本發(fā)明屬于藥品研發(fā)領(lǐng)域，特別涉及一種穩(wěn)定的阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿托伐他汀鈣是目前臨床最常用的的他汀類藥物之一，其適應(yīng)癥為：①治療高膽固醇血癥。原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇(Totalcholesterol,TC)升高、低密度脂蛋白膽固醇(Low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)升高、載脂蛋白B(ApolipoproteinB,ApoB)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如低密度脂蛋白血漿透析法)合用或單獨(dú)使用(當(dāng)無其它治療手段時(shí))，以降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②冠心病。冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)、降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀鈣常用藥學(xué)結(jié)晶形態(tài)為阿托伐他汀鈣的三水合物(無水物為無定形，穩(wěn)定性較差，在保存過程中需要沖入惰性氣體保護(hù))，其化學(xué)名稱為：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-,-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物,結(jié)構(gòu)式為：阿托伐他汀鈣的臨床療效確切、效果顯著，然而該藥藥劑學(xué)分類(BCS)為Ⅱ類，屬于難溶性藥物，極微溶于水，而且穩(wěn)定性差，對(duì)濕、熱、光照及酸性環(huán)境都高度敏感。降解雜質(zhì)包括內(nèi)酯，氧代產(chǎn)物(吡咯酮類似物)，環(huán)氧吡咯并氧雜卓，環(huán)氧化雜質(zhì)，環(huán)氧四氫呋喃類似物等。因此獲得穩(wěn)定且溶出良好的阿托伐他汀鈣制劑至關(guān)重要。已有的文獻(xiàn)報(bào)道及試驗(yàn)結(jié)果證明，加入堿性物質(zhì)有利于獲得穩(wěn)定的阿托伐他汀片劑。華蘭特-伯納(現(xiàn)輝瑞制藥)申請(qǐng)的專利US5686104和US6126971認(rèn)為加入碳酸鈣可獲得穩(wěn)定的固體制劑。但上述方法中加入的碳酸鈣量較大，專利CN104688708認(rèn)為較多的碳酸鈣對(duì)溶出不利并影響生物利用度。專利CN104546775,CN102309462,CN104306343等認(rèn)為加入過多的碳酸鈣會(huì)導(dǎo)致用藥者出現(xiàn)便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應(yīng)。CN02806473報(bào)道了一種加入揮發(fā)性堿土金屬作為穩(wěn)定劑的方法，即在對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行濕法制粒時(shí)，向造粒溶劑中加入揮發(fā)性堿能夠提高藥物的穩(wěn)定性，并且揮發(fā)性堿本身不存在于最終的制劑中，從而避免出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有新的方法以便制備具有優(yōu)良性能的阿托伐他汀鈣的固體制劑，例如下列的至少一個(gè)方面：少用或不用堿化劑以避免堿化劑對(duì)胃液酸性環(huán)境的破壞作用，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性例如在貯藏過程中雜質(zhì)增加速度更慢，具有良好的安全性例如減少因雜質(zhì)生成造成的生物學(xué)安全性隱患。根據(jù)張德等人的報(bào)道(輕質(zhì)碳酸鈣與重質(zhì)碳酸鈣比較，2001年第24卷增刊27-28頁)，碳酸鈣是一種重要的、用途廣泛的無機(jī)鹽。根據(jù)生產(chǎn)方法的不同,可將碳酸鈣粉體分為輕質(zhì)碳酸鈣和重質(zhì)碳酸鈣。輕質(zhì)碳酸鈣又稱沉淀碳酸鈣，是用化學(xué)加工方法制得的；重質(zhì)碳酸鈣又稱研磨碳酸鈣，是用機(jī)械方法直接粉碎天然的方解石、石灰石、白堊、貝殼等而制得。由于化學(xué)加工方法制得的碳酸鈣粉體的沉降體積(>2.5ml/g)，比機(jī)械方法制得的碳酸鈣粉體的沉降體積(1.2～1.9ml/g)大，所以前者稱為輕質(zhì)碳酸鈣，后者稱為重質(zhì)碳酸鈣。由于制備方式不同，輕質(zhì)碳酸鈣與重質(zhì)碳酸鈣的理化性質(zhì)略有不同:1.沉降體積。輕質(zhì)碳酸鈣的沉降體積:2.5ml/g以上；重質(zhì)碳酸鈣的沉降體積:1.2～1.9ml/g。2.比表面積。重質(zhì)碳酸鈣的比表面積為1m2g左右；輕質(zhì)碳酸鈣的比表面積為5m2/g左右。3.吸油值。重質(zhì)碳酸鈣由于顆粒大、表面光潔、比表面積小,因此吸油值較低,為48ml/100g左右；輕質(zhì)碳酸鈣顆粒微細(xì)、表面較粗糙,比表面積大,因此吸油值較高,為60～90ml/100g左右。根據(jù)碳酸鈣晶粒形狀的不同，又可將輕質(zhì)碳酸鈣分為紡錘形、立方形、針形、鏈形、球形、片形和四角柱形碳酸鈣,這些不同晶形的碳酸鈣可由控制反應(yīng)條件制得。1.紡錘形碳酸鈣是輕質(zhì)碳酸鈣中最常見的一種晶形。其形狀像紡錘,平均長(zhǎng)軸粒徑為5～12μm,平均短軸粒徑為1～3μm,控制一定的反應(yīng)條件,也可以得到平均短軸粒徑為0.1～1.0μm的小紡錘形碳酸鈣。2.針形碳酸鈣晶形呈針狀,平均粒徑為0.01～0.1μm,平均長(zhǎng)徑比為5～100。3.鏈形碳酸鈣晶形呈鏈鎖狀,平均粒徑為0.01～0.1μm,平均長(zhǎng)徑比為10～50。4.球形碳酸鈣晶形呈球狀,平均粒徑為0.03～0.05μm。5.立方形碳酸鈣晶形呈小立方狀,平均粒徑為0.02～0.1μm。6.片形碳酸鈣晶形呈片狀,平均粒徑為1～3μm。輕質(zhì)碳酸鈣按其原始平均粒徑(d)分為:微粒碳酸鈣(>5μm)、微粉碳酸鈣(1～5μm)、微細(xì)碳酸鈣(0.1～1μm)、超細(xì)碳酸鈣(0.02～0.1μm)、超微細(xì)碳酸鈣(<0.02μm)。輕質(zhì)碳酸鈣的粉體特點(diǎn):a.顆粒形狀規(guī)則,可視為單分散粉體；b.粒度分布較窄；c.粒徑小。重質(zhì)碳酸鈣的形狀都是不規(guī)則的,其顆粒大小差異較大,而且顆粒有一定的棱角,表面粗糙,粒徑分布較寬,粒徑較大,平均粒徑一般為1～10μm。重質(zhì)碳酸鈣按其原始平均粒徑(d)分為:粗磨碳酸鈣(>3μm)、細(xì)磨碳酸鈣(1～3μm)、超細(xì)碳酸鈣(0.5～1μm)重質(zhì)碳酸鈣的粉體特點(diǎn):a.顆粒形狀不規(guī)則；b.粒徑分布較寬；c.粒徑較大。發(fā)明人經(jīng)過多次篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輕質(zhì)碳酸鈣與重質(zhì)碳酸鈣對(duì)阿托伐他汀鈣的溶出及穩(wěn)定性存在明顯差異。同時(shí)將原料藥先與輕質(zhì)碳酸鈣混合，再加入其他輔料，可在極低的輕質(zhì)碳酸鈣用量情況下，獲得穩(wěn)定的阿托伐他汀鈣片劑，避免了因碳酸鈣加入引起的便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應(yīng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是提供一種具有優(yōu)良性能的阿托伐他汀鈣的片劑。其處方特點(diǎn)在于含有少量的球形輕質(zhì)碳酸鈣，解決了碳酸鈣的存在對(duì)溶出及生物利用度的影響，避免過多的碳酸鈣導(dǎo)致用藥者出現(xiàn)便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應(yīng)。其制備方法特點(diǎn)在于將藥物活性成分先與球形輕質(zhì)碳酸鈣單獨(dú)粉粹并混合均勻，獲得的阿托伐他汀鈣片劑具有更好的溶出行為和穩(wěn)定性。為此，本發(fā)明提供一種阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，所述片劑中含有球形輕質(zhì)碳酸鈣作為穩(wěn)定劑，其中阿托伐他汀鈣和球形輕質(zhì)碳酸鈣的重量比例如下：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：1.1-3.3。本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，還含有填充劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑。本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，其中崩解劑包括內(nèi)加崩解劑和外加崩解劑。本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，填充劑選自：淀粉，乳糖，微晶纖維素。崩解劑選自：交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。粘合劑選自：羥丙基纖維素。潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂。本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，還含有包衣劑。本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，各組分的重量配比如下：本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣片劑，其特征在于，其中阿托伐他汀鈣和球形輕質(zhì)碳酸鈣的重量比例如下：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：2。本發(fā)明進(jìn)一步提供所述的阿托伐他汀鈣片劑的制備方法，其特征在于，步驟如下：將阿托伐他汀鈣與球形輕質(zhì)碳酸鈣單獨(dú)粉碎混合后，再與其他輔料混合壓片。優(yōu)選的本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于，步驟如下：①粘合劑配制：將純化水加熱到合適溫度，加入處方量表面活性劑，攪拌使溶解后，加入粘合劑，攪拌混合均勻后加入乙醇，備用。②原輔料處理：主藥阿托伐他汀鈣與穩(wěn)定劑混合后用高速萬能粉碎機(jī)共粉碎后過篩，備用。③稱量配料：按處方稱取原輔料(潤(rùn)滑劑與外加崩解劑除外)，置快速攪拌制粒機(jī)中，攪拌均勻。④加入粘合劑，同時(shí)開快速制粒機(jī)的攪拌刀和制粒刀，攪拌，切碎。將上述物料制成顆粒。⑤加入潤(rùn)滑劑與外加崩解劑，壓片、薄膜包衣。本發(fā)明配方是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：藥物：本發(fā)明實(shí)施例1，實(shí)施例2為本發(fā)明藥物，實(shí)施例3為經(jīng)過篩選剔除的藥物，實(shí)施例4為現(xiàn)有技術(shù)藥物。一、配方篩選實(shí)驗(yàn)如下：1、穩(wěn)定性試驗(yàn)將樣品放置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，溫度為25℃±2℃，濕度為60％RH±5％RH，在0，3，6，9，12月分別取樣檢測(cè)樣品的雜質(zhì)及溶出度，結(jié)果如下：數(shù)據(jù)表明，使用球形輕質(zhì)碳酸鈣(實(shí)施例1，實(shí)施例2)制得的樣品雜質(zhì)水平低，穩(wěn)定性好。2、溶出度實(shí)驗(yàn)測(cè)定不同樣品在四種溶出介質(zhì)下的溶出行為，結(jié)果如下：數(shù)據(jù)表明，使用球形輕質(zhì)碳酸鈣(實(shí)施例1，實(shí)施例2)制得的樣品在不同的溶出條件下，溶出行為與立普妥相似，且溶出得到明顯改善。3、生物等效性試驗(yàn)健康受試者空腹口服阿托伐他汀鈣片劑(實(shí)施例1處方及工藝制備)與參比制劑(立普妥)后，測(cè)定血漿中阿托伐他汀、鄰羥基阿托伐他汀的濃度，研究受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度，評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。受試者口服受試制劑與參比制劑后，阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-t和AUC0-∞的GMR分別為99.3％和99.78％，其90％CI分別為95.48％-103.34％和95.86％-103.86％，在80.00-125.00％的范圍內(nèi)。鄰羥基阿托伐他汀的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的GMR分別為98.7&、98.99％和103.34％，在80.00-125.00％的范圍內(nèi)。4、副作用實(shí)驗(yàn)(文獻(xiàn)報(bào)告)：口服碳酸鈣可能會(huì)引起便秘和胃脹氣。大量攝人(每天4—60g)會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥和腎損害。作治療用藥時(shí)，口服1.5g左右可作為抗酸藥。在治療伴有慢性腎衰的高磷血癥患者時(shí)，每日口服劑量為2.5—17g。碳酸鈣可以影響某些其他藥物在胃腸道的吸收。LD50(大鼠，口服)：6.45g/kg。(RaymondCRowe,PaulJSheskeyandSianCOwen.HandbookofPharmaceuticalExcipients.FourthEdition.[M]London,Chicago:PharmaceuticalPress，2003)二、配方中，阿托伐他汀鈣和球形輕質(zhì)碳酸鈣的重量比例篩選實(shí)驗(yàn)如下：采用實(shí)施例1的方法制備阿托伐他汀鈣片劑，其中阿托伐他汀鈣和球形輕質(zhì)碳酸鈣的重量比例如下：第1組：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：0.5第2組：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：1第3組：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：1.5第4組：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：2第5組：阿托伐他汀鈣：球形輕質(zhì)碳酸鈣＝1：3結(jié)果如下：二、配方中，球形輕質(zhì)碳酸鈣的篩選實(shí)驗(yàn)如下：采用實(shí)施例1的方法制備阿托伐他汀鈣片劑，其中輕質(zhì)碳酸鈣采用以下不同類型的：第1組：球形輕質(zhì)碳酸鈣第2組：片形輕質(zhì)碳酸鈣第3組：針形輕質(zhì)碳酸鈣結(jié)果如下：流動(dòng)性可壓性第1組良好良好第2組差差第3組差一般具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1球形輕質(zhì)碳酸鈣處方(原料藥為阿托伐他汀鈣晶型藥物)配方如下：制備方法如下：粘合劑配制：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解后，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻后加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿托伐他汀鈣(I型結(jié)晶)與球形輕質(zhì)碳酸鈣混合后用高速萬能粉碎機(jī)共粉碎后全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網(wǎng)備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯(lián)聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機(jī)中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料制成顆粒。顆粒取出在不高于60℃的溫度下烘干后整粒。顆粒加入多向運(yùn)動(dòng)混和機(jī)中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細(xì)粉、裝入包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風(fēng)加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨干，包衣液噴完后持續(xù)鼓風(fēng)10min后取出。包衣增重2％～4％。實(shí)施例2球形輕質(zhì)碳酸鈣處方(原料藥為無定形結(jié)晶)配方如下：制備方法如下：粘合劑配制：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解后，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻后加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿托伐他汀鈣(無定形)與球形輕質(zhì)碳酸鈣混合后用高速萬能粉碎機(jī)共粉碎后全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網(wǎng)備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯(lián)聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機(jī)中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料制成顆粒。顆粒取出在不高于60℃的溫度下烘干后整粒。顆粒加入多向運(yùn)動(dòng)混和機(jī)中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細(xì)粉、裝入包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風(fēng)加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨干，包衣液噴完后持續(xù)鼓風(fēng)10min后取出。包衣增重2％～4％。實(shí)施例3重質(zhì)碳酸鈣處方(原料藥為晶型藥物)配方如下：制備方法如下：粘合劑配制：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解后，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻后加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿托伐他汀鈣(I型結(jié)晶)與重質(zhì)碳酸鈣混合后用高速萬能粉碎機(jī)共粉碎后全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網(wǎng)備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯(lián)聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機(jī)中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料制成顆粒。顆粒取出在不高于60℃的溫度下烘干后整粒。顆粒加入多向運(yùn)動(dòng)混和機(jī)中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細(xì)粉、裝入包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風(fēng)加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨干，包衣液噴完后持續(xù)鼓風(fēng)10min后取出。包衣增重2％～4％。實(shí)施例4現(xiàn)有技術(shù)1參照US5686104中EXAMPLE1的制備方法，制備阿托伐他汀鈣片劑。將阿托伐他汀鈣原料藥粉碎過篩，稱取103.65g備用。粘合劑配制：將純化水加熱到50℃，加入6.0g吐溫-80，攪拌5分鐘使溶解后，加入30.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻后加入500ml純化水，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80水溶液，備用。稱量配料：稱取碳酸鈣330.0g，微晶纖維素600.0g，乳糖332.85g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉45.0g，置快速攪拌制粒機(jī)中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料制成顆粒。顆粒取出在50℃的溫度下烘干后整粒。加入7.5g硬脂酸鎂與45.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，壓片。當(dāng)前第1頁1 2 3