本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法，尤其涉及一種采用硫化床一步制粒且不需要對(duì)Ⅱ晶型利奈唑胺微粉化制得的利奈唑胺片。
背景技術(shù)：
：抗生素是臨床上用于抗感染治療的主要藥物，但是抗生素的大面積使用也增加了細(xì)菌的耐藥性。隨著全球范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的加劇，特別是革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌如（MRSA、VRE等）的出現(xiàn)，給臨床的抗感染治療增加了難度，因此，對(duì)細(xì)菌耐藥性研究以及抗耐藥性菌抗生素的研發(fā)日趨重要。利奈唑胺是第一個(gè)人工合成的惡唑烷酮類抗菌藥，為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，主要用于治療需氧性革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染，其全新的作用機(jī)制避免了利奈唑胺與其他抗菌藥物的交叉耐藥性，已被制備成片劑、注射劑和混懸液在臨床上廣泛應(yīng)用。利奈唑胺的化學(xué)名為S）-N[[3-[3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基]-2-氧代-5-惡唑烷基]甲基]-乙酰胺。片劑作為口服劑型方便患者使用，利奈唑胺片是該藥物臨床使用最多的劑型。但利奈唑胺臨床用藥劑量大，片劑規(guī)格大，從而影響片劑的溶出；另外，不同晶型的物理性質(zhì)不同，制備方法的不同會(huì)影響片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而影響臨床療效及毒副作用，因此制備片劑要達(dá)到良好的質(zhì)量和療效需要進(jìn)行大量的研究。專利WO2001057035中最早公開了利奈唑胺的Ⅱ晶型。該晶型也是目前輝瑞公司上市的利奈唑胺片（斯沃?）所使用的藥用晶型。但Ⅱ晶型相比于其他晶型，質(zhì)地疏松、靜電大、易積聚成團(tuán)，不易于輔料混合均勻，可壓性較差，導(dǎo)致制備片劑時(shí)工藝較復(fù)雜。在制備片劑之前必須微粉化，以保證后續(xù)制片過程。國(guó)內(nèi)研究者大多專注于利奈唑胺Ⅲ和Ⅳ晶型的開發(fā)。但是，不同晶型可能導(dǎo)致藥物吸收速率和程度不同，導(dǎo)致療效不一致。因此需要研究一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備工藝。專利CN105055354A公開了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法，但是該處方中必須加入膠態(tài)二氧化硅及使用高剪切制粒機(jī)，由于膠態(tài)二氧化硅顆粒細(xì)，生產(chǎn)過程中較易產(chǎn)生大量粉塵，不利于大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一為提供一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，該片劑針對(duì)Ⅱ晶型利奈唑胺易團(tuán)聚的特殊物理性質(zhì)，采用獨(dú)特的配方和制備方法，不但保證了與原研藥的一致性，還簡(jiǎn)化了工序。本發(fā)明的目的之二為提供了前述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制備方法，該方法為流化床一步制粒，且Ⅱ晶型利奈唑胺無(wú)需微粉化，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，易于工業(yè)化生產(chǎn)。所述技術(shù)方案如下：一方面，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，該片劑組成以質(zhì)量（重量份）計(jì)為：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、填充劑82-240份、粘合劑2-8份、崩解劑20-80份和潤(rùn)滑劑5-10份。其中，填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑為醫(yī)用輔料。其中，本實(shí)施例中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、無(wú)水磷酸氫鈣等中的一種或多種，優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素的混合物。其中，本實(shí)施例中的粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、共聚維酮、淀粉漿等中的一種或多種，優(yōu)選為優(yōu)選羥丙基纖維素。其中，本實(shí)施例中的崩解劑選自干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉等中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。其中，本實(shí)施例中的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。優(yōu)選地，本實(shí)施提供的片劑組成以質(zhì)量（重量份）計(jì)為：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、預(yù)膠化淀粉41-120份、微晶纖維素41-120份、羥丙基纖維素2-8份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-80份和硬脂酸鎂5-10份。具體地，本發(fā)明中利奈唑胺片規(guī)格為600mg，每片的重量約為820-850mg。配方組成如表1所示：表1組成用量作用Ⅱ晶型利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉41-120mg填充劑微晶纖維素41-120mg填充劑羥丙基纖維素2.0-8.0mg粘合劑羧甲基淀粉鈉20.0-80.0mg崩解劑硬脂酸鎂5.0-10.0mg潤(rùn)滑劑更優(yōu)選地，本實(shí)施例提供的片劑組成以質(zhì)量計(jì)（重量份）為：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、預(yù)膠化淀粉84.7份、微晶纖維素82.0份、羥丙基纖維素4.1份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉41.0份和硬脂酸鎂8.2份。具體地，本發(fā)明中利奈唑胺片規(guī)格為600mg，每片的重量約為820mg，處方組成如表2所示：表2組成用量作用Ⅱ晶型利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉84.7mg填充劑微晶纖維素82.0mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉41.0mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑另一方面，本發(fā)明還提供了前述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將粘合劑溶解于純化水中，制備粘合劑溶液，備用。(2)按配比在流化床制粒機(jī)中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充劑，預(yù)熱，混合均勻。(3)按配比在流化床制粒機(jī)中噴霧步驟(1)制備的粘合劑溶液，將物料制粒。(4)按配比將步驟(3)制得的顆粒過篩后與崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻。(5)壓片、包衣。其中，在步驟(1)中，粘合劑溶液的質(zhì)量濃度為1%-20%。其中，在步驟(2)中，將物料預(yù)熱至40℃-50℃。其中，在步驟(3)中，粘合劑溶液流速為50g/min-200g/min，干燥溫度為60℃-80℃。具體地，步驟(3)包括：按配比將Ⅱ晶型利奈唑胺和填充劑放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液并持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和干燥溫度，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。其中，在步驟(4)中，物料混合時(shí)間為5min-20min。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的方法具體包括以下步驟：(1)將粘合劑溶解于純化水中，制備質(zhì)量濃度為1%-20%的粘合劑溶液，備用。(2)在流化床制粒機(jī)中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充劑，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為1000m3/h-3000m3/h，預(yù)熱至40℃-50℃，混合均勻。(3)預(yù)熱完成后，在流化床制粒機(jī)中噴霧步驟(1)制備的粘合劑溶液，設(shè)置粘合劑溶液流速為50g/min-200g/min，干燥溫度為60℃-80℃，待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和干燥溫度進(jìn)行干燥制粒。(4)將步驟(3)制得的顆粒過篩后與崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻。(5)壓片、包衣。通過上述方式制備的Ⅱ晶型利奈唑胺片具有如下特點(diǎn)：1.該片劑具有良好的溶出性和穩(wěn)定性，與原研藥保持一致性。2.將預(yù)膠化淀粉采用流化床制粒，具有較好的成型性，提高了預(yù)膠化淀粉的可壓性。3.處方中所用藥用輔料均為口服固體制劑中常用輔料，安全可靠，價(jià)廉易得。4.通過流化床一步制粒工藝，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，提高了生產(chǎn)效率。具體實(shí)施方式下面結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述和說明，以下實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋和理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。以下各實(shí)施例所用到的利奈唑胺片均為Ⅱ晶型。實(shí)施例1實(shí)施例1提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表3所示：表3組成用量作用利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉84.7mg填充劑微晶纖維素82.0mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉41.0mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例2實(shí)施例2提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表4所示：表4組成用量作用利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉125.7mg填充劑微晶纖維素41.0mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉41.0mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成7wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例3實(shí)施例3提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表5所示：表5組成用量作用利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉43.7mg填充劑微晶纖維素123.0mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉41.0mg崩解劑硬脂酸鈣8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成10wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鈣混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例4實(shí)施例4提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表6所示：表6組成用量作用利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉84.7mg填充劑微晶纖維素98.4mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑干淀粉24.8mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與干淀粉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例5實(shí)施例5提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表7所示：表7利奈唑胺600.0mg活性成分乳糖84.7mg填充劑微晶纖維素98.4mg填充劑羥丙基纖維素6.8mg粘合劑羧甲基淀粉鈉24.8mg崩解劑硬脂酸鎂5.5mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、乳糖和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例6實(shí)施例6提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表8所示：表8利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉40.5mg填充劑微晶纖維素98.6mg填充劑聚維酮K304.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉68.8mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將聚維酮K30制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例7實(shí)施例7提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表9所示：表9利奈唑胺600.0mg活性成分乳糖112.7mg填充劑微晶纖維素69.4mg填充劑聚維酮K304.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉24.8mg崩解劑硬脂酸鎂9.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將聚維酮K30制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、乳糖和微晶纖維素放入流化床，開啟流化床預(yù)熱，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度60-80℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量在1000m3/h-3000m3/h使得物料維持較好的流化狀態(tài)，待物料溫度到達(dá)40℃-50℃時(shí)，開啟進(jìn)液泵，設(shè)置粘合劑溶液流速在50g/min-200g/min，制粒過程噴霧粘合劑溶液持續(xù)攪拌。待粘合劑溶液噴完后，維持進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和物料溫度不變，進(jìn)行物料的干燥，干燥終點(diǎn)以水分達(dá)到合格為標(biāo)準(zhǔn)，干燥結(jié)束后出料。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。對(duì)比例本實(shí)施例采用常規(guī)方法制備Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表10所示：表10利奈唑胺600.0mg活性成分預(yù)膠化淀粉84.7mg填充劑微晶纖維素82.0mg填充劑羥丙基纖維素4.1mg粘合劑羧甲基淀粉鈉41.0mg崩解劑硬脂酸鎂8.2mg潤(rùn)滑劑其制備方法為：將羥丙基纖維素制備成5wt%的粘合劑溶液，備用。將處方量的利奈唑胺、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素放入高效濕法制粒機(jī)中，開啟設(shè)備，混合5min后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒，制得濕顆粒；將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過24目篩整粒，得干顆粒。在合適的混合機(jī)中將過篩后的上述顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻。壓片和包衣。實(shí)施例8穩(wěn)定性考察比較實(shí)施例1-7自制和對(duì)比例制備的利奈唑胺片和上市銷售的原研制劑加速穩(wěn)定性考察結(jié)果。穩(wěn)定性考察方法：鋁塑包裝，溫度：40±2℃，濕度：RH75±5%，取樣時(shí)間：0月、1月、2月、3月和6月。表11由實(shí)施例1-7結(jié)果可知，本發(fā)明制備利奈唑胺片和原研制劑比較，加速條件下放置6個(gè)月后，含量和總雜均無(wú)顯著變化。說明本發(fā)明的利奈唑胺片和原研制劑質(zhì)量相當(dāng)。由對(duì)比例與實(shí)施例1可知，采用普通的高剪切制粒工藝制備的利奈唑胺片溶出度明顯偏低。實(shí)施例9溶出曲線測(cè)定比較自制實(shí)施例1利奈唑胺片與上市銷售的原研制劑溶出曲線。按如下方法測(cè)定利奈唑胺片在pH1.0、pH4.5、pH6.8和水中的溶出曲線。取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2015年版二部附錄XC第二法），分別以pH1.0、pH4.5、pH6.8和水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作。5、10、15、30和45分鐘時(shí)，取溶液10ml，再補(bǔ)加10ml介質(zhì)與溶出杯中，取出液濾過，分別加入pH1.0、pH4.5、pH6.8和水稀釋成每1ml中約含有利奈唑胺10微克，作為供試品溶液；另取利奈唑胺對(duì)照品適量，精密稱定，分別用pH1.0、pH4.5、pH6.8和水溶液配制成每1ml中約含利奈唑胺10微克的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照可見-紫外分光光度法（中國(guó)藥典2015年版二部附錄IVA），在251nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，按對(duì)照品比較法計(jì)算每片每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。溶出結(jié)果如表12所示。表12由表12可知，原研制劑和實(shí)施例1制備的利奈唑胺片，在4種介質(zhì)中，溶出度15min，均大于85%，溶出相似，體外等效。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3