本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高復(fù)方葛根素注射液安全性的藥物組合物。

背景技術(shù)：

復(fù)方葛根素注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑)，原料藥為葛根素、柴胡、鹿茸，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng)閉，跌撲損傷，風(fēng)濕痹痛等。

復(fù)方葛根素注射液在我國(guó)已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好評(píng)。但近年來，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報(bào)道日趨嚴(yán)重，影響了具有中國(guó)醫(yī)藥特色的中藥注射液的發(fā)展。國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，文獻(xiàn)報(bào)道其不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄明度、溶液pH值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)，聚山梨酯80(吐溫80)本身就具有較強(qiáng)的溶血性和過敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨酯80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方葛根素注射液中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。

鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山梨酯80(吐溫80)是該注射液急需解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方葛根素注射液安全性的藥物組合物。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種提高復(fù)方葛根素注射液安全性的藥物組合物，主要由葛根素提取物、柴胡提取物、鹿茸提取物和富馬酸二丁酯制成的供注射用藥物組合物。

具體地，富馬酸二丁酯的用量為0.005g～5.0g/100ml；富馬酸二丁酯的用量?jī)?yōu)選為0.05g～1.0g/100ml。

上述藥物組合物中還包括聚山梨酯80，富馬酸二丁酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，富馬酸二丁酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g～5.0g/100ml：0.001g～2.0g/100ml。

所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。

一種提高復(fù)方葛根素注射液安全性藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：

(1)復(fù)方葛根素注射液原料藥材葛根素100g、柴胡100g、鹿茸100g，助溶劑2.0g；

(2)葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，加乙醇過濾濃縮，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15，藥液備用；

(3)鹿茸加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮濾液，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15，

(4)與上述所有藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液，攪勻，上述各濾液的相對(duì)密度均為80℃時(shí)的相對(duì)密度；

(5)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5；

(6)過濾，灌裝，滅菌，即得。

為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，進(jìn)一步地，所述步驟(1)中，助溶劑由富馬酸二丁酯與聚山梨酯80組成，其中富馬酸二丁酯的含量為0.005g～2.0g，余量為聚山梨酯80。

為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，進(jìn)一步地，所述步驟(2)中，加乙醇過濾濃縮的過程為，先過濾得濾液，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30。

為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，進(jìn)一步地，所述步驟(3)中，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30。

為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，進(jìn)一步地，所述步驟(5)中，使用的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％。

為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，進(jìn)一步地，所述步驟(6)中，溶液使用微孔濾膜過濾。

本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)是聚山梨酯80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國(guó)藥典和英國(guó)藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)。另外我們通過大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到相同的助溶效果時(shí)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的用量比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。

文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)(見下表1-3)。在復(fù)方葛根素注射液中分別使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)和聚山梨酯80(吐溫80)，安全性實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究結(jié)果表明，使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)組在溶血性、刺激性、過敏性和降低血壓等毒副反應(yīng)方面均明顯比使用聚山梨酯80(吐溫80)組低，通過本發(fā)明明顯減少了復(fù)方葛根素注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。

綜上，本發(fā)明的有益效果是：提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方葛根素注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)；聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例2

制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)與吐溫-80作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例3

制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝成1000支，冷凍干燥，即得。

實(shí)施例4：

本發(fā)明的葛根素提取物、柴胡提取物、鹿茸提取物和聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)制成的供注射用藥物組合物可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

(1)復(fù)方葛根素注射液原料藥材葛根素100g、柴胡100g、鹿茸100g，聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)2.0g；

(2)葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。

(3)用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。

(4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。

(5)灌裝，滅菌，即得。

本發(fā)明中，助溶劑可以是富馬酸二丁酯，其用量為0.005g～5.0g/100ml中的任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、5.0g/100ml等；助溶劑也可以由富馬酸二丁酯與聚山梨酯80組成，其用量比例為0.005g～5.0g/100ml：0.001g～2.0g/100ml。