本發(fā)明屬于保健品領(lǐng)域，具體涉及一種增加骨密度的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松是一種全身性骨量及骨組織結(jié)構(gòu)改變，伴有骨脆性增加且容易導(dǎo)致骨折的疾病，其以單位體積內(nèi)骨量減少、骨的微結(jié)構(gòu)退化、骨密質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)目減少、骨髓腔增寬、骨強(qiáng)度減低、易于骨折為特征，已逐漸成為當(dāng)今世界各國日益關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。骨密度是診斷骨質(zhì)疏松的重要指標(biāo)，被世界衛(wèi)生組織用來定義骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨密度指骨單位面積所含的骨礦物質(zhì)含量。骨礦物質(zhì)在骨骼沉積越多，骨密度越大，骨骼就越堅(jiān)實(shí)。從幼兒期、兒童期到青少年時(shí)期，成骨細(xì)胞的骨生成大于破骨細(xì)胞的骨吸收，在兒童和青少年期有兩個(gè)快速的骨增長期：男性為7～8歲和15～16歲，女性為7～8歲和13～14歲，男性增長速度快于女性。從20～40歲，骨的長度雖然停止生長，但還有一個(gè)骨量加強(qiáng)階段，直到30～40歲，骨的致密與堅(jiān)硬程度才達(dá)到最高值，稱為峰值骨密度。骨骼達(dá)到峰值密度以后，隨著年齡增加，成骨細(xì)胞功能逐漸下降，破骨細(xì)胞對骨過度吸收，造成骨礦物質(zhì)不斷丟失，骨量逐漸減少。由于骨質(zhì)疏松癥引起骨量的減少是不可逆的，因此預(yù)防遠(yuǎn)較治療更為重要。有資料顯示在骨的生長發(fā)育期使骨密度達(dá)到高峰值，對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥是最有效的方法。預(yù)防骨質(zhì)疏松根本性的措施是提高成年早期的骨峰值，在兒童階段，骨密度能否得到持續(xù)增長是影響成年骨峰值的關(guān)鍵因素。防治兒童期，尤其是生長發(fā)育速率較快的學(xué)齡前期低骨密度是減少成年后骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。目前對于骨質(zhì)疏松的防治，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是在青少年時(shí)期增加攝取相關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)，使骨成熟期能達(dá)到最佳骨峰值；二是在更年期前后，采用適當(dāng)?shù)拇胧┮员M量減緩骨質(zhì)的丟失。市場上具有“增加骨密度功能”的保健食品多含有礦物元素如鈣、鋅、鋅，維生素類如維生素D，蛋白質(zhì)或氨基酸類如酪蛋白磷酸肽，中藥活性成分如葛根素，及其他功能成分。這些成分通過補(bǔ)鈣方式或通過調(diào)整內(nèi)分泌而促進(jìn)鈣吸收的方式達(dá)到增加骨密度的目的，但仍存在一定的缺陷，如安全性問題。研究表明，維生素D長期攝入，血藥濃度大于500nmol/L時(shí)易出現(xiàn)中毒，表現(xiàn)為惡心、厭食、倦怠等，嚴(yán)重時(shí)甚至引起腎功能衰竭。另外，大量補(bǔ)鈣易引起高血鈣水平，可引起心血管疾病危險(xiǎn)的增加。酪蛋白磷酸肽在胃內(nèi)易被胃腸道酶破壞，往往需要加大酪蛋白磷酸肽的用量，從而容易造成過敏等副作用。如，公開號為CN101559218A的專利公開了一種具有增加骨密度功能的組合物，該組合物由以下組分組成：碳酸鈣、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、酪蛋白磷酸肽和大豆異黃酮。該組合物含有植物雌激素大豆異黃酮，不適宜少年兒童、孕婦和哺乳期婦女、婦科腫瘤患者及有婦科腫瘤家族病史者補(bǔ)鈣使用。桑黃為藥用性食用真菌，是一種名貴的中藥，含有豐富的氨基酸、多糖和膳食纖維，具有抗癌、護(hù)肝、降血糖、降血脂、抗過敏的作用，并對治療痛風(fēng)具有良好的效果。維生素C磷酸酯鈉為維生素C的衍生物，為新型的食品添加劑，在體內(nèi)經(jīng)磷酸酯酶酶解可游離出維生素C，發(fā)揮維生素C特有的生理功能，可用于防治壞血病、緩解白白癜風(fēng)等疾病，目前未有相關(guān)研究表明維生素C磷酸酯鈉具有增加骨密度的作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種增加骨密度的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物補(bǔ)鈣效果好，營養(yǎng)成分豐富，且安全有效，服用方便，適宜兒童長期服用，可促進(jìn)骨密度持續(xù)增長。本發(fā)明提供一種增加骨密度的藥物組合物，其包括以下重量份的制備原料：牡蠣2～6份、麥芽0.5～2份、山藥1～4份、茯苓1～3份、大棗1～4份、甘草0.5～2份、雞內(nèi)金0.5～2份、維生素D20.000001～0.000005份、葡萄糖酸鈣5～15份和輔料2～75份。優(yōu)選地，所述的藥物組合物包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份和輔料70份。進(jìn)一步地，所述的輔料為甜味劑、矯味劑和填充劑中的至少一種，其中，所述的甜味劑為白砂糖、葡萄糖、低聚異麥芽糖、冰糖、乳糖中的至少一種；所述矯味劑為檸檬酸；所述填充劑為環(huán)糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的至少一種。進(jìn)一步地，所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：(1)取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8～10倍量的水浸泡1～2h，回流提取2～3次，每次3～4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；(2)往步驟(1)的濾渣中加入藥材總重量8～10倍量體積分?jǐn)?shù)為60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；(3)合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；(4)將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟(3)所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣和輔料攪拌均勻即得。進(jìn)一步地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的制備原料：維生素C磷酸酯鈉2～5份和谷胱甘肽1～4份。進(jìn)一步地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的制備原料：桑黃發(fā)酵菌粉1～4份。優(yōu)選地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的制備原料：維生素C磷酸酯鈉2～5份、谷胱甘肽1～4份和桑黃發(fā)酵菌粉1～4份。更優(yōu)選地，所述的藥物組合物包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和輔料70份。最優(yōu)選的，牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份、桑黃發(fā)酵菌粉4份和輔料70份。進(jìn)一步地，所述桑黃發(fā)酵菌粉的制備方法包括以下步驟：(1)桑黃種子液培養(yǎng)：將桑黃母種接種于液體種子培養(yǎng)基中，在28～32℃，135～150r/min的搖床上培養(yǎng)6～7d，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；(2)發(fā)酵：取步驟(1)桑黃種子液按10％的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基中，在28～32℃，135～150r/min、通氣量為1:0.6～0.8條件下培養(yǎng)4d，待溶液變橙黃透明時(shí)終止發(fā)酵，用紗布過濾，并將濾液保留備用，所述的發(fā)酵培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；(3)菌粉制備：將步驟(2)得到濾液進(jìn)行冷凍干燥并粉碎，即得桑黃發(fā)酵菌粉。此外，本發(fā)明還提供一種所述藥物組合物的制備方法，其包括以下步驟：(1)桑黃發(fā)酵菌粉的制備：①桑黃種子液培養(yǎng)：將桑黃母種接種于液體種子培養(yǎng)基中，在28～32℃，135～150r/min的搖床上培養(yǎng)6～7d，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；②發(fā)酵：取步驟①桑黃種子液按10％的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基中，在28～32℃，135～150r/min、通氣量為1:0.6～0.8條件下培養(yǎng)4d，待溶液變橙黃透明時(shí)終止發(fā)酵，用紗布過濾，并將濾液保留備用，所述的發(fā)酵培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；③菌粉制備：將步驟②得到濾液進(jìn)行冷凍干燥并粉碎，即得桑黃發(fā)酵菌粉；(2)藥物組合物的制備：①取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8～10倍量的水浸泡1～2h，回流提取2～3次，每次3～4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8～10倍量體積分?jǐn)?shù)為60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；③合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；④將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟③所得的粉末混勻，加入桑黃發(fā)酵菌粉、維生素D2、葡萄糖酸鈣、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和輔料攪拌均勻即得。進(jìn)一步地，所述的藥物組合物可進(jìn)一步制成顆粒劑、膠囊劑、口服液或固體飲料。進(jìn)一步地，由于維生素D2屬脂溶性維生素，當(dāng)藥物組合物制成口服液或固體飲料時(shí)，維生素D2經(jīng)超微粉碎后加入。本發(fā)明提供的藥物組合物可提供豐富的鈣元素、磷元素、氨基酸等可促進(jìn)骨膠原合成和骨基質(zhì)形成的營養(yǎng)成分，并且易于消化和吸收，可有效提高鈣在骨骼中的沉積，增加骨密度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，添加維生素C磷酸酯鈉可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，并與谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黃發(fā)酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的志愿患者血清中的堿性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶的水平影響不大，但將桑黃發(fā)酵菌粉與所述的藥物組合物合用，可顯著提高堿性磷酸酶活性，并降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，進(jìn)而抑制骨吸收，可更有效地增加原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者骨密度。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)證明，維生素C磷酸酯鈉可增加骨密度和骨鈣含量，當(dāng)其與谷胱甘肽合用，效果更佳；此外，本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)桑黃發(fā)酵菌粉與所述的藥物組合物合用，可提高堿性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，進(jìn)而抑制骨吸收；本發(fā)明提供的藥物組合物各組分相互協(xié)同，相互增益，補(bǔ)鈣效果好，營養(yǎng)成分豐富，易于消化和吸收，口感較好，適宜兒童長期服用，可促進(jìn)骨密度持續(xù)增長，且安全有效，服用方便。具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明實(shí)施例1增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份。藥物組合物的制備：(1)取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；(2)往步驟(1)的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分?jǐn)?shù)為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；(3)合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；(4)將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟(3)所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸和環(huán)糊精攪拌均勻，即得藥物組合物。顆粒劑的制備：取藥物組合物，粉碎，過150目篩，得粗粉，加入適量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的聚維酮K30溶液，制軟材，將軟材過16目篩制粒，置于60℃的恒溫干燥箱進(jìn)行干燥，將干燥后的顆粒過16目篩進(jìn)行整粒，即得顆粒劑。實(shí)施例2增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明實(shí)施例2增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣6份、麥芽0.5份、山藥4份、茯苓1份、大棗1份、甘草0.5份、雞內(nèi)金2份、維生素D20.000001份、葡萄糖酸鈣15份、葡萄糖15份、檸檬酸5份、淀粉40份。藥物組合物的制備參考實(shí)施例1。顆粒劑的制備參考實(shí)施例1。實(shí)施例3增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明實(shí)施例3增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣2份、麥芽2份、山藥1份、茯苓3份、大棗4份、甘草2份、雞內(nèi)金0.5份、維生素D20.000005份、葡萄糖酸鈣5份、白砂糖10份、檸檬酸5份、甘露醇50份。藥物組合物的制備參考實(shí)施例1。顆粒劑的制備參考實(shí)施例1。實(shí)施例4增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明實(shí)施例4增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份和谷胱甘肽3份。藥物組合物的制備：(1)取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；(2)往步驟(1)的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分?jǐn)?shù)為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；(3)合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；(4)將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟(3)所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸、環(huán)糊精、維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽攪拌均勻，即得藥物組合物。顆粒劑的制備參考實(shí)施例1。實(shí)施例5增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明實(shí)施例5增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備：(1)桑黃發(fā)酵菌粉制備：①桑黃種子液培養(yǎng)：將桑黃母種接種于液體種子培養(yǎng)基中，在30℃，140r/min的搖床上培養(yǎng)7d，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；②發(fā)酵：取步驟①桑黃種子液按10％的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基中，在30℃，140r/min、通氣量為1:0.6條件下培養(yǎng)4d，待溶液變橙黃透明時(shí)終止發(fā)酵，用紗布過濾，并將濾液保留備用，所述的發(fā)酵培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；③菌粉制備：將步驟②得到濾液進(jìn)行冷凍干燥并粉碎，即得桑黃發(fā)酵菌粉；(2)組合物制備①取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分?jǐn)?shù)為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；③合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；④將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟③所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸、環(huán)糊精、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和桑黃發(fā)酵菌粉攪拌均勻，即得藥物組合物。顆粒劑的制備參考實(shí)施例1。實(shí)施例6增加骨密度的藥物組合物及其膠囊劑的制備本發(fā)明實(shí)施例6增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、葡萄糖15份、檸檬酸5份、淀粉40份、維生素C磷酸酯鈉2份、谷胱甘肽5份和桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備參考實(shí)施例5。膠囊劑的制備：取藥物組合物，粉碎，過150目篩，得粗粉，將粗粉填充于1號膠囊殼中，即得膠囊劑。實(shí)施例7增加骨密度的藥物組合物口服液的制備本發(fā)明實(shí)施例7增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、白砂糖20份、檸檬酸5份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和桑黃發(fā)酵菌粉2份。制備方法：(1)桑黃發(fā)酵菌粉制備：①桑黃種子液培養(yǎng)：將桑黃母種接種于液體種子培養(yǎng)基中，在30℃，140r/min的搖床上培養(yǎng)7d，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：0.6％蛋白胨、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；②發(fā)酵：取步驟①桑黃種子液按10％的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基中，在30℃，140r/min、通氣量為1:0.6條件下培養(yǎng)4d，待溶液變橙黃透明時(shí)終止發(fā)酵，用紗布過濾，并將濾液保留備用，所述的發(fā)酵培養(yǎng)基由以下質(zhì)量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；③菌粉制備：將步驟②得到濾液進(jìn)行冷凍干燥并粉碎，即得桑黃發(fā)酵菌粉；(2)口服液的制備：①取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內(nèi)金和甘草，干燥后粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1h，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾并保留濾渣，合并濾液，得水提液；②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分?jǐn)?shù)為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時(shí)，過濾，合并濾液，得醇提液；③合并水提液和醇提液，減壓干燥，粉碎，過100目篩，得粉末；④取維生素D2，進(jìn)行超微粉碎，得超微粉；⑤將牡蠣粉碎，過100目篩，然后與步驟③所得的粉末混勻，加入純化水，加熱至70℃，攪拌溶解后，加入葡萄糖酸鈣、白砂糖、檸檬酸、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和桑黃發(fā)酵菌粉攪拌均勻，然后加入維生素D2超微粉，繼續(xù)攪拌至室溫，加入適量的防腐劑，滅菌，灌裝，即得口服液。對比例1增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明對比例1增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、谷胱甘肽3份和桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備方法參考實(shí)施例5，本對比例與實(shí)施例5的區(qū)別在于不添加維生素C磷酸酯鈉。顆粒劑的制備參考實(shí)施例5。對比例2增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明對比例2增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份和桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備方法參考實(shí)施例5，本對比例與實(shí)施例5的區(qū)別在于不添加谷胱甘肽。顆粒劑的制備參考實(shí)施例5。對比例3增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明對比例3增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、維生素C4份、谷胱甘肽3份和桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備方法參考實(shí)施例5，本對比例與實(shí)施例5的區(qū)別在于以維生素C代替維生素C磷酸酯鈉。顆粒劑的制備參考實(shí)施例5。對比例4增加骨密度的藥物組合物及其顆粒劑的制備本發(fā)明對比例4增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的制備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內(nèi)金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環(huán)糊精45份、桑黃發(fā)酵菌粉4份。藥物組合物的制備方法參考實(shí)施例5，本對比例與實(shí)施例5的區(qū)別在于不添加維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽。顆粒劑的制備參考實(shí)施例5。試驗(yàn)例一、安全性試驗(yàn)將實(shí)施例1-7制得的增加骨密度的藥物組合物分別進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、30天喂養(yǎng)試驗(yàn)和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的增加骨密度的藥物組合物安全無毒，經(jīng)喂養(yǎng)的動(dòng)物生長情況良好，血液學(xué)檢查，生化學(xué)檢查，主要臟體和組織學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，且未出現(xiàn)便秘的現(xiàn)象。因此，本發(fā)明提供的增加骨密度的藥物組合物安全無毒，適宜長期服用。試驗(yàn)例二、本發(fā)明提供的藥物組合物對大鼠骨密度的作用選取100只SPF級SD雌性大鼠，體重250～320g。取90只進(jìn)行卵巢切除手術(shù)，剩余10只進(jìn)行假手術(shù)。大鼠卵巢切除后5天，進(jìn)行陰道圖片檢查，確認(rèn)大鼠卵巢完全切除。將進(jìn)行卵巢切除的90只大鼠隨機(jī)分為9組，每組10只，分別為實(shí)施例1組、實(shí)施例4組、實(shí)施例5組、對比例1-4組、模型組和對照組。進(jìn)行假手術(shù)的10只大鼠設(shè)為假手術(shù)組。其中，假手術(shù)組和模型組均灌胃給蒸餾水，實(shí)施例1、4、5組和對比例1-4組分別灌胃給實(shí)施例1、4、5和對比例1-4制得的藥物組合物，灌胃劑量為2g/kg，每日灌胃2次。對照組灌胃給市售維固康增加骨密度膠囊，灌胃劑量為2g/kg，每日灌胃2次。各組大鼠連續(xù)灌胃90天。采用DPX-L雙能X線骨密度儀測定股骨骨密度，并采用原子吸收分光光度法測定股骨骨鈣含量。結(jié)果見下表1。表1本發(fā)明藥物組合物對大鼠股骨骨密度和骨鈣含量的影響組別股骨骨密度(g/cm2)骨鈣含量(g/g)假手術(shù)組0.287±0.0130.234±0.011模型組0.242±0.010**0.194±0.009**對照組0.252±0.0120.205±0.012實(shí)施例1組0.250±0.0130.203±0.013實(shí)施例4組0.277±0.007##△◆0.226±0.014##△◆實(shí)施例5組0.285±0.011##△△◆◆0.232±0.015##△△◆◆對比例1組0.260±0.009#0.210±0.011#對比例2組0.263±0.010#0.211±0.010#對比例3組0.265±0.013#0.214±0.012#對比例4組0.258±0.007#0.208±0.008#注：與假手術(shù)組比較，**P<0.01；與模型組比較，#P<0.05；##P<0.01；與對照組比較，△P<0.05；△△P<0.01，與實(shí)施例1組比較，◆P<0.05，◆◆P<0.01；與實(shí)施例5組比較，P<0.05。結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例1制得的藥物組合物可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，其效果與市售增加骨密度膠囊(維固康)的效果相當(dāng)。實(shí)施例5制得的藥物組合物增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量的效果最佳，其次為實(shí)施例4制得的藥物組合物，實(shí)施例4和5制得的藥物組合物的效果均顯著優(yōu)于市售維固康增加骨密度膠囊的治療效果(P<0.05或P<0.01)。對比例1、2制得的藥物組合物分別缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量的效果較實(shí)施例4和5減弱，但仍較實(shí)施例1和對照組的效果佳。對比例4同時(shí)缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其效果進(jìn)一步減弱，但仍較實(shí)施例1和對照組的效果佳。對比例3以維生素C代替維生素C磷酸酯鈉，其效果較實(shí)施例4和5減弱，但仍較實(shí)施例1和對照組的效果佳。以上結(jié)果表明，維生素C磷酸酯鈉可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，并與谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黃發(fā)酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量。試驗(yàn)例三、本發(fā)明提供的藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療效果篩選400例經(jīng)確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的志愿患者，其中男性150例，女性250例，隨機(jī)分為8組，每組50例，分別為實(shí)施例1組、實(shí)施例4組、實(shí)施例5組、對比例1-4組和對照組。實(shí)施例1、4、5和對比例1-4組的志愿患者分別服用實(shí)施例1、4、5和對比例1-4制得的顆粒劑，每次沖服1袋(5g/袋)，每日3次。對照組志愿患者服用市售骨疏康顆粒(遼寧康辰藥業(yè)有限公司)，每次10g，每日2次。各組志愿患者連續(xù)服用6個(gè)月后，進(jìn)行療效評價(jià)。其中，骨質(zhì)疏松癥的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：1)顯效：疼痛完全消失，骨密度檢查顯示骨質(zhì)密度增加；有效：疼痛明顯緩解，或骨密度檢查未見骨質(zhì)密度下降；無效：和治療前比較，各方面均無改善。采用XR-36型雙能X線骨密度測定儀(美國NORLAND公司)進(jìn)行骨密度檢測，并對志愿患者的血清中堿性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶水平進(jìn)行測定。結(jié)果見下表2-4。表2本發(fā)明藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者的治療效果組別顯效有效無效總有效率(％)對照組2616884實(shí)施例1組2813982實(shí)施例4組3610492實(shí)施例5組418198對比例1組3113688對比例2組3311688對比例3組3411590對比例4組3013786表3本發(fā)明藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者骨密度的影響注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05；與實(shí)施例1組比較，△P<0.05；與實(shí)施例5組比較，P<0.05。表4本發(fā)明藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者堿性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶水平的影響注：與治療前比較，*P<0.05。由表2和3可知，本發(fā)明實(shí)施例1制得的藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松具有一定的治療效果，可增加志愿患者骨密度。實(shí)施例5制得的藥物組合物對原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療效果最佳，總有效率達(dá)98％，且增加骨密度效果最為顯著，其次為實(shí)施例4制得的藥物組合物，總有效率達(dá)92％，實(shí)施例4和5制得的藥物組合物的效果均顯著優(yōu)于市售骨疏康顆粒的治療效果(P<0.05或P<0.01)。對比例1、2制得的藥物組合物分別缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其治療效果較實(shí)施例4和5減弱，但仍較實(shí)施例1的效果佳。對比例4同時(shí)缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其治療效果進(jìn)一步減弱，但仍較實(shí)施例1的效果佳。對比例3以維生素C代替維生素C磷酸酯鈉，其治療效果較實(shí)施例4和5減弱，但仍較實(shí)施例1的效果佳。由表4可知，桑黃發(fā)酵菌粉與上述藥物組合物合用，可顯著提高堿性磷酸酶活性，并降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，進(jìn)而抑制骨吸收。以上結(jié)果表明，維生素C磷酸酯鈉可增加原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者骨密度，當(dāng)其與谷胱甘肽合用，效果更佳；桑黃發(fā)酵菌粉可更有效地增加原發(fā)性骨質(zhì)疏松志愿患者骨密度。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3