本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：手足口病是由病毒引起的兒童傳染病，為我國(guó)法定丙類傳染病。該病主要感染0-6歲的嬰幼兒，以2-3歲兒童感染最為常見，手足口病發(fā)病初期在患兒四肢末端以及口腔等出引起皰疹或潰瘍，患兒多在1-2周內(nèi)痊愈。然而，少數(shù)病例病情進(jìn)展迅速，可在發(fā)病1-5天左右出現(xiàn)腦膜炎、無(wú)菌性腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、肺水腫以及循環(huán)障礙等，極少數(shù)病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，能夠引起手足口病癥狀的病毒大約有20多種，其中以腸道病毒71型(enterovirus71，EV71)和柯薩奇病毒A組16型(coxsachievirusA16，CoxA16)最為常見，由這兩種病毒感染引起的病例數(shù)約占總病例數(shù)70％以上。其他能夠引起手足口病的病毒主要包括：柯薩奇病毒A組4、5、7、9和10型(CoxA4、CoxA5、CoxA7、CoxA9和CoxA10)，柯薩奇病毒B組2和5型(CoxB2和CoxB5)以及埃可病毒(ECHO)等。目前，盡管針對(duì)EV71病毒的疫苗已經(jīng)獲批上市，但仍沒(méi)有直接靶向病毒的藥物，臨床主要采取對(duì)癥治療的策略。目前，常見的抗手足口病藥物有利巴韋林等核苷類似物類藥物，但是這些藥物易誘發(fā)溶血性貧血等不良反應(yīng)；同時(shí)，作為核苷類似物類藥物對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育具有潛在的抑制作用，臨床用于嬰幼兒時(shí)需慎重權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，中藥抗手足口病的研究逐漸引起人們的關(guān)注，而且由于很多中藥組分屬于天然提取藥物，具有副作用小等優(yōu)點(diǎn)。大黃酸(rhein)，具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)，屬于蒽醌類化合物，可從蓼科植物掌葉大黃(RheumpalmatumL.)的根莖、何首烏(PolygonummultiflorumThunb.)的根、豆科植物狹葉番瀉(CassiaangustifoliaVahl)的莢、蕓香科植物蕓香(RutagraveolensL.)的全草以及百合科植物麝香萱(HemerocallisthunbergiiBak.)的根中提取，藥理研究表明大黃酸具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、利尿、瀉下和免疫調(diào)節(jié)等作用。目前未見大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中應(yīng)用的報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明研究結(jié)果表明，大黃酸對(duì)腸道病毒、柯薩奇病毒和埃可病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變均有抑制作用，能提高病毒感染細(xì)胞的存活率；同時(shí)在體內(nèi)可以抑制病毒的復(fù)制，提高病毒感染動(dòng)物的生存率，延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存時(shí)間，緩解病毒感染引發(fā)的病癥，從而具有治療手足口病的作用；并可預(yù)防病毒在體內(nèi)的增殖和擴(kuò)散，保護(hù)正常組織免受損傷，起到預(yù)防病毒感染性疾病發(fā)生的作用。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明中，大黃酸為大黃酸單體和/或大黃酸提取物。作為優(yōu)選，大黃酸提取物中，大黃酸單體的含量在90％以上，本發(fā)明可按照常規(guī)方法從含有大黃酸的中藥材或者中藥飲片中提取得到，如掌葉大黃和何首烏等；也可購(gòu)買大黃酸的市售商品。在本發(fā)明中，手足口病的致病病毒為A型柯薩奇病毒、B型柯薩奇病毒、腸道病毒或?？刹《局械囊环N或幾種。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，A型柯薩奇病毒為CoxA4、CoxA5、CoxA7、CoxA9或CoxA10中的一種或幾種。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，B型柯薩奇病毒為CoxB2或CoxB5中的一種或兩種。在本發(fā)明中，腸道病毒為腸道病毒71型。作為優(yōu)選，大黃酸的活性劑量為50～400mg/kg/d。優(yōu)選地，大黃酸的活性劑量為50～200mg/kg/d。更優(yōu)選地，大黃酸的活性劑量為100～200mg/kg/d。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，預(yù)防和/或治療手足口病藥物包括大黃酸和藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的載體包括淀粉、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、淀粉漿、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、滑石粉、聚山梨酯、聚乙二醇、注射用碳酸氫鈉、注射用大豆磷脂或注射用甘油中的一種或幾種。作為優(yōu)選，預(yù)防和/或治療手足口病藥物的劑型為口服給藥劑型、注射給藥劑型或外用給藥制劑。在本發(fā)明中，預(yù)防和/或治療手足口病藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、液體制劑、煎膏劑、懸浮劑、分散劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、氣霧劑或貼劑。作為優(yōu)選，口服給藥劑型中，大黃酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.7％～88.9％。優(yōu)選地，口服給藥劑型中，大黃酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％～80％。優(yōu)選地，口服給藥劑型中，大黃酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％～75％。作為優(yōu)選，口服給藥劑型的口服劑量為1.0～5.0mg大黃酸/kg人體體重/d。優(yōu)選地，口服給藥劑型的口服劑量為0.5～2.5mg大黃酸/kg人體體重/d。更優(yōu)選地，口服給藥劑型的口服劑量為0.625～2.0mg大黃酸/kg人體體重/d。作為優(yōu)選，注射給藥劑型的注射劑量為0.5～2.5mg大黃酸/kg人體體重/d。優(yōu)選地，注射給藥劑型的注射劑量為0.625～2.0mg大黃酸/kg人體體重/d。本發(fā)明對(duì)所述包含大黃酸的抗手足口病藥物的制備方法沒(méi)有特殊的限制，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的制藥方法即可。本發(fā)明提供了大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明具有如下有益效果之一：本發(fā)明采用了MTS法測(cè)定了大黃酸對(duì)柯薩奇病毒A16型和腸道病毒EV71型的抑制活性，結(jié)果表明，大黃酸在體外對(duì)柯薩奇病毒A16、腸道病毒EV71，EC50分別為86.13μmol/L和102.29μmol/L，SI分別為7.17和6.04；本發(fā)明通過(guò)大黃酸對(duì)手足口病病原體的廣譜抑制實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示0.15mM大黃酸對(duì)多種能夠引起手足口病的病毒均具有明顯的抑制作用，抑制率從52.9％～74.6％不等。表明大黃酸在抑制手足口病毒方面具有廣譜性；本發(fā)明以灌胃(口服)的方式進(jìn)行了大黃酸對(duì)腸道病毒EV71型所致小鼠感染的療效測(cè)試，結(jié)果表明，大黃酸在劑量100/200/400mg/kg/day時(shí)灌胃給藥5天，小鼠的存活率分別為40％、60％和80％，呈劑量依賴關(guān)系；陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林的小鼠存活率為70％；本發(fā)明以灌胃(口服)的方式進(jìn)行了大黃酸對(duì)柯薩奇病毒A16型所致小鼠感染的療效測(cè)試，結(jié)果表明，大黃酸在劑量50/100/200mg/kg/day時(shí)灌胃給藥5天，小鼠的存活率分別為55.6％、66.7％和77.8％，呈劑量依賴關(guān)系；陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林的小鼠存活率為88.9％；可見，大黃酸與陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林對(duì)柯薩奇病毒A16型和腸道病毒EV71型的抑制效果相似，大黃酸可以抑制病毒的復(fù)制，提高病毒感染動(dòng)物的生存率，延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存時(shí)間，緩解病毒感染引發(fā)的病癥，從而具有治療手足口病的作用。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供的大黃酸在制備預(yù)防和/或治療手足口病藥物中的應(yīng)用中所用藥物及生物材料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實(shí)施例1大黃酸體外抗手足口病毒活性實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)材料：柯薩奇病毒A16型(CoxA16)和腸道病毒71型(EV71)，由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究免疫學(xué)研究室提供，由江蘇康緣現(xiàn)代中藥研究院保存，在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)傳代，-80℃保存。非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero細(xì)胞)，購(gòu)于美國(guó)ATCC細(xì)胞庫(kù)，由江蘇康緣現(xiàn)代中藥研究院保存。DMEM培養(yǎng)基，購(gòu)自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司，批號(hào)：20141024，細(xì)胞生長(zhǎng)液中含10％胎牛血清、1×105U/L青霉素、100mg/L鏈霉素。大黃酸，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自制，純度99.06％。利巴韋林注射液，購(gòu)自哈藥三精制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993937，規(guī)格：1mL:0.1g，批號(hào)：140312。M2e型酶標(biāo)儀，MolecularDevices；移液器，eppendorf公司；生物安全柜，購(gòu)自HealForce公司，型號(hào)：HFsafe-1200；二氧化碳培養(yǎng)箱，購(gòu)自ThermoScientific公司，型號(hào)：FormaSteri-Cycle371。2、實(shí)驗(yàn)方法：非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero細(xì)胞)用含2％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基按1×105個(gè)/mL濃度接種96孔培養(yǎng)板，每孔100μL，加入用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基稀釋至100TCID50病毒，每孔50μL。用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基將大黃酸配制成不同濃度分別處理細(xì)胞，設(shè)3個(gè)復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置正常組(既不攻毒也不加藥)和模型組(只攻毒不加藥)。Vero細(xì)胞于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h。加入100μLPBS溶液洗滌96孔2次，加入用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基稀釋10倍的MTS試劑，每孔100μL，37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中孵育2h，酶標(biāo)儀490nm測(cè)定吸光度(A)。計(jì)算病毒抑制率＝[A(樣品組)-A(模型組)]/[A(正常組)-A(模型組)]×100％，并計(jì)算大黃酸對(duì)兩種流感病毒細(xì)胞的EC50(半數(shù)有效濃度)、SI(選擇指數(shù))。表1大黃酸體外抗病毒試驗(yàn)(μM)表1結(jié)果顯示：大黃酸對(duì)腸道病毒EV71型、柯薩奇病毒A16型具有一定的抑制作用，EC50分別為102.29和86.13μM，SI分別為7.17和6.04，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大黃酸對(duì)以上毒株體外復(fù)制具有抑制作用，提高了病毒感染細(xì)胞的存活率，具備應(yīng)用于柯薩奇病毒A16型、腸道病毒71型感染治療的體外活性基礎(chǔ)。實(shí)施例2大黃酸對(duì)手足口病病原體的廣譜抑制作用1、實(shí)驗(yàn)材料：柯薩奇病毒A組4、5、7、9和10型(CoxA4、CoxA5、CoxA7、CoxA9和CoxA10)，柯薩奇病毒B組2和5型(CoxB2和CoxB5)以及?？刹《?ECHO)。臨用前測(cè)定各病毒TCID50分別為106.6、107.2、107.5、105.5、108、106.3、107和105.8/mL，上述病毒均由中科院武漢病毒研究所提供。非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero細(xì)胞)，購(gòu)于美國(guó)ATCC細(xì)胞庫(kù)，由江蘇康緣現(xiàn)代中藥研究院保存。DMEM培養(yǎng)基，購(gòu)自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司，批號(hào)：20141024，細(xì)胞生長(zhǎng)液中含10％胎牛血清、1×105U/L青霉素、100mg/L鏈霉素。大黃酸，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自制，純度99.06％。利巴韋林注射液，購(gòu)自哈藥三精制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993937，規(guī)格：1mL:0.1g，批號(hào)：140312。M2e型酶標(biāo)儀，MolecularDevices；移液器，eppendorf公司；生物安全柜，購(gòu)自HealForce公司，型號(hào)：HFsafe-1200；二氧化碳培養(yǎng)箱，購(gòu)自ThermoScientific公司，型號(hào)：FormaSteri-Cycle371。2、實(shí)驗(yàn)方法：非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero細(xì)胞)用含2％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基按1×105個(gè)/mL濃度接種96孔培養(yǎng)板，每孔100μL，加入用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基稀釋至100TCID50病毒，每孔50μL。用含0.15mM大黃酸的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基處理細(xì)胞，設(shè)3個(gè)復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置正常組(既不攻毒也不加藥)和模型組(只攻毒不加藥)。Vero細(xì)胞于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h。加入100μLPBS溶液洗滌96孔2次，加入用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基稀釋10倍的MTS試劑，每孔100μL，37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中孵育2h，酶標(biāo)儀490nm測(cè)定吸光度(A)。計(jì)算病毒抑制率＝[A(樣品組)-A(模型組)]/[A(正常組)-A(模型組)]×100％。表2大黃酸對(duì)多種手足口病病原體的抑制率(％，n＝3)病毒抑制率(％)CoxA467.0±3.7CoxA558.3±4.9CoxA761.5±2.1CoxA974.6±5.3CoxA1052.9±2.9CoxB265.8±3.5CoxB564.5±4.4ECHO70.9±5.2如表2所示，0.15mM大黃酸對(duì)多種能夠引起手足口病的病毒均具有明顯的抑制作用，抑制率從52.9-74.6％不等。本實(shí)施例表明，大黃酸在抑制手足口病毒方面具有廣譜性。實(shí)施例3大黃酸灌胃對(duì)腸道病毒EV71型感染的治療作用1、實(shí)驗(yàn)材料：腸道病毒71型(EV71)，由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究免疫學(xué)研究室提供，由江蘇康緣現(xiàn)代中藥研究院保存，在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)傳代，-80℃保存。SPF級(jí)懷孕15-16日BALB/c孕鼠，購(gòu)自南京市江寧區(qū)青龍山實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育場(chǎng)，飼養(yǎng)在IVC系統(tǒng)中(溫度18-28℃，40～70％相對(duì)濕度，機(jī)械送排風(fēng)；明暗周期：12h/12h；150-300Lux照度)，取3日齡新生乳鼠開展實(shí)驗(yàn)。利巴韋林顆粒，購(gòu)自葵花藥業(yè)集團(tuán)(衡水)得菲爾有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066463，規(guī)格：50mg/袋，批號(hào)：130654。2、實(shí)驗(yàn)方法：3日齡BALB/c乳鼠按窩隨機(jī)分為正常組、模型組、利巴韋林組200mg/kg/d、大黃酸低劑量組100mg/kg/d，中劑量組200mg/kg/d，高劑量組400mg/kg/d，每組10只，除正常組外，其余各組腹腔注射EV71病毒液(107TCID50)，0.1mL/只，各給藥組以灌胃給藥，每次0.1mL，連續(xù)5天，正常組和模型組給予蒸餾水。感染后每日觀察乳鼠的生存狀態(tài)，并根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：0分：健康；1分：弓背、豎毛(長(zhǎng)出毛后觀察)、消瘦、活動(dòng)減少等；2分：后肢力量減弱；3分：?jiǎn)蝹?cè)后肢麻痹或癱瘓；4分：雙側(cè)后肢麻痹或癱瘓；5分：瀕死或死亡。計(jì)算各組死亡率和生命延長(zhǎng)率并用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。表3大黃酸灌胃對(duì)腸道病毒EV71感染BALB/c乳鼠感染程度的影響(n＝10)注：P與模型組比較。表4大黃酸灌胃對(duì)腸道病毒EV71感染Babl/c乳鼠的死亡保護(hù)作用(n＝10)注：**P＜0.01，*P＜0.05與模型組比較。上述研究表明，大黃酸各劑量組進(jìn)行治療性給藥后，可以顯著減緩腸道病毒EV71感染乳鼠引起的消瘦，后肢力量減弱，單側(cè)后肢癱瘓等癥狀，其感染程度積分與模型組比較均具有顯著性差異；大黃酸高、中、低劑量的死亡保護(hù)率分別為80％、60％和40％，表明大黃酸各劑量組感染程度均明顯減少腸道病毒EV71感染乳鼠死亡率和感染程度，與模型組比較具有顯著性差異，提示大黃酸對(duì)腸道病毒EV71感染具有治療作用。實(shí)施例4大黃酸注射對(duì)柯薩奇病毒A16型感染的治療作用1、實(shí)驗(yàn)材料：柯薩奇病毒A16型(CoxA16)，由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究免疫學(xué)研究室提供，由江蘇康緣現(xiàn)代中藥研究院保存，在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)傳代，-80℃保存。SPF級(jí)懷孕15-16日BALB/c孕鼠，購(gòu)自南京市江寧區(qū)青龍山實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育場(chǎng)，飼養(yǎng)在IVC系統(tǒng)中(溫度18～28℃，40～70％相對(duì)濕度，機(jī)械送排風(fēng)；明暗周期：12h/12h；150～300Lux照度)，取3日齡新生乳鼠開展實(shí)驗(yàn)。利巴韋林注射液，購(gòu)自哈藥三精制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993937，規(guī)格：1mL：0.1g，批號(hào)：140312。2、實(shí)驗(yàn)方法：3日齡BALB/c乳鼠按窩隨機(jī)分為正常組、模型組、利巴韋林組100mg/kg/d、大黃酸低劑量組50mg/kg/d，中劑量組100mg/kg/d，高劑量組200mg/kg/d，每組10只，除正常對(duì)照組外，其余各組腹腔注射柯薩奇病毒A16型(CoxA16)病毒液(107TCID50)，0.1mL/只，各給藥組以注射給藥，每次0.1mL，連續(xù)5天，正常組和模型組給予蒸餾水。感染后每日觀察乳鼠的生存狀態(tài)，并根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：0分：健康；1分：弓背、豎毛(長(zhǎng)出毛后觀察)、消瘦、活動(dòng)減少等；2分：后肢力量減弱；3分：?jiǎn)蝹?cè)后肢麻痹或癱瘓；4分：雙側(cè)后肢麻痹或癱瘓；5分：瀕死或死亡。計(jì)算各組死亡率和生命延長(zhǎng)率并用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。表5大黃酸注射對(duì)柯薩奇病毒A16型感染BALB/c乳鼠感染程度的影響(n＝10)注：P與模型組比較。表6大黃酸注射對(duì)柯薩奇病毒A16型感染Babl/c乳鼠死亡的保護(hù)作用(n＝10)注：**P＜0.01，*P＜0.05與模型組比較。上述研究表明，大黃酸各劑量組進(jìn)行治療性給藥后，可以顯著減緩柯薩奇病毒A16型感染乳鼠引起的消瘦，后肢力量減弱，單側(cè)后肢癱瘓等癥狀，其感染程度積分與模型組比較均具有顯著性差異。大黃酸高、中、低劑量的死亡保護(hù)率分別為77.8％、66.7％和55.6％，表明大黃酸各劑量組感染程度均明顯減少柯薩奇病毒A16型感染乳鼠死亡率和感染程度，與模型組比較具有顯著性差異，提示大黃酸對(duì)柯薩奇病毒A16型感染具有治療作用。實(shí)施例5大黃酸在制備膠囊劑藥物中的應(yīng)用將300g大黃酸和32g淀粉、6g低取代羥丙基纖維素、4.5g微粉硅膠、1.5g硬脂酸鎂、及適量10％淀粉漿混合，裝入膠囊，得到大黃酸的膠囊制劑1000粒。每日3次，每次1粒。實(shí)施例6大黃酸在制備顆粒劑藥物中的應(yīng)用將300g大黃酸和1000g蔗糖及500g糊精混合，按照常規(guī)方法制成1000包大黃酸顆粒劑。每日3次，每次1粒。實(shí)施例7大黃酸在制備片劑藥物中的應(yīng)用將300g大黃酸和50g淀粉、7.5g羧甲基淀粉鈉、0.8g滑石粉、50g糊精、0.8g硬脂酸鎂及適量10％淀粉漿適混合，按照常規(guī)方法制成大黃酸片劑1000片。每日3次，每次1片。實(shí)施例8大黃酸在制備丸劑藥物中的應(yīng)用將300g大黃酸和12g聚乙二醇-6000、80.5g聚山梨酯-80、適量液狀石蠟混合，按照常規(guī)方法制成大黃酸丸劑1000粒。每日3次，每次1粒。實(shí)施例9大黃酸在制備注射劑藥物中的應(yīng)用將400g大黃酸粉末按照常規(guī)方法制成大黃酸分針劑1000支(A瓶)，另將50gNaHCO3溶于1000mL注射用水，按照常規(guī)方法制成NaHCO3注射液1000支(B瓶)，臨用前采用B瓶中溶液將A瓶中粉末預(yù)溶解，再至少采用250mL0.9％氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注。每日1次，每次1支。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3