相關申請的交叉引用

本申請要求于2012年9月10日提交的、題為“用光學相干斷層掃描血管造影對局部循環(huán)進行量化(quantificationoflocalcirculationwithoctanglography)”、號為61/699,257的美國臨時專利申請的優(yōu)先權；以及要求于2013年3月15日提交的、名為“在活自體內(nèi)定量的光學血流成像(invivoquantitativeopticalflowimaging)”、號為61/799,502的美國臨時專利申請的優(yōu)先權。明確地要求這些臨時申請的優(yōu)先權，并且這些臨時申請的公開通過引用被全部合并于此。

本申請是分案申請，其原申請的國際申請?zhí)枮閜ct/us2013/059047,國際申請日是2013年9月10日，中國國家申請?zhí)枮?01380057266.3，進入中國的日期為2015年4月30日，發(fā)明名稱為“用光學相干斷層掃描血管造影對局部循環(huán)進行量化”。

本公開一般涉及生物醫(yī)學成像領域，以及更具體地，涉及與光學相干斷層掃描和血管造影相關聯(lián)的方法、設備和系統(tǒng)。

對政府的支持給予致謝。

本發(fā)明通過政府支持在由美國國立衛(wèi)生研究院頒發(fā)的第r01-ey013516號的基金下進行。政府在本技術中享有一定的權利。

背景技術：

糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑變性和青光眼是典型的眼部疾病，其中已經(jīng)觀察到血管紊亂和循環(huán)障礙。例如，越來越多的證據(jù)表明，在視神經(jīng)眼部微循環(huán)功能障礙影響青光眼的進展。因此，眼部循環(huán)量化對于眼科疾病診斷而言是很重要的。

目前，一些方法已用于測量眼部灌注。熒光素血管造影(fa)在健康和疾病方面提供了有用的定性信息；但是，它僅示出膚淺的視網(wǎng)膜血管，但并沒有評估深入灌注，諸如在視神經(jīng)乳頭(onh)中的微循環(huán)、脈絡膜血流。此外，注入染料會引起惡心和過敏反應，使得其不適于用作用于常規(guī)青光眼評估的工具。激光多普勒血流儀【例如海德堡視網(wǎng)膜流量計(hrf)】和激光散斑血流儀兩者都可以顯示疾病和正常對照組之間的差異，在激光多普勒血流儀中對流過較小視網(wǎng)膜區(qū)域的毛細管血流進行采樣，而激光散斑血流儀提供對血流速度進行局部采樣。然而，用這些方法所提供的測量由于依賴性較小采樣區(qū)域的信號強度和位置，因而對于診斷應用而言變化太多。已經(jīng)提出用磁共振成像(mri)來定量地成像onh灌注；然而，對于該方法而言的主要限制因素是onh的較小尺寸和有限的分辨率，以檢測病灶(focal)循環(huán)或輕微循環(huán)功能不全(insufficiency)。

光學相干斷層掃描(oct)是一種已被廣泛用于診斷和管理眼部疾病的一種成像技術。作為相干檢測技術，oct可以檢測提供了關于血流信息的反向散射光的多普勒頻移。多普勒oct已經(jīng)用于測量患有青光眼、視神經(jīng)病變和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者的人體總的視網(wǎng)膜血液流動(trbf)。用這種方法，來自中央視網(wǎng)膜血管的全局血流可被量化，但局部微循環(huán)因為速度范圍太低以至于不能精確地進行多普勒測量而不能得到解決。為了測量局部微循環(huán)，我們最近開發(fā)出了利用超高速oct來提供高質(zhì)量的三維(3d)血管造影的頻譜幅度分離去相關血管造影(ssada)算法。因為ssada基于各向同性維度分辨率單元中的反射率變化，因此其對于橫向和軸向運動同樣敏感。因此，其可能提供不依賴于光束入射角的局部微血管灌注的更公正的估計。相比而言，多普勒和相位方差oct血管造影相比于橫向流動而言對于軸向流動更敏感。因此，ssada會是用于對在不同血管床內(nèi)微循環(huán)的血管造影進行定量的良好基礎。

由于生物組織的高散射和吸收性質(zhì)，生物組織和脈管系統(tǒng)的活體內(nèi)三維映射是困難的。一些目前的方法具有較慢的掃描速度，使得難以在活體內(nèi)進行三維成像。仍然缺乏具有更快掃描速度的其它一些技術，因為它們無法在不產(chǎn)生重疊圖像的情況下深入地掃描到生物組織內(nèi)，需要使用侵入性操作來掃描感興趣的組織。目標在于更深入成像的許多技術通常無法提供具有移動材料(例如，血流)的組織的深入成像。因此，用于有效地對結構和/或組織移動(諸如血液流動)進行成像的方法具有顯著的臨床重要性。

光學相干斷層掃描(oct)是用于對生物組織進行高分辨率、深度分辨橫截面的和3維(3d)成像的一種成像模態(tài)。在其許多應用中，特別是眼部成像已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有廣泛的臨床應用。在過去十年中，由于光源和檢測技術的發(fā)展，傅立葉域oct(包括頻譜(基于頻譜儀的)oct和掃頻源oct)已經(jīng)證實在靈敏度和成像速度方面具有優(yōu)于那些時間-域oct系統(tǒng)的優(yōu)越性能。傅立葉域oct的高速度使得其更容易不僅對結構進行成像，而且更容易對血液流動進行圖像。該功能擴展最初由多普勒oct證實，其通過評估相鄰a線掃描之間的相位差異來對血液流動進行成像。雖然多普勒oct能夠?qū)^大血管內(nèi)的血液流動進行成像并對其進行測量，但是其難于將小血管內(nèi)的緩慢流動與血管外組織中的生物運動區(qū)分開來。在視網(wǎng)膜血管的成像過程中，多普勒oct面臨使得大多數(shù)血管幾乎垂直于oct光束的附加約束，并且因此，多普勒移位信號的可檢測性關鍵取決于光束入射角。因此，不依賴于光束入射角的其它技術對于視網(wǎng)膜和脈絡膜血管造影而言是特別具有吸引力的。

幾種基于oct的技術已被成功地開發(fā)，以對活體內(nèi)人眼中的微血管網(wǎng)絡進行成像。一個示例是光學微血管造影術(omag)，其可以解決(resolve)視網(wǎng)膜和脈絡膜層兩者中的微細血管。omag通過使用改良的希爾伯特變換以便將散射信號從靜態(tài)和移動的散射體分離來工作。通過沿著慢掃描軸應用omag算法，可以實現(xiàn)毛細血管血流的高靈敏度成像。然而，omag的高靈敏度需要通過解決多普勒相移來精確地去除團塊(bulk)運動。因此，很容易從系統(tǒng)或生物相的不穩(wěn)定性形成偽影。諸如相位方差和多普勒方差之類的其它相關方法已被開發(fā)，以從微血管血流檢測小的相位變化。這些方法不要求非垂直光束入射并可以檢測橫向和軸向流動二者。它們還成功地將視網(wǎng)膜和脈絡膜微血管網(wǎng)絡可視化。然而，這些基于相位的方法也需要非常精確地去除由于團塊組織的軸向運動所造成的背景多普勒相移。偽影也會由oct系統(tǒng)中的相位噪聲和橫向組織運動被引入，而這些也需要被去除。

迄今為止，大多數(shù)的前述方法已經(jīng)基于頻譜oct，它提供了用于評估相移的高相位穩(wěn)定性或區(qū)分由血流導致的相差。與頻譜oct相比，掃頻源oct從相鄰兩個周期的調(diào)諧(tuning)和定時變化引入相位變化的另一來源。這使得基于相位的血管造影噪聲更大。為了在掃頻源oct上使用基于相位的血管造影方法，需要用于降低系統(tǒng)相位噪聲的更復雜的方法。另一方面，掃頻源oct提供優(yōu)于頻譜oct的幾個優(yōu)勢，諸如更長的成像范圍，對于深度依賴性更小的信號轉(zhuǎn)降(rolloff)，并且由于邊緣(fringe)被消除，運動引入的信號損失更少。因此，不依賴于相位穩(wěn)定性的血管造影方法可以是用于充分利用掃頻源oct優(yōu)勢的最佳選擇。在本上下文中，基于幅度的oct信號分析可以是有利于眼科微血管成像的。

在微血管成像中與oct應用相關聯(lián)的一個難題來自于在從活體或原位生物樣品中獲得的oct圖像中普遍存在散斑。散斑是帶有隨機路徑長度的光波相干總和的結果，且其通常被認為是降低oct圖像質(zhì)量的噪聲來源。各種方法已被開發(fā)，以減少空間域中的散斑，諸如角度復合、頻譜復合，以及應變復合。散斑將“類似椒鹽”噪聲增加到oct圖像上并誘導可顯著降低對比度的隨機調(diào)制在干涉頻譜上進行。

盡管是一個噪聲源，但是散斑也攜帶信息。由于隨機相量的相干疊加而形成散斑圖樣。作為散斑的結果，oct信號在宏觀均一的區(qū)域內(nèi)變得隨機。如果成像下的樣品是靜態(tài)的，則散斑圖樣是暫時固定的。然而，當光子通過移動的顆粒(諸如在流動血液中的紅血細胞)反向散射時，所形成的散斑圖樣將隨著時間推移迅速改變。散斑去相關長期以來在超聲成像和激光散斑技術中被使用，以檢測來自諸如紅血細胞之類的移動粒子的光學散射。這種現(xiàn)象也通過實時oct反射圖像清楚地顯現(xiàn)出來。血液流動的散射圖樣隨著時間的推移快速變化。這由以下事實導致，即血流驅(qū)動隨機分布的血細胞通過成像體積(體素)，導致所接收到的反向散射信號的去相關，所述信號是散射體隨著時間推移所進行位移的函數(shù)。血液流動的去相關和靜態(tài)組織之間的對比可用于提取用于血管造影的血流信號。

散斑現(xiàn)象已在散斑方差oct中使用，以便微血管的可視化。在具有血流的區(qū)域處的散斑圖樣具有較大的時序變化，這可通過幀間散斑方差來量化。被稱為“散斑方差”的這種技術已與掃頻源oct一起使用，通過計算oct信號強度的方差證實在腫瘤中毛細管檢測上的顯著改進。散斑方差方法的關鍵優(yōu)勢在于它不會遭受相位噪聲偽影，并且無需復雜的相位校正方法。相關映射是另一種基于幅度的方法，其最近也證實了在活體內(nèi)的動物大腦和人體皮膚微循環(huán)的掃頻源oct映射。這些基于幅度的血管造影方法良好地適于掃頻源oct，并且提供代替基于相位方法的有價值的替代方案。然而，這樣的方法仍遭受在軸向維度上的團塊運動噪聲，其中oct分辨率非常高。因此，基于幅度的掃頻源血管造影方法將是最佳的，其能夠減少團塊運動的噪聲而不顯著犧牲流信號。例如，視網(wǎng)膜和脈絡膜流的成像尤其可通過這種噪聲降低來改善，如在眼底中，流動信號主要是在橫向維度上而不是在軸向維度上。

雖然通過噪聲降低方法來改善定性的血流測量具有巨大的價值，但是確定感興趣的區(qū)域內(nèi)的定量血流測量在臨床上是非常希望的。迄今為止，盡管存在用于測量全局視網(wǎng)膜血流的幾種方法，但它們具有顯著的局限性，并且在臨床上不使用。例如，超聲彩色多普勒成像不具有足夠的空間分辨率來測量視網(wǎng)膜血管。其可測量較大的眼球后血管的速度和阻力指標。雖然研究已經(jīng)表明使用超聲彩色多普勒成像在正常組和青光眼組之間的差異，測量上的可變因素限制其用于臨床診斷的可能性。雙向激光多普勒測速儀可測量在個體的視網(wǎng)膜血管內(nèi)的速度和流量，但總體視網(wǎng)膜血液流動的測量太費時而不實用。迪康的搏動眼部血流分析器可分析眼內(nèi)壓，但是已被證明具有與眼部循環(huán)的較差相關性。最后，雙角度多普勒oct具有需要特殊硬件的限制性，所述硬件不與現(xiàn)有的商業(yè)oct設計相兼容。

如上所述，多普勒oct就其本身而言，難以將在小血管內(nèi)的緩慢流動與血管外組織內(nèi)的生物運動區(qū)分開來，以及由于大多數(shù)血管幾乎垂直于oct光束而難以檢測和限定血管解剖。然而，多普勒頻移可以提供有價值的定量速度信息。因此，與多普勒oct結合使用的最佳的團塊噪聲降低的基于幅度的掃頻源血管造影方法(例如，經(jīng)由雙重掃描，同時或接近同時完成)可允許對總體視網(wǎng)膜血流(trbf)的測量，包括視神經(jīng)盤周圍的靜脈和動脈的測量。

技術實現(xiàn)要素：

如下文所述，已經(jīng)建立了一種用于定量的眼部血流測量的新的量化系統(tǒng)。具體地，本文所述的方法能夠測量onh(例如整個視盤/顳橢圓，視乳頭周圍的視網(wǎng)膜，視乳頭周圍的脈絡膜)和黃斑(例如黃斑視網(wǎng)膜，黃斑脈絡膜，視網(wǎng)膜中央凹的無血管區(qū)和非灌注區(qū)域)中的循環(huán)。本文描述從患有眼部疾病的患者所獲得的與來自正常受試者的結果進行比較的不同循環(huán)的定量。

一個實施例涉及用于定量地測量眼部血管床中血液流動的方法。在某些實施例中，用于定量地測量眼部血管床中血液流動的該方法可包括以下步驟：選擇有待定量地測量血液流動的眼部血管床，掃描眼部血管床以便從眼部血管床獲得oct頻譜的m-b掃描，將oct頻譜的m-b掃描分離成m頻譜帶，并從m頻譜帶確定對血液流動的定量測量。在另外的實施例中，將oct頻譜的m-b掃描分離成m頻譜帶的步驟可包括創(chuàng)建覆蓋oct頻譜的重疊濾波器，并且用重疊濾波器濾波該oct頻譜。在進一步的另一實施例中，從m頻譜帶確定對血液流動的定量測量的步驟可包括創(chuàng)建針對m頻譜帶的去相關圖像并將組合針對m頻譜帶的去相關圖像進行，以創(chuàng)建血液流動圖像，和/或創(chuàng)建針對m頻譜帶的去相關圖像的步驟可包括確定針對每個頻譜帶的幅度信息并計算適于每個頻譜帶的相鄰幅度幀之間的去相關。

另外的其它實施例涉及如上所述的用于定量地測量眼部血管床中血液流動的方法，其進一步包括去除背景噪聲的步驟。本文所述的方法還可任選地包括組合針對m頻譜帶的去相關圖像，以創(chuàng)建血液流動圖像的步驟，其包括將針對每個頻譜帶的去相關圖像取平均以創(chuàng)建適于每個頻譜帶的平均去相關圖像，以及將來自m頻譜帶的平均去相關圖像取平均。從其獲得定量的血液流動測量的眼部血管床可包括視神經(jīng)頭，黃斑，眼部視盤，顳橢圓，視乳頭周圍視網(wǎng)膜，視乳頭周圍脈絡膜，黃斑視網(wǎng)膜，黃斑脈絡膜，視網(wǎng)膜中央凹的無血管區(qū)，或非灌注的區(qū)域。

其它實施例涉及本文所述的用于定量地測量眼部血管床中血液流動的方法用于診斷眼部疾病目的的用途。在該方面，應當指出的是諸如青光眼，糖尿病性視網(wǎng)膜病變和年齡相關性黃斑變性的眼部疾病均與受損的眼內(nèi)血液流動和循環(huán)相關聯(lián)。

又一實施例涉及有利于用于定量地測量眼部血管床中血液流動的特定系統(tǒng)。在某些實施例中，這樣的系統(tǒng)可包括光學相干層析成影裝置和一個或多個處理器，所述處理器被耦合到oct裝置，并且適于使得所述裝置從眼部血管床獲得oct頻譜的m-b掃描，將oct頻譜的m-b掃描分離成m頻譜帶，并且從m頻譜帶確定對血液流動的定量測量。

通過閱讀本說明書，其它實施例對于本領域內(nèi)的技術人員而言將是顯而易見的。

附圖說明

通過下面結合附圖的詳細描述將很容易地理解本文所描述的實施例。在所附附圖的圖中通過示例而非限制性的方式示出實施例。

圖1是將現(xiàn)有技術的技術與本文所描述技術在關于血管連通性和去相關信號/噪聲(dsnr)方面進行比較的示圖。

圖2示意性地示出對利用帶通濾波器來創(chuàng)建各向同性分辨率單元的oct成像分辨率單元的修改。

圖3示意性地示出用于獲得oct頻譜的m-b-掃描模式。

圖4是示出用于創(chuàng)建去相關(流動)圖像的示例性方法的流程圖，所述方法使用頻譜分離技術以及整個oct頻譜范圍內(nèi)的全部信息。

圖5是示出圖4所示示例性方法的附加示例性方法的流程圖。

圖6示意性地示出分離成不同頻譜帶的2d頻譜干涉圖。

圖7示意性地示出用于創(chuàng)建去相關(流動)圖像的圖4和圖5所示的方法，所述方法使用頻譜分離技術以及整個oct頻譜范圍內(nèi)的全部信息。

圖8是示出用于排除具有過度運動噪聲的去相關圖像的示例性方法的流程圖。

圖9示意性地示出用于收集圖像信息的活體內(nèi)成像系統(tǒng)。

圖10示出根據(jù)本文所描述各種實施例的活體內(nèi)成像系統(tǒng)的實施例。

圖11示出根據(jù)本文所描述各種實施例的用于活體內(nèi)成像的制品的實施例。

圖12示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的成像方法的視神經(jīng)乳頭的活體3-d體積結構圖像。

圖13示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的成像方法的黃斑的活體3-d體積結構圖像。

圖14示出使用根據(jù)現(xiàn)有技術方法和根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的黃斑視網(wǎng)膜循環(huán)的活體內(nèi)圖像。

圖15示出使用根據(jù)現(xiàn)有技術方法和根據(jù)本文所描述各種實施例的方法來描繪血管連通性和信噪比(snr)的活體內(nèi)圖像。

圖16示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的活體內(nèi)圖像，其包括多個環(huán)的圓形掃描模式和針對單根血管的多普勒角度估計。

圖17a-d示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的活體內(nèi)圖像，包括與ssada結合的多個環(huán)的圓形掃描多普勒oct，以提供總體視網(wǎng)膜血液流動(trbf)的測量。

圖18示意性地示出用于血液流動定量的oct造影掃描模式。

圖19示意性地示出各向同性分辨率單元的創(chuàng)建。

圖20是示出用于進行定量的血液流動測量的示例性方法的流程圖。

圖21示出各種眼部血管床的特定區(qū)段。

圖22示出適于視神經(jīng)頭(ohn)的示例性替代分段方法。

圖23示出用于檢測視盤邊緣的示例性方法。

圖24示出用于量化onh血液流的示例性方法。

圖25示出對中央凹的無血管區(qū)和非灌注的其它區(qū)域的檢測。

圖26示出oct血管造影，其示出青光眼中onh血液流動的減少。

具體實施方式

在以下的詳細描述中，參照形成本文一部分的附圖。應當理解的是，可以使用其它實施例，并且可以做出結構上或邏輯上的改變。

各種操作可以有助于理解本文所描述實施例的方式描述成依次的多個分立的操作；然而，描述的順序不應當被解釋成意味著這些操作是依賴于順序的。

描述可使用基于透視性的描述，例如上/下，前/后和頂部/底部。這些描述僅僅用于便于論述，而并不意欲限制本文所描述實施例的應用。

描述可使用短語“在一個實施例中(inaembodiment)”或“在多個實施例中(inembodiments)”，可分別指代一個或多個相同或不同的實施例。此外，如相對于本文所描述實施例使用的術語“包括”，“包含”，“具有”等是同義的。

“a/b”形式的短語意思是“a或b”?！癮和/或b”形式的短語意思是“(a)，(b)，或(a和b)”?！癮，b和c中的至少一個”形式的短語意思是“(a)，(b)，(c)，(a和b)，(a和c)，(b和c)或(a，b和c)”。“(a)b”形式的短語意思是“(b)或(ab)”，即a是可選的。

在本文所描述的各種實施例中，提供用于生物醫(yī)學成像的方法、設備和系統(tǒng)。在本文所描述的示例性實施例中，計算系統(tǒng)可被賦予所公開制品和/或系統(tǒng)的一個或多個組件，并且可用于執(zhí)行本文所公開的一種或多種方法。

在各種實施例中，樣品的結構和/或流動信息可使用基于頻譜干涉檢測的光學相干斷層掃描(oct)(結構)和oct血管造影(結構和流動)成像來獲得。取決于應用，這樣的成像可以是二維(2-d)或三維(3-d)的。結構成像可具有相對于現(xiàn)有技術方法的擴展的深度范圍，并且流動成像可以實時方式進行。如本文所公開的結構成像和流動成像的一者或兩者可用于產(chǎn)生2-d或3-d圖像。

除非另有說明或解釋，否則本文所用的所有技術和科學術語均根據(jù)常規(guī)用法使用，并且具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。雖然類似或等同于本文所述那些的方法、系統(tǒng)和設備/材料可在本公開的實踐或測試中使用，但是合適的方法、系統(tǒng)和設備/材料描述如下。

本文提及的所有出版物，專利申請，專利和其它參考文獻都通過引用被全部合并于此。在存在沖突的情況下，以包括術語解釋的本說明書為準。此外，這些方法，系統(tǒng)，設備，材料，以及示例僅是說明性的，而并非意欲進行限制。

為了便于評述公開的各種實施例，提供對特定術語的下列解釋：

a-掃描：一種反射率圖樣，其包含有關具有感興趣項目(例如，軸向深度掃描)的結構的空間尺寸和位置的信息。

自相關：信號與自身的相互關聯(lián)；在作為它們之間時間間隔函數(shù)的觀察結果之間的相似性。例如，自相關可用于尋找重復圖樣，諸如被埋在噪聲下的周期性信號的存在，或用于識別在由其諧振頻率所隱含信號中的丟失的基本頻率。

b-掃描：橫截面斷層掃描，其可通過橫向合并一系列軸向深度掃描(例如，a-掃描)來實現(xiàn)。

互相關：作為施加到波形中一個上的時間滯后函數(shù)的兩個波形的相似性測量。

去相關：用于減少信號中的自相關、或一組信號中的互相關同時保持信號其它方面的一種處理。例如，去相關可用于增強在圖像的各像素中發(fā)現(xiàn)的差異。在兩幅圖像中的相應像素之間的相關性或相似性缺乏的測量也可描述去相關。去相關處理的最終結果是信號內(nèi)的微弱信息可以被增強，以導致(例如，存在)有意義的細微差異。例如，可以計算去相關以發(fā)現(xiàn)圖像之間的差異。

圖1所示是現(xiàn)有技術的基于幅度的oct信號分析方法與基于血管連通性和去相關信/噪比(dsnr)的本文所描述實施例的比較示圖100。全頻譜去相關方法100例如可被用作用于比較目的的基準值，但是，如前面所描述的那樣，其對軸向團塊運動是敏感的，所述運動導致所產(chǎn)生的結果圖像中的顯著噪聲。在像素平均方法112中，幾個相鄰像素中的信號組合導致去相關信噪比(dsnr)的改進。像素平均方法112的改進的dsnr又導致微循環(huán)的更高質(zhì)量的圖像(與全頻譜去相關方法100相比)，這可通過測量在oct血管造影中所顯示的微血管網(wǎng)絡的血管系統(tǒng)來進行評估。如本文中所描述的那樣，頻譜分離去相關122通過降低由于軸向團塊運動所導致的噪聲而進一步提高dsnr(與通過像素平均方法112所提供的提高相比)。這可通過在下面的本文所描述的方法來完成(例如，降低有效分辨率單元的軸向尺寸)。

頻譜分離去相關方法122的提高的dsnr又導致微循環(huán)的更高質(zhì)量的圖像(與全頻譜去相關方法100和像素平均法112相比)，這可通過測量在oct血管造影中所顯示的微血管網(wǎng)絡的血管系統(tǒng)來進行評估。這種改進可允許圖像和信息有利于用于診斷和處理眼睛中的疾病，以及調(diào)查和分析循環(huán)、血管生成和其它血流成像分析。此外，頻譜分離去相關122可用于獲得血管造影圖像，其可用于替代熒光素和吲哚菁綠血管造影，另外的優(yōu)勢是本質(zhì)上是3維而不是2維的。附加用途可包括但不限于在其它生物組織中的血流成像和在有生命或無生命的任何系統(tǒng)中的血流成像。

更詳細地，現(xiàn)有技術的全頻譜去相關102純粹通過處理幅度信號來實現(xiàn)去相關且不需要相位信息。為了評估來自散射組織的流動信號，通過對從來自m-b模式掃描的n個反射幅度圖像幀計算的n-1個去相關圖像幀取平均來獲得在各位置處的平均去相關圖像每個去相關幀從兩個相鄰的幅度幀an(x，z)和an+1(x，z)來計算。使用全頻譜去相關方法102，由下式給出去相關圖像：

(1)

其中，x和z是b-掃描圖像的橫向指標和深度指標，以及n表示b-掃描切片索引。在該全頻譜方程式中，從全頻譜所獲得的去相關信噪比只能通過在相同位置上處所進行的b-掃描的數(shù)目n增加。然而，更多的掃描需要多個成像時間，但這可能是不實際的。

更詳細地，現(xiàn)有技術的像素平均方法112可產(chǎn)生通過下述方程式所給出的去相關圖像：

(2)

其中p和q是在x方向和z方向上的平均窗口寬度，如在由n.j.enfield，e.jonathan和m.leahy著作的“利用相關映射光學相干斷層分析(cmoct)的前臂掌側(cè)微循環(huán)的活體內(nèi)成像(invivoimagingofthemicrocirculationofthevolarforearmusingcorrelationmappingopticalcoherencetomography(cmoct))”，生物醫(yī)學光學快訊(biomed.opt.express)2(5),1184-1193(2011)所描述的那樣。為了抑制血管系統(tǒng)的寄生噪聲(spuriousnoise)和間斷，可通過x-z二維映射實現(xiàn)p乘q的窗口移動平均值。為了將現(xiàn)有技術的像素平均方法112與本文所描述的頻譜分離去相關122進行公正的比較，可創(chuàng)建1乘4的窗口，這意味著像素取平均只能沿著z方向施用，其是用于將頻譜分離去相關122中的頻譜分離的相同方向。

更詳細地，頻譜分離去相關122可產(chǎn)生由下述方程式給出的去相關圖像：

(3)

通過應用m個(例如，m可等于4，如下面的示例性示例中所描述的那樣)等距間隔開的帶通濾波器將頻譜進行分離之后，可在各對b-掃描之間獲得m個獨立的去相關圖像，所述圖像然后可沿著橫向(x)和軸向(z)兩個方向取平均以提高dsnr。在頻譜分離去相關122中，平均去相關圖像可被描述成來自m個頻譜帶的平均去相關圖像。通過增加數(shù)目m(高達一個點)，去相關信噪比可在不增加掃描采集時間的情況下得以改善。

不管使用哪種去相關方法(全頻譜方法102，像素-平均方法112，和

頻譜分離方法122)，所得的平均去相關圖像幀應為0和1之間的值，分別指示弱的去相關和強的去相關。通過以上面的詳細細節(jié)描述去相關方法，還可基于如圖1所示示圖100中所示那樣獲得的所得去相關圖像將方法相對于彼此進行比較。頻譜分離方法122抑制來自軸向團塊運動的噪聲，此外，利用全k頻譜中的信息導致用于血流檢測的優(yōu)良的去相關信噪比。利用頻譜分離方法122，通過使用頻譜(k)帶通濾波器可抑制軸向團塊運動，所述濾波器可增加分辨率單元的軸向尺寸，以便使其可等于(或?qū)嵸|(zhì)上等于)分辨率單元的橫向尺寸。

圖2所示是示圖200，可視地示出經(jīng)由兩種不同的和獨立的技術(帶通濾波204和頻譜分離206)對oct成像分辨率單元202的修改，以創(chuàng)建各向同性分辨率單元208。在b-掃描oct圖像中的每個像素是從空間中3d體積的反向散射信號形成的，被稱為分辨率單元(例如，圖2中的成像分辨率單元202)。在包絡強度中的統(tǒng)計性變化與通過oct分辨率單元的散射器的運動相關。對于典型的掃頻源oct設置而言，由源中心波長和其頻譜帶寬所確定的軸向(z方向)分辨率顯著高于由在x方向和y方向兩個方向上的激光束圖樣所確定的橫向分辨率。例如，在常見的掃頻源oct系統(tǒng)中，使用半高寬(fwhm)的幅度圖樣定義，軸向分辨率為橫向分辨率(-18μm)的四倍大，如果兩者都限定為半高寬幅度圖樣(例如，成像分辨率單元202描繪x＝y(tǒng)＝4z)。具有與橫向分辨率相比更大的軸向分辨率的該各向異性分辨率單元將導致對于軸向運動而言的更高去相關的靈敏度。在眼底中，與心臟搏動相關的、由眼球后眼眶組織驅(qū)動的眼睛脈動主要沿著軸向方向發(fā)生。視網(wǎng)膜oct成像的各向異性分辨率單元對于該軸向運動噪聲非常敏感。另一方面，視網(wǎng)膜和脈絡膜血流矢量主要橫向于oct光束，沿著oct分辨率單元的較寬(較不敏感)的尺寸。因此，為了改善流動檢測的信噪比(snr)，理想的是降低軸向分辨率和抑制軸向去相關靈敏度。這在不犧牲橫向流動信號的情況下減少軸向運動噪聲。

用于實現(xiàn)該分辨率改變的一種簡單的方法來對頻譜干涉進行帶通濾波(例如，帶通濾波204)。遺憾的是，這也犧牲在頻譜干涉圖中的大部分散斑信息并降低流動信號。因此，這不是用于增加流動(去相關)檢測的信噪比的有效方法。用于減少軸向分辨率但不會損失任何散斑信息的更好的方法是將頻譜分成不同的頻段(例如，頻譜分離206)，并分別計算每個頻段的去相關。來自多個頻譜帶的去相關(流動)圖像然后可一起取平均以便充分利用整個oct頻譜中的散斑信息。頻譜分離過程的細節(jié)在下面的本文中進行說明(例如，可以使用圖1的頻譜分離去相關122)。

圖3中所示的是一個三維(3d)體積數(shù)據(jù)302的視圖300，包括經(jīng)由m-b-掃描模式的示例性實施例從oct系統(tǒng)所獲得的數(shù)據(jù)。在單個y位置處的n個連續(xù)b-掃描包括m-b-306掃描(例如，在本文所描述的某些示例性實施例中，n＝八(8)，但不限于任何特定的n)。因此，對于每個3d體積數(shù)據(jù)302而言，在快速掃描(x)軸上，單個b-掃描包括多個a-掃描304，以及在慢速掃描(y)軸上，存在包括n個連續(xù)b-掃描的若干m-b-掃描306。

圖4示出用于創(chuàng)建去相關(流動)圖像的示例性方法400，其使用頻譜分離技術以及在整個oct頻譜范圍內(nèi)的全部信息。方法400還可例如通過本文在下面所描述的活體內(nèi)成像系統(tǒng)來執(zhí)行。方法400的部分和本文所描述任何其它方法(或方法的部分)可通過存儲于計算機可讀介質(zhì)和用于活體內(nèi)成像的制品上的計算機可執(zhí)行指令來執(zhí)行。

在402，接收對oct頻譜的m-b掃描。例如，如圖3中的視圖300所描繪的m-b掃描可從oct活體內(nèi)成像系統(tǒng)接收。

在404，m頻譜帶可從oct頻譜402的m-b掃描來創(chuàng)建。例如，圖2的頻譜分離206可用于創(chuàng)建m個頻譜帶。

在406，可以創(chuàng)建針對m個頻譜帶的每個頻譜帶取平均的去相關圖像。例如，圖1中所描述的頻譜分離去相關122可用于創(chuàng)建針對m個頻譜帶的去相關圖像，然后針對每個頻譜帶的那些去相關圖像取平均。

在408，可針對在406創(chuàng)建的每個頻譜帶的平均去相關圖像取平均，以產(chǎn)生單個的最終圖像(例如，最終的去相關圖像)410。

圖5示出了用于創(chuàng)建去相關(流動)圖像的另外示例性方法500，包括參照圖4的方法400內(nèi)的類似方法，其使用頻譜分離技術以及在整個oct頻譜范圍內(nèi)的全部信息。方法500還可例如通過本文在下面所描述的活體內(nèi)成像系統(tǒng)來執(zhí)行。方法500的部分和本文所描述任何其它方法(或方法的部分)可通過存儲于計算機可讀介質(zhì)和用于活體內(nèi)成像的制品上的計算機可執(zhí)行指令來執(zhí)行。

圖6經(jīng)由視覺600示意性地示出如在圖4中的方法400和圖5中的方法500所述那樣將二維頻譜干涉圖分成不同的頻譜帶。

圖7經(jīng)由視覺700示意性地示出如在用于創(chuàng)建去相關(流動)圖像的圖4中的方法400和圖5中的方法500，其中所述方法使用頻譜分離技術以及在整個oct頻譜范圍內(nèi)的全部信息。

圖8是示出用于排除具有過度運動噪聲的去相關圖像(例如，如在圖5的方法500中所述那樣)的示例性方法的流程圖800。

以圖5的方法500繼續(xù)，在502，接收對oct頻譜的m-b掃描。例如，oct頻譜的m-b掃描402可從oct活體內(nèi)成像系統(tǒng)接收，如在圖7中所描繪的那樣。更詳細地，例如，由掃頻源oct中的高速數(shù)字轉(zhuǎn)換器所記錄的在減去背景和自相關項之后的頻譜干擾信號可以被接收并簡單地由以下方程式給出；

(4)

其中x是沿著快速掃描軸的聚焦光斑在樣品上的橫向位置，k是波數(shù)，i(x，k)是光強度，r(k)是從參照臂反射的光的幅度，a(x，k，z)是從樣品反向散射的光的幅度，以及z是在等效的自由空間中在樣品反射和基準反射之間的光延遲的不匹配。

在504，可以創(chuàng)建覆蓋整個頻譜的重疊濾波器(m)。此外，在506，可進行沿著k的帶通濾波?？偟膩碚f，創(chuàng)建重疊的濾波器504和帶通濾波506可如圖7中所描繪的導致產(chǎn)生m個頻譜帶507(例如，如在圖4的方法400中創(chuàng)建m個頻譜帶404所描述的那樣)。跟隨在由方程式(4)所表示的頻譜干涉信號以上所提供的示例，2d干涉圖i(x，k)(例如，圖6的二維干涉圖605)以上的高斯形狀可用于表達在一個位置處所接收到的干涉條紋。該全頻譜條紋的帶寬可首先被限定，然后創(chuàng)建濾波器組以便將該全頻譜條紋分成不同的頻段(例如，產(chǎn)生方法500的重疊濾波器(m)504)。該濾波器組的規(guī)格可取決于幾個因素，包括但不限于：1)濾波器類型；2)每個濾波器的帶寬；3)不同帶之間的重疊；以及4)帶的數(shù)量。在一個示例性實施例中，可引入高斯濾波器，其功能由以下方程式限定：

(5)

其中n是從1到1400變化且線性映射到波數(shù)k的譜元數(shù)。采樣的k的范圍可以是10000到9091cm^-1，對應于1000到1100納米的波長范圍。全頻譜的帶寬，被稱為“bw”(例如，如圖6中604所示)可以是69納米，其可提供5.3μm的fwhm軸向空間分辨率。m是譜峰的位置。在示例性的實施例中，頻譜高斯濾波器的峰值可置于9784，9625，9466和9307cm^-1處。σ²是高斯濾波器在譜元數(shù)方面的方差。在示例性實施例中，帶通濾波器的fwhm幅度帶寬，稱為“bw”，可等于，覆蓋378個譜元，對應于27納米的波長范圍或245cm^-1的波數(shù)范圍。在這種示例性實施例中所描述的四(4)個帶通濾波器(例如，如圖6中的608，610，612，和614所描繪的)可以重疊，使得原始信號的頻率分量在處理過程中不會損失。圖6可視地顯示在606處將二維頻譜干涉圖605分為(例如，經(jīng)由圖4的方法400的404)成四個具有較小k帶寬的新頻譜，其中“bw”604指示全頻譜濾波器的帶寬以及多個“bw”s608，610，612和614分別是多個高斯濾波器的帶寬，以及在數(shù)據(jù)塊中的非零值區(qū)域由暗淡陰影圖案616，618，620和622來指示(例如在圖7中類似可視地所描繪的)。

在508，來自每個獨立頻譜帶的m個頻譜帶507可根據(jù)k進行常規(guī)的傅立葉域oct算法以便進行傅立葉變換。此外，相位信息可被丟棄以導致針對每個頻譜帶509的幅度信息(例如，如圖7中所描繪的那樣)。因此例如，oct信號可通過根據(jù)波數(shù)k應用傅立葉變換而直接從分解的干涉圖i'(x，k)計算出來。所計算出來的oct信號可以是復雜的函數(shù)，其以下方程式：

(6)

其中φ(x，z)是解析信號的相位?？梢允褂胦ct信號的幅度a(x，z)，而相位信息可被有選擇地忽略。

在510，可設定固定的值以便用于去除由背景噪聲所生成的高的去相關。在相同標稱位置下所進行的b-掃描之間的oct信號幅度的去相關可由幾個來源導致：(1)流動；(2)團塊組織的運動或掃描儀的位置誤差；和(3)背景噪聲。為了有助于突出在所創(chuàng)建圖像中的真實流動測量并提高針對流動檢測的信噪比，去除由背景噪聲所生成的高的去相關是理想的。背景噪聲是隨機的，并且因此在b-掃描幀之間具有高的去相關。噪聲在具有低oct信號幅度的像素中占優(yōu)勢，并且因此在這些像素中不能以任何準確的方式來評估流動。為零(0)的固定去相關值可被賦值到具有低oct信號幅度的這些像素。例如，這可通過將低的信號像素設定成恒定的幅度值來實現(xiàn)。例如，接著可將閾值選擇成高于當樣品光束被阻斷時所測得的平均背景值的兩個標準偏差。

在512，可在相鄰的幅度幀之間獲得去相關的計算。例如，如圖1中所描述的頻譜分離去相關122可用于產(chǎn)生針對每個頻譜帶513的去相關圖像(例如在圖7中可視地描繪的)。

在514，可以排除具有過度運動噪聲的針對每個頻譜帶513的去相關圖像。為了有助于突出在所創(chuàng)建圖像中的真實流動測量并提高針對流動檢測的信噪比，去除由團塊組織運動或掃描儀位置生成的去相關是理想的。眼睛掃視和微小的掃視運動是快速的并導致在b-掃描之間的高度的去相關，例如如在圖8的流程圖800中所描繪的那樣。這樣的動作可在視圖802中看到，其顯示從在同一y位置處的八(8)個octb-掃描所計算出來的視神經(jīng)乳頭(onh)周圍區(qū)域的一組七(7)個去相關圖像804(dn)的三個幀。所描繪的每個去相關圖像幀可從一對相鄰的b-掃描幅度幀來計算，例如，如使用上述方法進行描述的那樣。在七(7)個去相關幀的六(6)個中，流動像素可通過其更高的去相關值從非流動像素區(qū)別開來。然而，在幀d4806中，流動(血管)像素和非流動(團塊組織)像素兩者都由于眼睛的快速運動(例如，掃視)而具有較高的去相關值。為了檢測團塊運動，可以確定在成像組織結構的高反射性部分中的中間去相關值(在標記為808的區(qū)域之間)。在幀d4806中的高的團塊運動可通過在像素直方圖分析810中的高的去相關值來檢測。直方圖分析可在高反射頻段內(nèi)進行，其在視網(wǎng)膜內(nèi)界膜處開始并跨越下方的30個像素(在802的區(qū)域808內(nèi))。通過將中間去相關值814與預先設定的閾值812(例如，在一個示例性實施例中，閾值設定為0.15，高于中間去相關值的兩個標準偏差)進行比較，可以確定幀(例如，幀d4)是一個統(tǒng)計異常值并應予以排除。視圖816描繪在去除異常幀d4之后的結果。

在516，在具有過度運動噪聲的圖像已被去除時仍位于每個頻譜帶處的去相關圖像可被取平均，以創(chuàng)建針對每個頻譜帶的平均去相關圖像，因此導致多個平均去相關圖像(即如在圖7中可視化的針對每個頻譜帶的一個平均去相關)。

在518，從m個頻譜帶取平均的去相關圖像被取平均以創(chuàng)建一個最后的去相關圖像410(例如在圖7中可視化的以及還在圖4的方法400的步驟408中所描述那樣)。

返回到圖8的流程圖800，在將幀d4806作為異常值去除之后，剩余的六(6)個去相關圖像可被取平均，以產(chǎn)生清除后的去相關圖像818，其顯示在流動像素(例如，視網(wǎng)膜血管和脈絡膜中的明亮區(qū)域)和非流動的暗淡區(qū)域之間的高對比度。未經(jīng)清楚的去相關圖像820描繪最終的去相關圖像具有剩余的異常幀d4806，其示出與清除后的去相關圖像818相比，流動(血管)和非流動(靜態(tài)組織)像素之間的更小對比度，如由在822和824處所圈的視乳頭周圍區(qū)域中在視網(wǎng)膜血管之間缺乏完全暗淡空間而顯而易見的那樣。

利用方法500，能夠獲得三維數(shù)據(jù)集，其包括二百(200)個校正后的平均去相關橫截面圖像堆疊，連同相關聯(lián)的平均反射率圖像一起在慢速橫向掃描(y)方向上跨越3毫米。在一些實施例中，可希望將三維數(shù)據(jù)分離成視網(wǎng)膜和脈絡膜區(qū)域。其中分離邊界設定在視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe)處。高反射性rpe的深度(z位置)可通過分析深度上的反射率和反射率梯度輪廓來識別。rpe以上的區(qū)域是視網(wǎng)膜層，而以下的區(qū)域是脈絡膜層。正面x-y投射血管造影然后可通過在每一層中沿著軸向(z)方向選擇最大去相關值來產(chǎn)生。在onh掃描中，剛好在視盤邊界以外的rpe深度可用于將內(nèi)插的rpe平面設定到視盤內(nèi)部。

意性示出用于收集oct圖像信息的活體內(nèi)成像系統(tǒng)900。例如，高速掃頻源oct系統(tǒng)900(例如，如在下述出版物中所描述的，由b.potsaid，b.baumann，d.huang，s.barry，a.e.cable，j.s.schuman，j.s.duker和j.g.fujimotozhuzu著作的“在每秒100,000到400,000的軸向掃描下的超高速度1050nm掃頻源/傅立葉域oct視網(wǎng)膜和前段成像(ultrahighspeed1050nmsweptsource/fourierdomainoctretinalandanteriorsegmentimagingat100,000to400,000axialscanspersecond)”，光學快訊18(19)，20029-20048(2010))可用于證實用于對人眼眼底中的微循環(huán)進行成像的上述方法。高速掃頻源oct系統(tǒng)900包括可調(diào)諧激光器901。例如，可調(diào)諧激光器901(例如，來自美國馬薩諸塞州的比爾里卡的axsun技術公司的可調(diào)諧激光器)可具有帶有100納米調(diào)諧范圍的1050納米的波長，調(diào)諧周期具有100千赫的重復頻率和50％的循環(huán)占空比。這樣的oct系統(tǒng)900可產(chǎn)生5.3μm的(半高寬幅度圖樣)所測量的軸向分辨率和2.9毫米的組織內(nèi)成像范圍。來自掃頻源901的光可通過單模光纖耦合到二乘二的光纖耦合器902。光的一部分(例如，70％)可行進到樣品臂(即，患者接口)，并且光的另一部分(例如，30％)可行進到參照臂。

在樣品臂中，樣品臂偏振控制單元903可用于調(diào)節(jié)光的偏振狀態(tài)。從光纖耦合器902射出的光然后可與視網(wǎng)膜掃描器耦合，由此光可由樣品臂準直透鏡904準直以及由反射鏡905和二維振鏡掃描器909(例如，一個xy振鏡掃描器)反射。兩個透鏡，第一透鏡906(例如，物鏡透鏡)和第二透鏡907(例如，目鏡透鏡)可將由振鏡掃描器909反射的探測光束中繼到人眼908內(nèi)。例如，直徑為18μm的聚焦光斑(半寬高幅度圖樣)可在基于眼睛模型的視網(wǎng)膜平面上進行計算。到人眼的平均光功率(即，激光的輸出功率)可以是1.9毫瓦，這符合由美國國家標準協(xié)會(ansi)所設定的安全眼部暴露極限值。

參照臂可包括第一參照臂準直透鏡913，水單元912，回射反射器911，玻璃板914和第二參照臂準直透鏡915。玻璃板914可用于平衡oct樣品臂和參照臂之間的散射。水單元912可用于補償人眼908內(nèi)的散射影響?；厣浞瓷淦?11可安裝到平移臺910上，所述平移臺910可移動以調(diào)節(jié)參照臂中的路徑長度。

來自樣品臂和參照臂的光會在光束分離器917處進行干涉。參照臂偏振控制單元916可用于將參照臂中的光束偏振狀態(tài)調(diào)節(jié)到最大干涉信號。來自光束分離器917的光干涉信號(例如，50/50耦合器)可由平衡的探測器918(例如，由美國新澤西州的牛頓的thorlabs公司制造的平衡接收器)進行檢測，其由模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換單元919(例如，由創(chuàng)新集成公司制造的高速數(shù)字轉(zhuǎn)換器)采樣，并傳送到計算機920內(nèi)以便處理。例如，計算機920可用于存儲用于和實施本文所描述方法的指令。例如，干涉條紋可通過模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換單元919在400mhz下以14位分辨率記錄，其中采集由可調(diào)諧激光器901的光學時鐘輸出驅(qū)動。在這樣的示例性設置、成像系統(tǒng)900中，靈敏度可在95分貝下用反射鏡和中性密度濾光片進行測量，其中靈敏度轉(zhuǎn)降為4.2分貝/毫米。

雖然上面已經(jīng)描述了掃頻源oct系統(tǒng)，但是本文所公開的技術可適用于任何傅立葉域oct系統(tǒng)。在傅立葉域oct系統(tǒng)中，參照反射鏡保持固定，以及將樣品反射鏡和參照反射鏡之間的干涉可作為光譜(spectral)干涉捕獲，其由傅里葉變換進行處理以獲得橫截面圖像。在傅立葉域oct中的光譜oct的實施中，使用寬帶光源，以及光譜干涉由基于光柵或棱鏡的分光計捕獲。分光計使用線條相機以便以同時的方式檢測光譜干涉。在傅立葉域oct的掃頻源oct的實施中，所述光源是在寬泛光譜內(nèi)非常迅速且重復地調(diào)諧的激光，以及按序捕獲光譜干涉。掃頻源oct可達到更高的速度，以及光束可被橫向更快速地掃描(在軸向掃描之間具有較少的光斑重疊)，由于條紋被清除而不會遭受與其它傅立葉域oct系統(tǒng)相比同樣多的信號損失。然而，根據(jù)本文所公開的技術，也可使用非常高速度的頻譜oct系統(tǒng)。

如所論述的各種實施例中的任何一個可并入與多個環(huán)的圓形(ringscircular)掃描多普勒oct來提供對視盤周圍的靜脈和動脈兩者進行總視網(wǎng)膜血流(trbf)測量。利用更快的oct系統(tǒng)，動脈(和靜脈)中的更高流速可在可檢測范圍內(nèi)，以及更多的圓環(huán)(例如環(huán))可在心動周期的一小部分時間內(nèi)進行掃描。通過利用多個環(huán)的掃描模式(例如，四(4)個或多個圓形掃描)，可以獲得血管相對于oct光束軸線的彎曲度和傾斜度的計算。這些計算可允許視網(wǎng)膜血管的高度彎曲段從視乳頭神經(jīng)(ohn)出現(xiàn)時在視網(wǎng)膜血管的高度彎曲段內(nèi)更精確地計算多普勒角度。圓形可更接近onh，其中所述多普勒角通常較大，排除了對雙角度掃描協(xié)議的需求。oct光束然后可以單一的角度接近通過未散瞳的瞳孔中心。因此每次掃描可以產(chǎn)生有效的trbd測量，所以將需要較少的掃描。由于血管可由四(4)個或多個圓形掃描橫切，(全部或部分)交叉和分枝點可忽略不計，有利于使得直段的流動測量更可靠。由于每個圓形掃描具有更快的掃描時間，因此運動誤差也可以減小。代替通常與多普勒oct結合使用的染色視盤攝像，利用所論述技術(例如ssada)的三維血管造影可用于解決3d血管解剖。

如所討論的各種實施例的任何一個或多個可以部分或全部的方式并入到系統(tǒng)內(nèi)。圖10示出根據(jù)本文所描述各種實施例的活體內(nèi)成像系統(tǒng)(例如，oct系統(tǒng))1000的示例性實施例。在實施例中，oct系統(tǒng)1000可包括oct裝置1002和耦合到其的一個或多個處理器1012。一個或多個處理器1012可適于根據(jù)如本文所公開的各種方法來執(zhí)行方法。在各種實施例中，oct系統(tǒng)1000可包括計算設備，其例如包括任何形式的個人計算機，以及在這些實施例的不同實施例中，一個或多個處理器可被布置于計算設備內(nèi)。根據(jù)各種實施例的oct系統(tǒng)可適于存儲各種信息。例如，oct系統(tǒng)可適于存儲用于執(zhí)行如本文所公開的一種或多種方法的參數(shù)和/或指令。

在各種實施例中，oct系統(tǒng)可適于允許操作者執(zhí)行各種任務。例如，oct系統(tǒng)可適于允許操作者配置和/或發(fā)起上述方法的不同方法。在一些實施例中，oct系統(tǒng)可適于生成或?qū)е律筛鞣N信息的報告，例如包括在樣品上進行的掃描結果報告。

在包括顯示設備的oct系統(tǒng)的實施例中，數(shù)據(jù)和/或其它信息可顯示給操作者。在實施例中，顯示設備可適于接收輸入(例如，通過觸摸屏，圖標的致動，對輸入裝置諸如操縱桿或旋鈕的操控等)，并且在一些情況下輸入可(主動和/或被動地)與一個或多個處理器通信。在各種實施例中，數(shù)據(jù)和/或信息可被顯示，并且操作者可響應于上述來輸入信息。

如所討論的各種實施例的任何一個或多個可以部分或全部的方式并入到制品內(nèi)。在各種實施例中并如圖11中所示，根據(jù)本文所描述各種實施例的制品1100可包括存儲介質(zhì)1112和存儲于存儲介質(zhì)1112中的多個編程指令1102。在這些實施例的不同實施例中，編程指令1102可適于對裝置進行編程，使得所述裝置能夠執(zhí)行之前所討論的一種或多種方法。

在各種實施例中，oct圖像可提供數(shù)據(jù)，從所述數(shù)據(jù)可以進行診斷和/或評估。在實施例中，這種確定可涉及生物組織結構，血管系統(tǒng)和/或微循環(huán)。例如，在一些實施例中，對生物組織活體內(nèi)的3-d成像和將通過其中獨立血管的血液流動量化可有利于理解一些疾病的進展和治療背后的機制，所述疾病例如包括局部缺血，變性，外傷，癲癇發(fā)作，和各種其它神經(jīng)學疾病。在另外的其它實施例中，本文公開的oct圖像和技術可用于確診癌癥，腫瘤，癡呆，和眼科疾病/病癥(例如包括，青光眼，糖尿病視網(wǎng)膜病變，年齡相關性黃斑變性)。更進一步地，在各種實施例中，如本文所公開的oct技術可用于內(nèi)窺鏡成像或其它內(nèi)科應用。診斷和/或評估的上述示例性實施例是示例性的，并且因此本文所描述的實施例不限于所討論的實施例。

雖然為了描述的目的已經(jīng)示出和描述了某些實施例，但是本領域內(nèi)的那些普通技術人員將意識到，經(jīng)過計算以實現(xiàn)相同目的的多種替換和/或等同實施例或?qū)嵤┓绞娇商娲竞退枋龅膶嵤├?。本領域技術人員將容易意識到的是本文所描述的實施例可以非常廣泛的各種各樣的方式來實施。

示例性實施例

a.某些實施例

使用本文所描述的掃頻源oct系統(tǒng)900在三個正常志愿者上進行黃斑和onh成像，如由機構審查委員會(irb)所批準的那樣。對于每一次成像，對象的頭部通過安置下巴和額頭而被穩(wěn)定。通過使用數(shù)字光處理(dlp)技術的衰減型微微型投影機(美國德克薩斯州達拉斯的德州儀器)透射閃爍的內(nèi)部固定的目標。由操作者通過使用3毫米乘3毫米oct預覽掃描的實時正面(enface)視圖將眼底上的成像區(qū)域進行可視化。

以100千赫的軸向掃描重復率操作掃頻源oct系統(tǒng)。在快速橫向掃描(x)方向上，b-掃描由3毫米的200個a-掃描構成。在慢速橫向掃描(y)方向上，具有3毫米的200個離散采樣平面。在每個y位置下采集八個連續(xù)的b-掃描。這被稱為“m-b-掃描模式”(例如，如圖3中所示)，其原因在于它使得能夠檢測在相同的位置下在連續(xù)的b-掃描之間的運動。因此，花費3.2秒來獲得包括1600個b-掃描和32,0000個a-掃描的三維體積數(shù)據(jù)立方體。根據(jù)該掃描協(xié)議，本文所描述的方法在每個步驟下被應用到重復的幀序列。最后，200個經(jīng)過計算的b-掃描幀被組合，，以形成人眼后部的三維血流灌注圖像。

圖12示出根據(jù)本文所描述各種實施例的成像方法在近視個體的右眼內(nèi)的體內(nèi)的視神經(jīng)乳頭(onh)的活體內(nèi)3-d體積結構圖像(3.0(x)×3.0(y)×2.9(z)毫米)。從一個三維體積(或立體)數(shù)據(jù)集，獲得反射強度圖像和去相關(血管造影)圖像。針對視神經(jīng)乳頭(onh)掃描，反射強度最大投射的正面1202顯示主要視網(wǎng)膜血管和第二級分枝1204，但更細的分枝和視網(wǎng)膜、脈絡膜和視盤的微循環(huán)是不可見的。在從投射1202的平面1206所取的垂直橫截面強度圖像1208中，黏膜基層的結締組織連結部(亮)和孔(暗)可在視盤中深入地可視化。在視盤周圍，可以劃定視網(wǎng)膜，脈絡膜，鞏膜。通過本文所描述的方法獲得的onh血管造影顯示多級的血管分枝以及微循環(huán)網(wǎng)絡兩者。正面最大的去相關投影血管造影1210顯示從中央視網(wǎng)膜動脈和靜脈的多級分枝，在視盤中密集的毛細血管網(wǎng)，狀視膜動脈(參照在鼻盤邊緣處的血管造影1210的箭頭)，以及視盤周圍的接近連續(xù)的脈絡膜血管，其中大部分不能在正面強度圖像1202上很好地被可視化。所創(chuàng)建的垂直ssada截面去相關圖像1212(在與所顯示的1208相同的平面1206內(nèi))示出在視盤(由箭頭表示)，視網(wǎng)膜血管，和脈絡膜中血管的血液流動，其形成從表面到-1.0毫米深度的柱。這可能還不清楚這代表深的穿透血管還是這代表去相關投影偽影。投影偽影是指這樣的事實，即從更深的靜態(tài)結構反射的光可能由于穿過多個淺表血管中而顯示去相關。這種類型的偽影是明顯的，其中視盤周圍視網(wǎng)膜血管的厚度看似比它們應該的厚度大，例如在貫穿滑過動畫的靜止幀圖像1216和去相關圖像1212中。由于該偽影，這些血管沿著神經(jīng)纖維層(nfl)的全深度延伸，以及在下層色素上皮細胞(rpe)(這應該是沒有血管的)內(nèi)出現(xiàn)所述去相關信號。

為了分別察看視網(wǎng)膜血管和淺表視盤血管，將視乳頭周圍rpe水平以下的像素被去除以便去除脈絡膜。所得的正面血管造影1214表明淺表血管網(wǎng)絡在視盤邊界處滋養(yǎng)視盤端部。通過比較，脈絡膜循環(huán)形成在視網(wǎng)膜下的幾乎連續(xù)的血流片材，如在1210中所示。正面圖像1202，1210，和1214顯示剛好在視盤邊緣外側(cè)的月牙顎中的rpe萎縮。在月牙內(nèi)部還存在脈絡膜毛細血管萎縮的小區(qū)域(參見1210內(nèi)的箭頭區(qū)域)。用彩色級流動(去相關)圖像覆蓋灰度級反射強度圖像的橫截面顯示主要的視網(wǎng)膜分枝血管是在視乳頭周圍的nfl的水平處，如貫穿滑過動畫的靜止幀圖像1216(即，視盤，視網(wǎng)膜，脈絡膜如何以3d體積方式灌注)中所示。它還示出在脈絡膜整個厚度內(nèi)的血液流動。組合后的圖像1216還示出更深的視盤循環(huán)主要駐存在黏膜基層(laminacribosa)的孔內(nèi)，而不存在于結締組織的支撐部(strut)內(nèi)。這可能是首次視盤微循環(huán)無創(chuàng)地以這種全面的方式被可視化?？邕^圖像的水平線是源自于掃頻激光源的固定模式偽影的結果。

本文所公開的另一個示例性實施例表現(xiàn)在黃斑造影上。眼底黃斑區(qū)負責中央視力。由于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的黃斑區(qū)中毛細管退化是視力喪失的主要原因。脈絡膜的焦點損失是在干燥和潮濕的年齡相關性黃斑變性發(fā)病機理中可能的致病因子，在工業(yè)化國家中導致失明的首要原因。因此黃斑血管造影是非常重要的。本文所描述的技術用于證實在正常眼睛中的視網(wǎng)膜和脈絡膜循環(huán)二者中的黃斑血管造影，如圖13中黃斑的活體內(nèi)3-d體積結構圖像((3.0(x)×3.0(y)×2.9(z)毫米)所示。

使用本文所公開的技術將血管圖案和毛細管網(wǎng)絡可視化類似于使用基于相位的oct血管造影技術的先前報道。流動像素形成視網(wǎng)膜中的連續(xù)微循環(huán)網(wǎng)絡。在約600μm直徑的中央凹的無血管區(qū)內(nèi)不存在血管網(wǎng)(如正面最大去相關投影血管造影1302中所示)，與已知的解剖結構一致。中央凹的無血管區(qū)域內(nèi)由于一些噪聲存在一些斷開的表觀流動像素。通過具有合并后的流信息(以亮度/色度級別表示去相關)和結構信息(以灰色/更暗的級別表示反射強度)的中央凹的中心(在1302中的上部虛線)的水平oct橫截面用中央凹的中心圖像1304表示。對中央凹中心圖像1304的檢查示出這些虛假的流動像素是在rpe和光感受器的高反射層內(nèi)的去相關噪聲。脈絡膜層形成匯合的重疊叢，因此預期脈絡膜循環(huán)的投影圖像(參見脈絡膜循環(huán)1306的正面最大去相關投影血管造影)示出匯合流動。類似于1304，下黃斑(在1302中的下部虛線)的合并的水平oct橫截面表示較差的黃斑圖像1308。橫截面圖像1304和1308示出從nfl到外叢狀層的視網(wǎng)膜血管，與已知的解剖結構一致。在內(nèi)部脈絡膜中的流動具有較高的速度，如基于去相關在亮度/顏色級別上所看出的那樣。體積也大于視網(wǎng)膜循環(huán)(如在橫截面圖像1304和1308中所看出的那樣)，同樣與已知的生理學一致的是脈絡膜循環(huán)具有顯著高于視網(wǎng)膜循環(huán)的流動。在所述外脈絡膜中有信號空隙，這可能是由于從高流速清除干涉條紋以及疊置組織的遮蓋效應導致的。橫截面圖像1304和1308也示出在rpe層中去相關的幾個光斑。這些都可能是偽影，因為已知rpe是沒有血管的。如前面所述，這可能是由于在近側(cè)層(即，視網(wǎng)膜內(nèi)層)中流動的去相關以強烈的反射信號(即，rpe)投影到遠側(cè)層上所導致的。還有一種傾向是血管在視網(wǎng)膜內(nèi)層中形成垂直陣列，這可能在某些情況下也是由于投影偽影所導致的。

本文所公開的另一實施例證實意識到針對基于去相關的血管造影的全頻譜、像素取平均、和頻譜分離技術(如圖1中所述)之間的差異。為了獲得血管造影，使用上述的方法，特別是參照圖1且如分別由方程式(1)-(3)所描述的那樣。為了公正地進行比較，使用相同的運動誤差減少、噪聲閾值和正面投影方法。

圖14示出使用根據(jù)現(xiàn)有技術方法的全頻譜(1402)和像素取平均(1404)方法和根據(jù)本文所描述各種實施例(1408)的黃斑視網(wǎng)膜循環(huán)的正面血管造影。雖然現(xiàn)有技術的方法和本文所描述的那些提供對主要黃斑血管的良好的可視性，但是毛細管網(wǎng)絡在用頻譜分離實施例所生成的頻譜分離血管造影108中看起來最干凈且最連續(xù)。產(chǎn)生像素取平均血管造影1404的像素取平均方法顯示第二干凈和連續(xù)的毛細管網(wǎng)絡。產(chǎn)生全頻譜血管造影1402的全頻譜方法顯示有可能成為噪聲的更顯著斷開的流動像素。在中央凹的無血管區(qū)(在600微米直徑的1402a，1402b和1408c圖像的黃色圓圈內(nèi))的噪聲最容易被意識到，其不應該有任何視網(wǎng)膜血管，包括毛細血管。在頻譜分離造影1408中，剛好在無血管區(qū)的外側(cè)具有對毛細血管網(wǎng)絡的近連續(xù)的可視化，而使用其它兩種現(xiàn)有技術這種循環(huán)看起來被打破。對于如在1402d，1404e，1408f中所顯示的每種方法而言的橫截面血管造影(所有掃描跨過如1402中所示的水平虛線)示出頻譜分離方法提供了在獨特的視網(wǎng)膜血管和黑暗背景之間的最優(yōu)異的對比度。同樣，像素取平均方法是第二個最好的，以及全頻譜方法示出可見的白雪般的背景噪聲。

為了獲得用于比較三種基于去相關血管造影技術的量化數(shù)字的益處，使用兩種解剖知識。一種是視網(wǎng)膜血管形成連續(xù)的網(wǎng)絡，另一種是中央凹的無血管區(qū)中沒有視網(wǎng)膜血管。圖15示出使用根據(jù)現(xiàn)有技術方法和根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的描繪血管連通性和信噪比(snr)的活體內(nèi)圖像。在圖15中，使用全頻譜方法獲得圖像1502a1-1502a4(全部在行1502內(nèi))，使用像素取平均方法獲得圖像1504b1-1504b4(全部在行1504內(nèi))，以及使用本文所述的頻譜分離技術獲得圖像1506c1-c4。為了評估血管連通性，通過三種不同方法獲得的投影圖像(圖14的1402a，1404b，和1408c)基于固定的閾值轉(zhuǎn)化成雙值圖像(例如，雙值化)(如圖15中第一列1508中的圖像所示，圖像1502a1，1504b1和1506c1)。然后應用構架化形態(tài)操作(例如，鏤空)以便獲得由1個像素寬的線和點構成的血管網(wǎng)絡(如在圖15的第二列1510中的圖像所示，圖像1502a2，1504b2和1506c2)。接著未連通的流動像素從所連通的流動構架分離(例如，濾波，以去除未連通的流動像素)(如在圖15的第三列1512中的圖像所示，圖像1502a3，1504b3和1506c3)。血管連通被限定為在構架圖上連通的流動像素的數(shù)目與流動像素的總數(shù)目的比率。在三個參與者的六只眼睛的oct黃斑造影上分析連通性(參見下面的表1)。基于成對的t-測試的三種技術的比較表明頻譜分離技術具有相對于像素取平均(p＝0.037)和全頻譜(p＝0.014)技術的顯著更好的連通性。當與全頻譜現(xiàn)有技術相比時，本文所公開的頻譜分離技術將未連接的流動像素的數(shù)目(18％)減少超過2倍(39％)。

為了計算適于去相關信號的信噪比(snr)，有必要限定相關信號和噪聲的區(qū)域。對于黃斑而言，偶然地，中央凹的無血管區(qū)(faz)不含血管，但是包括毛細血管。在旁中央凹的毛細血管網(wǎng)絡滋養(yǎng)凹部，以及在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的這些毛細管損失是視力喪失的重要機制。從而在旁中央凹區(qū)域中的去相關值相對于faz的比率可以是用于計算snr的優(yōu)異和臨床相關的方式。

在圖15的第四列1512中，圖像1502a4，1504b4和1506c4示出去相關snr，其中噪聲區(qū)域在中央凹的無血管區(qū)里面(顯示為具有半徑r1的內(nèi)虛線圓)以及所述信號區(qū)域是旁中央凹環(huán)形(如半徑r2和半徑r3之間的灰色區(qū)域所顯示的那樣)。所述faz(r1)的半徑為大約0.3mm。因此，選擇成具有0.3mm半徑的中央faz是噪聲區(qū)域，以及在0.65(r2)和1.00毫米(r3)半徑之間的環(huán)形旁中央凹區(qū)域是信號區(qū)域。因此，該去相關的信噪比dsnr可利用以下方程式表示：

(7)

其中和是分別在旁中央凹形環(huán)和faz內(nèi)的平均去相關值；以及是在faz內(nèi)的去相關值的方差。這些計算在正面的最大投影圖像內(nèi)進行。

在三個參與者的六只眼睛上執(zhí)行的oct黃斑血管造影上分析dsnr(參見下文的表1)。成對的t-測試表明頻譜分離技術的dsnr顯著高于像素取平均技術(p＝0.034)和全頻譜技術(p＝0.012)。與全頻譜技術相比，頻譜分離技術將dsnr提高2倍以上。

表1.三種造影算法的血管連通性和信噪比

dsnr＝去相關信噪比。統(tǒng)計分析是基于三個正常人類受試者的六只眼睛的。

利用所公開的技術，證實了在視網(wǎng)膜和脈絡膜循環(huán)中的大血管和毛細管網(wǎng)絡兩者的可視化。這種可視化也可使用多普勒和其它基于相位的流動檢測技術來實現(xiàn)，然而所公開的ssada(即，頻譜分離)技術具有優(yōu)于基于相位技術的幾個可能優(yōu)勢。對相位噪聲的不敏感性是一個優(yōu)勢。另一個優(yōu)勢包括量化微血管流動的能力。因為使得有效分辨率單元具有各向同性(如圖2中所述，在x，y和z維度方面具有相同尺寸)，對于橫向(x，y)和軸向(z)流動具有同樣的敏感度。這與全部基于相位的技術相反，全部基于相位的技術在本質(zhì)上對于多普勒頻移在其上發(fā)生的軸向方向上更為敏感。從而利用所公開技術的結果是去相關值為流速的函數(shù)而不管方向。血液粒子移動穿過激光束的速度越快，在由掃描參數(shù)設定的速度范圍內(nèi)所接收到的信號的去相關指數(shù)越高。在理論上，飽和速度應該大致是分辨率單元的大小(0.018毫米)除以幀間延遲時間(0.002秒)，或9毫米/秒。最小的可檢測到的流速可由去相關本底噪聲(noisefloor)來確定，這可基于非流動組織體素的去相關分布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。在該示例中，頻譜分離技術的投影視圖顯示在黃斑毛細管區(qū)(旁中央凹區(qū)域)內(nèi)的血管圖樣。這描述了所公開的頻譜分離技術能夠檢測視網(wǎng)膜毛細血管的流動，其在0.5-2毫米/秒的范圍內(nèi)。使用體外流動幻影(phantom)實驗可完成速度相對于去相關值的校準，以便進一步確定最小的可檢測流速。

從近端(較淺)層到遠端(更深)層的流動投影會是具有挑戰(zhàn)性的。在主要視乳頭周圍視網(wǎng)膜動脈和靜脈(如圖12中所示)中的以及在內(nèi)視網(wǎng)膜的較大黃斑血管(參見圖13)中的流動投射到高反射性的rpe上，其不應該包括任何血管。還有可能的是從更淺的視網(wǎng)膜內(nèi)層(即神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細胞層)到更深視網(wǎng)膜內(nèi)層(即內(nèi)外叢狀層)的流動投影。這并不影響視網(wǎng)膜循環(huán)的正面投影的精確度，但它可能會影響橫截面血管造影和連脈絡膜循環(huán)的正面投影的精確度。如果比較淺的像素具有超過閾值的去相關值，則人們可升高閾值去相關值，以便在更深的體素中進行流動識別；然而，這可能不可避免地引入代替流動投影偽影的潛在的影子偽影。因此，更深層次血管的圖像可考慮用該偽影進行解釋。

來自團塊組織運動的噪聲雖然使用本文所公開的技術可顯著降低，但是不會完全消除。如所公開示例中所述的那樣，沒有試圖通過使用幀移配準(registration)來補償連續(xù)的b-掃描幀之間的x-z運動。這種配準可容易降低x-z維度(但不在y方向上)的團塊運動的影響，并進一步提高流動檢測的精確度。此外從正面血管造影顯而易見的是在3d數(shù)據(jù)集存在掃視運動偽影。這可容易通過使用3d配準算法來減少。

圖16示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的活體內(nèi)圖像，包括針對單根血管的多個環(huán)的圓形掃描模式(例如四個環(huán)數(shù)且直徑為1.6-2.2mm)和多普勒角評估。血管中心線可基于血管中心位置構建以便與樣條曲線擬合。在每一圓圈處的流動矢量可使用血管中心線的切線矢量進行估算。

多環(huán)圓形掃描可用超高速oct進行。掃描模式可包括具有4個或更多個直徑的多個同心的圓形掃描。在每個位置(例如，直徑)下，圓形掃描可以重復以覆蓋心動周期并減少眼球運動的效果?？偟膾呙钑r間可覆蓋至少一個心動周期。軸向掃描密度可以是高的，以便精確地計算多普勒移位信號。

在獲得掃描之后，可在針對每個血管的每個幀上檢測血管位置。對于特定的血管而言，在多個掃描上的中心位置可用于重建血管中心線曲線。該曲線可用于估算oct光束和血管垂直矢量之間的多普勒角度(如圖16中所示)。角度θ可在oct光束和流動矢量之間計算，它是在血管中心處的血管中心線的切線矢量。然后，多普勒角可估算為90-θ。

通過角度和多普勒頻移信號，血液流動可通過以下方程式來估算：

(8)

其中，λ：oct激光源的中心波長，δfi為在第i次圓形掃描中的多普勒頻移信號，n是折射率，α是在第i次圓形掃描上的多普勒角度，它等于90-θ，θ是在第i次圓形掃描上的血管矢量和oct光束之間的角度。當多普勒角度接近0時，其可能難于自動檢測血管位置。為了解決這個問題，oct血管造影掃描可添加到多環(huán)圓形掃描內(nèi)。對于每一個位置(直徑)而言，除創(chuàng)建多普勒oct圖像的單個圓形掃描之外，可緊接在多普勒掃描之前或之后進行具有更小軸向掃描密度的多個圓形掃描，并且可應用本文所描述的血管造影技術(例如，ssada)以獲得oct血管造影。多普勒掃描和血管造影掃描可被配準，因為它們在相同的位置下進行，并且眼球運動在這樣短的時間內(nèi)(<0.1秒)內(nèi)是小的。然后，在血管造影掃描上進行檢測的位置和區(qū)域可被映射到所述多普勒掃描上。

為了獲得精確的流動矢量估算值，圓形直徑的間隔可被減小。這可能涉及增加圈數(shù)，因此，總掃描時間將增加。在臨床實踐中，總的掃描時間希望是約2秒。因此在多環(huán)圓形掃描內(nèi)在掃描時間和角度估算的精確度之間存在折衷。為了解決這個問題，可以獲得來自3doct血管造影的流動矢量。三維血管造影掃描可覆蓋多普勒掃描區(qū)域。血管位置可在三維血管造影上被手動或自動地檢測，以及視盤周圍的三維血管結構可被重建。圓形多普勒掃描和/或圓形的血管造影掃描可配準到3d血管造影掃描?？梢允褂没谒鲅軋D樣和內(nèi)限膜的自動剛性配準。配準之后，三維血管結構可被映射到多普勒掃描以便血管檢測和角度估算。

例如，在具有100,000次掃描/秒的掃描速率的掃頻源oct的情況下，實現(xiàn)四環(huán)圓形掃描模式。所采用的掃描直徑為2.2毫米，2.0毫米，1.8毫米和1.6毫米。在每個直徑上進行8速循環(huán)掃描(500a掃描)進行掃描，之后是1次慢速圓形掃描(4000a掃描)。然后在4個直徑上進行掃描重復6次。總體掃描歷時約2秒，在所期望的臨床時間范圍內(nèi)。更快的掃描被用來計算oct血管造影以及慢掃描用來計算多普勒頻移信號。還獲得一個3x3mm的3doct血管造影。圖17a-d示出使用根據(jù)本文所描述各種實施例的方法的活體內(nèi)圖像，包括與ssada組合的多環(huán)圓形掃描多普勒oct，以提供總的視網(wǎng)膜血液流動(trbf)測量，如上所述。多環(huán)圓形掃描使用來自動脈和靜脈兩者的信息用于計算視盤周圍的總視網(wǎng)膜血液流動。圖17a示出用本文公開的ssada技術計算的正面oct血管造影。使用圖形搜索技術可提取血管圖樣，包括分枝和交叉。圖17b示出橫截面ssada血管造影，提供視網(wǎng)膜血管頂部邊界的精確位置(用箭頭的頭部示出)。圖17c示出圓形掃描部分的彩色多普勒顯示，其示出可用于速度計算的在管腔橫截面內(nèi)的藍色和紅色多普勒頻移。一個血管(如用綠色箭頭所示)在圖17b中所示的基于去相關的血管造影圖像上可見，但并不在圖17c所示的彩色多普勒圖像上可見。這種可視化的去相關造影可靠地限定血管的解剖，而多普勒頻移可提供更多的定量速度信息。圖17d示出合成圖像，其示出來自3doct掃描的正面總和視圖上覆蓋的圓形掃描的多普勒測量(藍色和紅色的血管段)。該可視化示出該血管軌跡(例如，位置，坡度和由二階樣條函數(shù)擬合的曲率，分枝，和交叉)的特點在于多個圓形和3d掃描的組合，從而允許trbf的精確測量(例如，通過將在區(qū)域中的動脈和靜脈中的流動測量求和，并一分為二)。

b.附加實施例

某些實施例涉及如下所述的用于測量眼部血液流動的新穎的定量系統(tǒng)。具體地，這些系統(tǒng)能夠測量onh(例如整個視盤/顳橢圓，視乳頭周圍的視網(wǎng)膜，視乳頭周圍的脈絡膜)和黃斑(例如黃斑視網(wǎng)膜，黃斑脈絡膜，視網(wǎng)膜中央凹的無血管區(qū)和非灌注的區(qū)域)中的循環(huán)。本文中描述將從青光眼患者獲得的不同循環(huán)的定量與來自正常受試者的定量進行比較。

3d去相關圖像的采集

三維掃描模式的設計

用于掃描眼睛的黃斑和視盤的三維掃描模式100被優(yōu)化以實施頻譜幅度分離的去相關算法(ssada)【jia等人，光學快訊20：:410-4725(2012)】。其在圖18中示出。對于每個3d體積數(shù)據(jù)102而言，包括經(jīng)由從oct系統(tǒng)的m-b-掃描模式獲得的數(shù)據(jù)。m-b-掃描104包括在單一y位置處的n個連續(xù)的b-掃描(例如，n＝8)。因此，對于每個3d體積數(shù)據(jù)102而言，在快速掃描軸線上，單個b-掃描包括多個a-掃描106，而在慢速掃描軸線上，存在多個m-b-掃描104，其包括n個連續(xù)的b-掃描。例如，適于具有100k軸向掃描/秒的掃描速度的oct系統(tǒng)的掃描模式可包括沿著快速掃描方向覆蓋3mm的200個a-線，并包括沿著慢速掃描方向的200個m-b-掃描(n＝8)。一個3d數(shù)據(jù)集102可在3.4秒內(nèi)采集到。重復b-幀104用于ssada計算以便得到結構圖像和血流圖像二者。

ssada的應用

如前所述【賈等人，光學快訊20：4710-4725(2012)】，ssada可將頻譜分離成不同的頻譜帶并單獨計算每個頻譜帶中的去相關(圖19)。來自多個頻譜帶的去相關(流動)圖像然后可一起取平均以充分利用整個oct頻譜中的散斑信息。通過把全oct頻譜干涉分離成幾個波數(shù)波段，每個波段中的oct分辨率單元被有意修改，且不易受到軸向運動噪聲的影響。

為了可視化的目的，修改的分辨率單元不必是完全各向同性的；然而，為了量化目的，各向同性分辨率單元是關鍵點，因為它可以對于軸向流動和橫向流動具有同等的靈敏度。換言之，從各向同性分辨率單元導出的去相關值正比于速度而無關方向。圖19是用于解釋如何分割原始干涉頻譜202并產(chǎn)生各向同性分辨率單元212的一個示例。對于掃頻源oct裝備而言，在分辨率單元206中軸向(z)分辨率由源中心波長(1050nm)和其頻譜帶寬204(69nm)確定；以及橫向(x和y)分辨率由激光束圖樣確定。使用半高寬(fwhm)幅度圖樣的限定，在其中x＝y(tǒng)＝3.3z的分辨率單元206中軸向分辨率(5.3μm)高于橫向分辨率3.3倍(17.7μm)。為了創(chuàng)建其中x＝y(tǒng)＝z的各向同性分辨率單元212，頻譜應該被分離成不同的頻譜帶，新帶寬210為21μm(例如頻譜分離208)。應當注意的是，不同頻譜帶之間的重疊可以增大以進一步提高圖像質(zhì)量，這可能也增加了計算時間。

定量的血流評估

在圖20中提供定量的血流測量的流程圖。其利用在反射圖像上的可靠的解剖學界標來開始測量流動體積的檢測并終止于兩個血流參數(shù)的計算：流動指數(shù)和血管密度。此外，無灌注區(qū)域的測量也證實適于量化目的。

對測得體積的檢測

基于來自上述掃描協(xié)議100的三維體積數(shù)據(jù)集102，在原始干涉頻譜302上執(zhí)行ssada算法303，并且可同時獲得反射強度圖像304和去相關(流動)圖像306兩者。如果需要的話，由于掃視運動偽影的圖像失真可以通過執(zhí)行3d配準307【kraus等人，生物化學光學快訊3:1182-1199(2012)】來減少。當處理配準的b-掃描反射308和配準的b-掃描流動310時，在311處，所述解剖學界標在b-掃描反射308上識別并用于b-掃描流動310的分段。在313，最大投影算法【賈等人，光學快訊20:4710-4725(2012)】應用到反射308和分段流動312二者的圖像上。投影算法找到針對每個橫向位置的最大反射和去相關值，分別表示最高反射率和流動速度最快的血管腔。接下來，在317，在正面反射314上的界標被識別并用于遮掩正面分段的流動圖像316。然后分段的正面流動圖像318被獲得并用于流動指數(shù)320和血管密度322的計算。

圖21示出在各種眼部血管床的特定分段，其也被總結在下面的表2中。在onh區(qū)域處，在針對整個視盤410和顎橢圓420的b-掃描處的分段為補充數(shù)據(jù)并具有較低的值，所以內(nèi)界膜(ilm)411和底部之間的所有信號可以保留。橢圓包圍的神經(jīng)管開口(nco)412可選擇成用于整個視盤血管造影413和在顳區(qū)域(沿著視盤中央凹軸線傾斜)422處橢圓化，以用于顎橢圓的血管造影423。對于視乳頭周圍視網(wǎng)膜430而言，在ilm411和內(nèi)段/外段(is/os)的結合平面431之間的區(qū)域適于視網(wǎng)膜，以及包圍視盤橢圓的0.5毫米寬的區(qū)域432可被劃分成視乳頭周圍區(qū)域。對于視乳頭周圍脈絡膜440而言，視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe)441和它下面適于脈絡膜和視乳頭區(qū)域的50μm之間的區(qū)域與上述所限定的相同。在黃斑區(qū)域處，黃斑視網(wǎng)膜450可通過將分割ilm411和在b-掃描處的is/os41以及在正面流動圖像處的黃斑中央凹無血管區(qū)(faz)451周圍的1毫米寬的區(qū)域452之間分段而分隔開，以便獲得中央凹周圍區(qū)黃斑血管造影453；黃斑脈絡膜460也可通過選擇在rpe441和在b-掃描處它下方的50μm以及并以faz451為中心的圓形區(qū)域462之間的區(qū)域而獲得。

表2.各種血管床分段的概要總結

在b掃描處的分隔邊界可通過分析深度上的反射率梯度曲線來識別。視盤邊界可通過檢測nco的邊界來識別，以及faz451的邊界可通過在黃斑上視網(wǎng)膜厚度映射來識別，在其上最薄的點是faz451的中心，以及具有600μm直徑的圓形區(qū)域是faz451的大小【roth和weiter，“視網(wǎng)膜和脈絡膜循環(huán)(retinalandchoroidalcirculation)”，在眼科學，m.yanoff和j.s.dukereds.(mo:mosbyelsevier，st.louis，2008)】。其它邊界檢測技術也可以用于識別界標。

應當指出的是在onh掃描中，is/os431和rpe441平面可通過將它們的深度內(nèi)插在剛好用于在b-掃描處分段的視盤邊界外側(cè)而設置。也可以使用用于onh掃描的其它替代性分段方法。例如，如圖22中所示，視網(wǎng)膜504和onh506兩者可遠離脈絡膜508通過整個3d體積502來分段，然后將正面視網(wǎng)膜和onh血管造影510以及正面脈絡膜血管造影512分段，以獲得整個視盤410，顳橢圓420和視乳頭周圍視網(wǎng)膜430和脈絡膜440。此外，50μm的脈絡膜可選擇成更好地代表內(nèi)脈絡膜部分，脈絡膜毛細血管層【roth和weiter，“視網(wǎng)膜和脈絡膜循環(huán)(retinalandchoroidalcirculation)”，在眼科學，m.yanoff和j.s.dukereds.(mo:mosbyelsevier，st.louis，2008)】，并避免來自在外脈絡膜中的信號空隙的影響【賈等人，光學快訊20:47190-4725(2012)】。備選地，脈絡膜厚度也可以略微地進行改變。

在本文的下面以及在圖23中描述展示如何檢測視盤邊界412和視盤422顳橢圓的一個示例。nco604可用于限定onh邊緣部分412【strouthidis等人，在invest.ophthamol.vissci50:4709-4718(2009)】，nco604是視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe)/brush′s膜(bm)絡合物的終止處【strouthidis等人，在invest.ophthamol.vissci50:214-223(2009)和hu等人，在invest.ophthamol.vissci51:5708-5717(2010)】在oct橫截面b-掃描中，由兩條綠色虛線606指示的nco604的邊界由rpe/bm絡合物(兩個綠色箭頭)604的終止處確定。其對應于在視盤區(qū)域處的兩個邊緣點608處。這些代表性的邊緣點被轉(zhuǎn)移到對應的流動橫截面圖像610和正面投影映射圖612上。在流動數(shù)據(jù)502中由圍繞視乳頭周圍脈絡膜血液流動614產(chǎn)生的邊界并不是最佳地用作對于視盤邊緣412的檢測方法。

因為nco604是可檢測的，其可通過手動圈定在反射投影圖像314上。如由圖24所示，橢圓的長軸702和短軸704沿著垂直方向和水平方向計算。視盤的大致中心是選定橢圓706的質(zhì)心。

在視盤的位置和尺寸被確定之后，整個視盤412和顳橢圓區(qū)域422可被分段以便進行定量分析。視盤掩碼708被理想化地用作具有垂直直徑(vd)702和水平直徑(hd)704的橢圓。在橢圓內(nèi)側(cè)掩碼值為1，和而在外側(cè)為0。橢圓形的掩碼710也被限定成對于動脈和靜脈的主要上和下分枝而言的臨時視盤區(qū)域。顳橢圓422具有0.75vd的長軸直徑和0.50hd短軸直徑。顳橢圓向下方傾斜以適應與視盤-中央凹軸線712的傾斜相關聯(lián)的視盤血管圖案的傾斜。根據(jù)對正常人群測量的文獻【j.m.mcdonnel，“眼胚胎學和解剖學(ocularembryologyandanatomy)”，在retina，s.j.ryan,ed.(cvmosby，stlouis，1989)，第5-16頁】，該角度的平均值為7.1°。顳橢圓血管造影423不包含任何重大的視網(wǎng)膜分枝血管，因此可能是局部視盤微循環(huán)的更好度量。

流動指數(shù)和血管密度的定義和計算

通過將分別具有初始的血流投影映射圖316的不同掩碼317相乘可以獲得用于進一步定量的段的流動映射圖318。

流動指數(shù)320被定義為在分段區(qū)域中的平均去相關值，其可通過下述給出：

ifvessel如果是血管

ifnot如果不是

血管密度用以下公式被定義為由血管在分段區(qū)域中所占據(jù)的面積百分比：

ifvessel如果是血管

ifnot如果不是

其中a可以是分段的正面流動面積318，d是由ssada303所采集的去相關值。用于判斷的閾值v是1或0，并設置為0.125，在噪聲區(qū)域中平均去相關值以上的兩個標準偏差。如由前一報告所描述的那樣【賈等人，在光學快訊20:4710-4725】，在相同的掃描圖樣100應用于黃斑區(qū)域上之后，在正常眼睛中的中心faz451可被選擇成噪聲區(qū)域，然后由ssada303計算去相關值。

中央凹缺血區(qū)和非灌注的其它區(qū)域的檢測

首先，如圖25中所示，200×200像素的黃斑視網(wǎng)膜血管造影802通過將在ilm411和is/os431之間分段的3d視網(wǎng)膜脈管502進行投影而獲得。接著該血管造影802可平滑地通過高斯濾波器803。高斯濾波器803是有效的平滑濾波器以便減小隨機噪聲。在實踐中，高斯濾波器803的標準偏差和窗口大小應當小心地選擇以平滑faz451周圍的毛細血管床。它們的值通?；谝暰W(wǎng)膜血管主要分枝804的直徑來選擇。典型地，對于150μmx150μm的窗口大小選擇75μm的σ值，因為它們在視覺上生成平滑的2d血管造影806以便進行后續(xù)分析。非灌注信息808可通過識別其值比本底噪聲807低的像素來進行計算。在這部分中，選擇用于高斯濾波器803的參數(shù)可根據(jù)像素大小而改變。

c.另外的實施例

利用本文所述的技術進行了初步的研究。掃頻源oct系統(tǒng)在下述條件下操作：1050納米的中心波長，每秒100,000次軸向掃描的速度，5μm的軸向分辨率和18μm的光斑直徑(fwhm幅度)。根據(jù)這樣的配置和前面所述的掃描圖樣，系統(tǒng)的b-掃描的幀速率是每秒500幀；因此對應于3.4秒的采集時間采集1600個b-掃描以形成三維數(shù)據(jù)立方體。

對正常眼和青光眼的組進行了研究。在青光眼的組中，兩周界青光眼受試者、三前周界青光眼受試者和疑似具有高眼壓癥的受試者參與了研究。在正常受試者中，除了較大的視網(wǎng)膜血管之外，在視盤902的oct血管造影中可見致密的微血管網(wǎng)絡。該網(wǎng)絡在所有ppg受試者中明顯衰減，如圖26的視盤904中所示。這種差異不能分別由視盤照片正常的906&ppg908可視化并量化。在整個視盤區(qū)域內(nèi)，流動指數(shù)在青光眼組中降低了32％。這些降低在統(tǒng)計學上是顯著的(參見下面的表3)。在顎橢圓上的區(qū)域性視盤灌注測量結果顯示兩組之間的差異在統(tǒng)計學上是顯著的。由此所估算的降低會高于基于整個視盤區(qū)域的那些。對于該小區(qū)域的量化而言，在整個視盤和顳橢圓處流動指數(shù)測量結果的重復性分別為6.6％和7.9％。視乳頭周圍視網(wǎng)膜、視乳頭周圍脈絡膜和中心黃斑上的量化也沒有顯示出兩組之間的任何顯著差異(表3)。

表3–在青光眼中不同血管床的量化

在本文中所描述的技術中，在顳側(cè)上的視網(wǎng)膜血管的主要上部分枝和下部分枝被排除，而量化主要集中在onh微血管床上。初步結果表明在早期青光眼中，onh微血管流動的減少比整個onh循環(huán)的減少更為顯著。這表明在微血管灌注上進行量化對于檢測早期青光眼患者中的onh循環(huán)變化更敏感。

對于onh血管造影而言，onh流動指數(shù)和視乳頭周圍脈絡膜流動指數(shù)對于青光眼的診斷和評估是非常重要的。示出了在初步臨床研究中的正常和青光眼之間的差異。黃斑血管造影對黃斑疾病是有用的。中央凹周視網(wǎng)膜流動指數(shù)和黃斑視網(wǎng)膜流動映射圖(中央凹無血管區(qū)的大小，以及對任何其它無灌注區(qū)域的識別)對于在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中黃斑缺血的評估是非常重要的。黃斑脈絡膜流動指數(shù)和黃斑脈絡膜流動映射圖在對amd的評估中也是重要的。

在一個實施例中，為了診斷年齡相關的黃斑變性，測量在脈絡膜新生血管膜和/或黃斑脈絡膜之一或兩者中血液流動的流動指數(shù)或檢測其血液流動的減少是最重要的。在另一個實施例中，為了診斷青光眼，測量視神經(jīng)頭中血液流動的流動指數(shù)和檢測其血液流動的減少是最重要的。最后，在又一個附加實施例中，為了診斷糖尿病性視網(wǎng)膜病變，測量中央凹周無血管區(qū)域中的血液流動的和檢測其血液流動的減少是最重要的。未示出證實上述相關性的數(shù)據(jù)(手稿在準備)。

以上給出的公開涵蓋多個不同的實施例。雖然上述實施例中的每一個已經(jīng)以其優(yōu)選形式被公開，但如本文所公開和所示的具體實施例不應被視為是具有限制性意義的，因為許多變化是可能的。本公開的主題包括本文公開的各種元件、特征、功能和/或性質(zhì)的所有新穎性的和非顯而易見的組合和子組合。類似地，在任何權利要求引用“一”或“第一”元件或其等同物的情況下，這種權利要求應被理解成包括并入一個或多個這樣的元件，既不要求也不排除兩個或多個這樣的元件。