本發(fā)明涉及藥物微針制備技術領域，具體涉及一種新型聚合物微針陣列的制備。

背景技術：

目前大多數(shù)藥物以片劑，膠囊的形式口服給藥，然而由于藥物在腸胃中的吸收和在肝臟中的首過效應，許多口服藥物在達到作用部位之前降低了藥物的生物有效性;同時有一些藥物不能通過口服，如：多肽類和與蛋白質(zhì)有關的藥物。

另一種常見的給藥方式是能夠使藥物穿透生物屏障的注射給藥，包括皮下注射和靜脈輸入。這種方法雖然快速有效，但是打針會給患者帶來額外疼痛，在注射部位會造成皮膚損傷和出血，有時還會引起皮膚發(fā)炎等癥狀。同時，注射技術也需要受過專業(yè)培訓的人員來操作，因此不適合需要長期和控制連續(xù)給藥的患者，降低了患者的順應性。

透皮給藥系統(tǒng)作為第三種給藥方式,它是指藥物透過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度而產(chǎn)生藥效的一類制劑。既能避免了口服給藥的首過效應，提高藥物的有效性;也不會像注射給藥產(chǎn)生疼痛，提高病人的順應性。

人體的皮膚是由表皮和真皮組成。表皮的最外層是角質(zhì)層，其厚度為10-40μm，是藥物輸送的主要障礙；真皮層含有大量的活細胞，神經(jīng)細胞和血管組織。為了保證微針刺入時不產(chǎn)生疼痛和流血，微針應刺透角質(zhì)層而不進入真皮層。

微針是一種具有微米尺寸的針尖呈對稱圓錐形或非對稱斜面形的工具。它可以在皮膚上創(chuàng)造微米級藥物的運輸通道，允許大分子藥物通過，刺穿深度僅在于角質(zhì)層與真皮層之間，未觸及到神經(jīng)末梢和毛細血管，不產(chǎn)生疼痛和出血。

一般用于制備微針的材料有金屬，陶瓷，玻璃和聚合物等。但是由于金屬，陶瓷，玻璃等材料在皮膚內(nèi)不可生物降解和較差的生物相容性，這些材料制備的微針進入皮膚后會引起排異反應。為了解決上述不足，利用具有生物可降解性和生物相容性的高分子材料制備微針。鹽酸替羅非班是臨床上用于不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗塞患者，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合癥患者進行冠脈血管成形術或冠脈內(nèi)斑塊切除術，以預防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發(fā)癥。鹽酸替羅非班在臨床上所用的劑型是注射劑，一般患者需要注射48小時-108小時。由于注射時間較長，患者皮膚已形成腫塊或引起炎癥等問題。本發(fā)明的含鹽酸替羅非班微針貼片避免了注射所帶來的副作用。

專利CN204684441U中提到可容性微針，本專利中用于制備的微針的材料中有支鏈淀粉，羧甲基纖維素，多糖聚合物的一種或多種。有文獻報道糖和糖的衍生物，這些材料的生物可降解并有很高的生物相容性,但這些材料制備微針易折斷，機械強度較差，況且糖類易吸潮。

專利CN103893018A中涉及透明質(zhì)酸微針，但是該專利中制備的微針是除了含有透明質(zhì)酸外還超支化聚砜胺或超支化聚酯，這使微針陣列易折斷，使其機械性能減低。同時，本專利中透明質(zhì)酸微針在制備時不易脫模，其微針的成型差。

中國專利CN102178616B中提到透明質(zhì)酸微針，本專利制備的微針含有透明質(zhì)酸，膠原蛋白，多元醇。該專利采用注模方法生產(chǎn)透明質(zhì)酸微針，存在的缺陷：由于透明質(zhì)酸溶液的黏度較大，模具的空穴孔較小，很難將溶液注入到模具空穴中。

專利CN104027324A中提到由殼聚糖，膠原蛋白，透明質(zhì)酸制備的微針，但其制備方法是在常壓常溫下，用制備材料做成基板后，進行V字狀切割，翻折V字部分，形成微針。此種制備方法工藝復雜。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，現(xiàn)提供一種利用可生物兼容或生物降解高分子材料，殼聚糖乳酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮，硫酸軟骨素，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物中的兩種或多種材料的混合物來制備的易于加工、機械強度高，并且可以溶解的新型聚合物微針陣列及其制備方法。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案為：一種新型聚合物微針陣列，其創(chuàng)新點在于；由透明質(zhì)酸，膠原蛋白，殼聚糖乳酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物，硫酸軟骨素中的兩種或兩種以上的混合物組成。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：泊洛沙姆：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0.01-5:0-20:0-20:0-20:0-20:0.05-1。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-20:0.01-5:0-20:0-20:0.05-1。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素的質(zhì)量比為0.05-1:0-20:0.01-5:0-20:0-20。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述膠原蛋白：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-1:0.01-5:20:0-1。

進一步的，所述由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：所述膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-1:0.01-5:0-20:0-20:0-1。

進一步的，所述透明質(zhì)酸的平均分子量為40萬-200萬，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量0.8萬-70萬, 殼聚糖乳酸的平均分子量0.2萬-30萬，膠原蛋白的平均分子量為1000-10萬。

本發(fā)明的另一個目的是公開一種新型聚合物微針陣列的制備方法，其創(chuàng)新點在于：經(jīng)過制備原材料溶液、原溶液的澆注、加熱固化和脫模步驟，完成新型聚合物微針陣列的制備；所述具體步驟如下：

（1）制備原材料溶液：按照質(zhì)量比稱取原材料，取一定量的去離子水將其配置成均一透明溶液，在室溫條件下靜置除去溶液中的氣泡；

（2）原溶液的澆注：將步驟（1）中的除去氣泡的溶液，依次注入PDMS模具中；

（3）加熱固化：將步驟（2）中的模具，在真空度為-100MPa-50MPa，溫度為16-90℃，加熱0.1-26小時，固化成型；

（4）脫模：將已經(jīng)固化好的微針陣列，在室溫條件下脫模，即完成了新型聚合物微針陣列的制備。

本發(fā)明的有益效果如下：

（1）本發(fā)明通過將配制好的生物兼容或生物可降解材料除去氣泡溶液注入PDMS模具中，微針陣列有足夠的機械強度，制備的微針陣列很容易脫模，其成型和機械性能好，能刺入皮膚，同時刺入皮膚一小時內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)微針陣列的溶解。

（2）本發(fā)明通過在配方中添加了硫酸軟骨素，有效的提高了微針陣列的機械強度，便于皮膚的穿刺。

（3）本發(fā)明中微針制備工藝是采用MEMS技術直接在基材上加工出微針陣列模具，或在基材上制作出微針陣列的母模具結(jié)構(gòu)并在其上澆注材料，一次性直接固化成型并脫模，得到與微針陣列的母模具結(jié)構(gòu)的微針陣列模具，同時，模具可以重復利用，這種利用反母模具的方法，操作工藝簡單，成本廉價。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的實施例2下制備得到的微針陣列的成型圖；

圖2為本發(fā)明的微針陣列刺破兩層錫箔紙的示意圖；

圖3為本發(fā)明的微針陣列刺入豬皮的示意圖。

具體實施方式

以下由特定的具體實施例說明本發(fā)明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點及功效。

一種新型聚合物微針陣列，由透明質(zhì)酸，膠原蛋白，殼聚糖乳酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物，硫酸軟骨素中的兩種或兩種以上的混合物組成。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：泊洛沙姆：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0.01-5:0-20:0-20:0-20:0-20:0.05-1。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-20:0.01-5:0-20:0-20:0.05-1。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素的質(zhì)量比為0.05-1:0-20:0.01-5:0-20:0-20。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：膠原蛋白：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-1:0.01-5:20:0-1。

由以下混合物按照下述質(zhì)量比進行混合而成：膠原蛋白：殼聚糖乳酸：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：軟骨素：透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0-1:0.01-5:0-20:0-20:0-1。

透明質(zhì)酸的平均分子量為40萬-200萬，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量0.8萬-70萬, 殼聚糖乳酸的平均分子量0.2萬-30萬，膠原蛋白的平均分子量為1000-10萬。

一種新型聚合物微針陣列的制備方法，經(jīng)過制備原材料溶液、原溶液的澆注、加熱固化和脫模步驟，完成新型聚合物微針陣列的制備；所述具體步驟如下：

（1）制備原材料溶液：按照質(zhì)量比稱取原材料，取一定量的去離子水將其配置成均一透明溶液，在室溫條件下靜置除去溶液中的氣泡；

（2）原溶液的澆注：將步驟（1）中的除去氣泡的溶液，依次注入PDMS模具中；

（3）加熱固化：將步驟（2）中的模具，在真空度為-100MPa-50MPa，溫度為16-90℃，加熱0.1-26小時，固化成型；

（4）脫模：將已經(jīng)固化好的微針陣列，在室溫條件下脫模，即完成了新型聚合物微針陣列的制備。

實施例1

在室溫條件下，將重量分為10克的膠原蛋白和重量分為90克殼聚糖乳酸鹽溶解于重量分為100克的去離子水中，攪拌溶解，至完全溶解，將得到的混合溶液，靜置除去氣泡，將除去氣泡的溶液注入3*30 PDMS模具中，將含有溶液的模具放入真空干燥箱中，在真空度0.1Mpa時，真空干燥箱的溫度為50℃，固化成型，,經(jīng)過18小時，將已經(jīng)固化成型的微針陣列從干燥箱內(nèi)取出。在室溫自然環(huán)境下，手動脫模，將微針從PDMS模具中取出，即可得到生物相容并且能刺入皮膚的微針陣列。

實施例2

如圖1所示，在室溫條件下，將重量為50克的泊洛沙姆和重量為50克分子量113萬的透明質(zhì)酸鈉溶解于重量為98克的去離子水中，泊洛沙姆和透明質(zhì)酸鈉的混合溶液澆注到高度為0.6mm, 直徑為0.4mm的圓錐形的PDMS模具中，在真空度為0.1Mpa下，在干燥箱溫度為60℃的條件下固化20小時，將已經(jīng)成型的模具，直接取出脫模，獲得到成型好，機械強度高的微針陣列，微針的高為600μm。

實施例3

如圖2和圖3所示，將本發(fā)明中選用配方為聚乙二醇聚乙烯醇聚合物與透明質(zhì)酸，質(zhì)量比為1:2制備的微針陣列，用透明膠帶將微針陣列固定后，分別在1層，2層鋁箔紙上按壓30秒，觀察并記錄刺穿鋁箔紙的結(jié)果，實驗結(jié)果是能刺穿2層的鋁箔紙，證明本發(fā)明的微針陣列有一定的機械強度。再次將微針陣列按壓在已經(jīng)處理好，除去皮下脂肪的新鮮豬皮上2分鐘，3分鐘，4分鐘，將微針陣列除去，觀察豬皮并染色，通過染色發(fā)現(xiàn)豬皮已經(jīng)被刺破，通過刺穿實驗可知本發(fā)明的微針陣列有足夠的能刺破皮膚的機械強度。

本發(fā)明制備得到的微針陣列的應用：

應用1：

本發(fā)明中將于治療心絞痛或心肌梗塞的鹽酸替羅非藥物加入制備微針陣列的配方中。將鹽酸替羅非班原料藥20mg溶于1ml無水乙醇中，用10ml蒸餾水稀釋后，將分子量3000的膠原蛋白:分子量90萬的透明質(zhì)酸=1:2加入溶液，形成均一、粘度適中的溶液，然后將溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1Mpa后，在溫度為50℃的干燥箱中加熱固化，20小時候后固化完全后取出，手動直接脫模，獲得到成型完整，機械強度高的微針陣列，微針的高為400 μm至500 μm。

應用2 ：

本發(fā)明中將于治療心絞痛或心肌梗塞的鹽酸替羅非藥物加入制備微針陣列的配方中，將鹽酸替羅非班原料藥20mg溶于1ml無水乙醇中，用10ml蒸餾水稀釋后，將泊洛沙姆:分子量90萬的透明質(zhì)酸=1:2加入溶液，形成均一，粘度適中的溶液；然后將溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1MPa后，在溫度為60℃的干燥箱中加熱固化，22小時候后固化完全后取出，手動直接脫模，獲得到成型完整，機械強度高的微針陣列，微針的高為400 μm至500 μm。

應用3：

本發(fā)明中將于治療心絞痛或心肌梗塞的鹽酸替羅非藥物加入制備微針陣列的配方中，將鹽酸替羅非班原料藥20mg溶于1ml無水乙醇中，用10ml蒸餾水稀釋后，將聚乙烯吡咯烷酮：分子量110萬的透明質(zhì)酸=1:2加入溶液，形成均一，粘度適中的溶液，然后將溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1MP后，在溫度為40-50℃的干燥箱中加熱固化，20小時候后固化完全后取出，手動直接脫模，獲得到成型完整，機械強度高的微針陣列，微針的高為400 μm至500 μm。

鹽酸替羅非班在臨床上所用的劑型是注射劑，一般患者需要注射48小時-108小時，由于注射時間較長，患者皮膚已形成腫塊或引起炎癥等問題，本發(fā)明的含鹽酸替羅非班微針陣列避免了注射所帶來的副作用，使用更為方便。

應用4：

在本發(fā)明的制備過程中將化妝品的有效成分進行加入，將化妝品類有效成分以新型聚合物微針陣列為載體，刺入皮膚并且可在皮膚內(nèi)溶解，利于化妝品中有效成分的吸收。

本發(fā)明通過將配制好的生物兼容或生物可降解材料除去氣泡溶液注入PDMS模具中，微針陣列有足夠的機械強度。制備的微針陣列很容易脫模，其成型和機械性能好，能刺入皮膚。本發(fā)明通過在配方中添加了硫酸軟骨素，有效的提高了微針陣列的機械強度，便于皮膚的穿刺，同時刺入皮膚一小時內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)微針陣列的溶解。

本發(fā)明中微針制備工藝是采用MEMS技術直接在基材上加工出微針陣列模具，或在基材上制作出微針陣列的母模具結(jié)構(gòu)并在其上澆注材料，一次性直接固化成型并脫模，得到與微針陣列的母模具結(jié)構(gòu)的微針陣列模具，同時，模具可以重復利用，這種利用反母模具的方法，操作工藝簡單，成本廉價。

上述實施例只是本發(fā)明的較佳實施例，并不是對本發(fā)明技術方案的限制，只要是不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動即可在上述實施例的基礎上實現(xiàn)的技術方案，均應視為落入本發(fā)明專利的權(quán)利保護范圍內(nèi)。