)，利用真空脫氣約20min至溶液澄清。

抬起蓋子，緩慢加入處理后的原料他達(dá)拉非20g，均質(zhì)速度3500rpm，加入時間約30min，降下蓋子，繼續(xù)均質(zhì)攪拌30min，觀察溶解分散情況，可適當(dāng)延長均質(zhì)時間。

真空脫氣泡約30min，抬起鍋蓋，邊均質(zhì)邊緩慢逐步依次加入成膜材料(普魯蘭40g，羥丙基纖維素2g)，均質(zhì)速度3500rpm，全部加完后，放下鍋蓋繼續(xù)均質(zhì)攪拌1小時(4000rpm)

從觀察口倒入芳香劑0.04g和著色劑2g，根據(jù)混合分散情況，繼續(xù)均質(zhì)1～1.5小時(4500rpm)。

手動真空除氣泡，約30min-60min，緩慢攪拌，自然脫氣過夜。

③涂布干燥工序

設(shè)置涂布厚度600-650μm，運(yùn)行速度為25cm/min，干燥溫度為50-55℃，將混懸藥液均勻涂布于背襯膜上。

④切割分卷

設(shè)置分切寬度為30mm，將涂布好的藥卷分切為若干寬度為30mm的小卷。

⑤包裝(5mg/片)

設(shè)置沖切長度為25mm/片，包裝速度為1200片/min，將分切好的小卷逐一沖切包裝為大小為30mm×25mm的小片。

實施例2

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規(guī)格為20mg/片。

實施例3

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規(guī)格為20mg/片。

實施例4

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規(guī)格為5mg/片。

實施例5

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規(guī)格為20mg/片。

本發(fā)明采用原輔料混懸涂布法生產(chǎn)他達(dá)拉非口腔溶膜劑，即他達(dá)拉非口溶膜，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可控，已實現(xiàn)1萬片以上生產(chǎn)規(guī)模，連續(xù)生產(chǎn)出的樣品穩(wěn)定性符合要求，為了考察本發(fā)明制劑和目前所市售的他達(dá)拉非制劑作為參比制劑(市售他達(dá)拉非片劑“希愛力”)在不同pH條件下的釋放行為，對實施例1連續(xù)制備的3批他達(dá)拉非口溶膜(受試制劑)和參比制劑分別在含有0.5％十二烷基硫酸鈉的pH1.2；pH4.5；pH7.5和水條件下進(jìn)行了釋放曲線測定，結(jié)果如圖1－4所示。體外釋放試驗顯示在10分鐘的釋放度超過80％，30分鐘的釋放度超過90％，其與原研片劑溶出行為一致；在國外的人體生物等效性試驗以及國內(nèi)進(jìn)行的動物體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗均顯示產(chǎn)品與原研他達(dá)拉非片劑生物等效，滿足作為藥品生產(chǎn)和注冊的要求。

表2：國外人體生物等效性研究結(jié)果

表3：動物生物等效性研究結(jié)果

按照實施例1,連續(xù)制備3批他達(dá)拉非口溶膜，置于溫度30℃，相對濕度65％條件下放置6個月，考察外觀性狀、含量，有關(guān)物質(zhì)，溶出度，結(jié)果見下表4。

表4：穩(wěn)定性試驗結(jié)果