本發(fā)明屬于醫(yī)用生物材料領(lǐng)域，具體涉及一種藥物緩釋型聚合物膠束的制備方法。

背景技術(shù)：

藥物載體納米粒子是一種重要的高端藥物緩控釋制劑。藥物緩/控釋放高端制劑能夠保持藥物的定時(shí)定量釋放，減少服用次數(shù)，降低毒副作用，避免了普通制劑頻繁給藥造成的血藥濃度出現(xiàn)“波動(dòng)現(xiàn)象”，提高了藥物的安全性以及患者的順應(yīng)性。

天然高分子材料存在來(lái)源和處理方法等方面的差異性，容易造成性能重現(xiàn)性不好，力學(xué)性能和加工性能差等缺點(diǎn)，難以復(fù)合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求，因此，合成高分子成為最佳選擇。其對(duì)藥物性質(zhì)的依賴性較小，具有良好的生物相容性，藥物緩釋速率更加穩(wěn)定，能夠保持恒定的藥物釋放速率等，目前，可降解合成高分子材料成為藥物控制釋放體系的主要藥物載體材料。

目前的藥物緩釋型聚合物載藥膠束或微球主要通過(guò)雙親型聚合物在選擇性溶劑中進(jìn)行自組裝得到。該方法涉及后續(xù)加工過(guò)程，步驟繁瑣，重現(xiàn)性差，處理過(guò)程中又涉及到有機(jī)溶劑的使用，不可避免在膠束中殘留有機(jī)溶劑。因此，嵌段聚合物在選擇溶劑中的自組裝制備載藥膠束的方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種藥物緩釋型聚合物膠束的制備方法。

酶促聚合又稱為酶催化聚合，是在酶的作用下使單體聚合稱為高分子的一種綠色合成方法。酶是由生物細(xì)胞產(chǎn)生的生物體內(nèi)新陳代謝不可或缺的具有催化功能的生物催化劑，大部分為蛋白質(zhì)，少數(shù)為RNA或其復(fù)合體。酶可以在常溫、常壓、中性pH等相對(duì)溫和的條件下，高度專一有效地催化底物發(fā)生反應(yīng)，極為可貴的是酶促反應(yīng)幾乎沒(méi)有副反應(yīng)產(chǎn)生。酶催化生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)極為復(fù)雜，但與普通的化學(xué)催化劑相比，具有高度的選擇性，反應(yīng)條件溫和以及高催化效率等優(yōu)點(diǎn)，此外酶促反應(yīng)大多發(fā)生在水環(huán)境中，大大減少了有機(jī)溶劑的使用。酶促反應(yīng)已然成為當(dāng)代技術(shù)革命中的一個(gè)重要的課題。而其中，酶促反應(yīng)制備的聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚羥基乳酸等由于其優(yōu)異的生物相容性在醫(yī)用材料領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。采用條件更加溫和的酶促聚合，能夠更好的保持包藏藥物的穩(wěn)定性，避免了包藏藥物在高溫或較高和較低pH值時(shí)變質(zhì)或損壞，從而最大程度的保證藥物的完整性。

本發(fā)明使用單羥基聚乙二醇作為聚合的初始劑，在水溶液中充分混合多肽生長(zhǎng)因子，在生物酶的作用下，對(duì)分散在水溶液中的己內(nèi)酯、乳酸等單體進(jìn)行酶促聚合，一步法得到包藏藥物的聚合物膠束，該聚合物膠束能夠緩釋藥物。

一種制備藥物緩釋型聚合物膠束的制備方法，包括以下制備步驟：

（1）將單羥基聚乙二醇寡聚體充分溶解在水中，加入酶促聚合使用的酶和要包覆的藥物，保持一定速率的機(jī)械攪拌，使其成為均一溶液。

單羥基聚乙二醇分子量為300-5000；優(yōu)選單羥基聚乙二醇的分子量為300-2000；所述單羥基聚乙二醇與水的質(zhì)量份數(shù)比為1-40/100。所使用的酶要與所要聚合的單體相統(tǒng)一。固定化脂肪酶Novozyme-435、蛋白酶K等生物酶都可用于己內(nèi)酯、乳酸等單體的聚合物。所包覆的藥物一般都為非水溶性藥物，但由于聚乙二醇的增溶作用，能夠在混合溶液中溶解。

（2）將酶促聚合的單體慢慢滴加到上述溶液中，并進(jìn)行一定強(qiáng)度的機(jī)械攪拌，使得體系變得均一。

可選的，所述單位為加入的酶能夠酶促聚合的單體，包括乳酸、己內(nèi)酯等；單羥基聚乙二醇與單體的質(zhì)量比為100/50-1200；同時(shí)所述單體和引發(fā)劑的質(zhì)量份數(shù)比為100/0.1-10；所添加的藥物與單體和聚乙二醇質(zhì)量之和的質(zhì)量比為0.1-10/100。

（3）將所得混合溶液進(jìn)行鼓惰性氣體，停止攪拌，加熱，進(jìn)行聚合過(guò)程，酶促反應(yīng)進(jìn)行3-24小時(shí)。

進(jìn)一步地，加熱的溫度為0-100℃，可選地，加熱的溫度為0℃、10℃、20℃、40℃、60℃、80℃或10℃，其中優(yōu)選35℃。

（4）聚合過(guò)程結(jié)束后降溫通空氣，即得到藥物緩釋型聚合物膠束。

而酶促反應(yīng)之后的酶變形成為多肽，能夠被生物體直接吸收，不會(huì)有任何副反應(yīng)。酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化率一般都較高，痕量的單體不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生任何毒副作用。

圖1為該方法制備的藥物緩釋型聚合物膠束示意圖。

本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，通過(guò)條件極為溫和和水環(huán)境中能夠有效進(jìn)行的酶促反應(yīng)，一步法得到了包覆有藥物的聚合物膠束，并且該制備水凝膠的方法溫和，最大程度保證了藥物本身的結(jié)構(gòu)和生理活性。此外，該方法能夠包覆自身重量（聚乙二醇和單體的質(zhì)量總和）10%的藥物。該方法制備的藥物緩釋型聚合物膠束包含藥物的量要遠(yuǎn)優(yōu)于嵌段聚合物自組裝制備的載藥型膠束。該聚合物膠束為生物相容性優(yōu)異的材料，且隨著時(shí)間的推進(jìn)而分解，不會(huì)產(chǎn)生任何不良影響。而隨著水凝膠聚合物的分解，包覆的藥物不斷釋放，為病灶不斷供應(yīng)所需藥物。

具體實(shí)施方式：

下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下面實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

（1）將單羥基的聚乙二醇、酶促聚合反應(yīng)酶和所需要包覆的藥物均勻分散到水中，形成均一溶液；

單羥基聚乙二醇分子量為300-5000；優(yōu)選單羥基聚乙二醇的分子量為300-2000；所述單羥基聚乙二醇與水的質(zhì)量份數(shù)比為1-40/100。所使用的酶要與所要聚合的單體相統(tǒng)一。固定化脂肪酶Novozyme-435、蛋白酶K等生物酶都可用于己內(nèi)酯、乳酸等單體的聚合物。所包覆的藥物一般都為非水溶性藥物，但由于聚乙二醇的增溶作用，能夠在混合溶液中溶解。

（2）將酶促聚合的單體慢慢滴加到上述溶液中，并進(jìn)行一定強(qiáng)度的機(jī)械攪拌，使得體系變得均一。

可選的，所述單位為加入的酶能夠酶促聚合的單體，包括乳酸、己內(nèi)酯等；單羥基聚乙二醇與單體的質(zhì)量比為100/50-1200；同時(shí)所述單體和引發(fā)劑的質(zhì)量份數(shù)比為100/0.1-10；所添加的藥物與單體和聚乙二醇質(zhì)量之和的質(zhì)量比為0.1-10/100。

（3）將所得混合溶液進(jìn)行鼓惰性氣體，停止攪拌，加熱，進(jìn)行聚合過(guò)程，酶促反應(yīng)進(jìn)行3-24小時(shí)。

進(jìn)一步地，加熱的溫度為0-100℃，可選地，加熱的溫度為0℃、10℃、20℃、40℃、60℃、80℃或10℃，其中優(yōu)選35℃。

（4）聚合過(guò)程結(jié)束后降溫通空氣，即得到藥物緩釋型聚合物膠束。

而酶促反應(yīng)之后的酶變形成為多肽，能夠被生物體直接吸收，不會(huì)有任何副反應(yīng)。酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化率一般都較高，痕量的單體不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生任何毒副作用。

具體投料比和轉(zhuǎn)化率總結(jié)在下表中。

盡管已用具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。