本發(fā)明涉及一種制備骨科使用的生物可降解材料的方法，以及使用這種材料制作內(nèi)植物的方法，屬于骨科可降解材料制作及應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

隨著生物工程領(lǐng)域的發(fā)展，生物可降解材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)日趨成熟，在骨科內(nèi)固定治療的應(yīng)用也有報道。與傳統(tǒng)的骨科內(nèi)固定材料相比，生物可降解材料有更好的組織相容性，且植入后可降解，不必取出，避免了二次手術(shù)和取出內(nèi)植物后造成的骨缺損，尤其對于骨質(zhì)疏松或骨存量不足的患者有一定的優(yōu)勢。其中，聚乳酸-乙醇酸（羥基乙酸）共聚物（PLGA）是一類重要的可生物降解的高分子材料,在體內(nèi)經(jīng)過水解完全分解為二氧化碳和水，通過新陳代謝途徑排出體外。PLGA由乳酸和乙醇酸共聚而成，它兼并了兩種聚酯材料的優(yōu)勢，不僅融合了聚乳酸（PLA）的生物相容性和生物降解功能，還具有降解速度可控等優(yōu)點，因而廣泛用作生物醫(yī)用材料，如手術(shù)縫合線、藥物控制釋放體系、骨科固定及組織修復(fù)材料等。但是，PLGA降解后會造成局部組織周圍酸性環(huán)境，與人體正常組織結(jié)構(gòu)的PH值不同，影響骨組織再生。鎂是人體必需的微量元素，參與多種酶正常功能的發(fā)揮，其與人體中的鈣元素存在密切關(guān)系，金屬鎂對機體內(nèi)鈣的沉積有促進(jìn)作用，故鎂有一定的成骨作用，且其在體內(nèi)的降解可使周圍組織略堿性。目前，將聚乳酸-乙醇酸共聚物這種生物高分子材料與高純度鎂粉均勻混合，制作成骨科內(nèi)植物（內(nèi)固定物或填充物）還沒有先例，如果這種方法可以實現(xiàn)，將為骨科內(nèi)固定材料和內(nèi)固定技術(shù)的實施開辟一條新路，具有十分重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備PLGA-鎂混合物的方法及用其制作骨科內(nèi)植物的方法，這種方法通過將PLGA與高純度鎂粉均勻混合，制作成骨科內(nèi)植物，可以進(jìn)一步改進(jìn)PLGA的理化特性和組織相容性，使其生物降解速度更加可控，并可以通過調(diào)節(jié)PLGA與高純度鎂粉的比例可以控制新材料的酸堿度、強度、硬度和彈性模量，使其更符合骨的生物力學(xué)特性。

解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是：

一種制備PLGA-鎂混合物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

a. 確定制備的PLGA-鎂混合物的總重量為m，其中鎂含量為總重量的n%；

b. 稱量m×(100-n)%的PLGA，同時稱取m×n%的純度為99.9%以上的高純度鎂粉備用；

c. 向盛放PLGA的容器內(nèi)加入12-20倍重量份的氯仿，攪拌機攪勻，使PLGA充分溶于氯仿中；

d. 靜置混合物，待氯仿?lián)]發(fā)一部分混合物達(dá)到稠密狀態(tài)時加入分析天平稱量的鎂粉，充分?jǐn)嚢枋蛊渚鶆虻幕旌希?/p>

e. 將混合后的粘稠混合物置于樣品板上進(jìn)行風(fēng)干；

f. 將所得樣品置于真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行烘干，得到含有重量百分比n%鎂的PLGA-鎂混合物產(chǎn)品。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，所述步驟e中的風(fēng)干時間為18-24小時；

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，所述步驟f中的真空烘干箱的溫度為42度，烘干時間為24-36小時，得到仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物，或者烘干時間為48小時，得到含有重量百分比n%鎂的固態(tài)PLGA-鎂混合物。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，使用上述方法依次制備鎂含量為1%，2%，3%，4%，5%......95%的PLGA-鎂混合物。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內(nèi)植物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

a. 選擇制作內(nèi)植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

b. 按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行24-36小時烘干得到的仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物的方法分別制取不同含鎂重量百分比的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物；

c. 將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結(jié)構(gòu)；

d. 將所得樣品置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行12-24小時烘干，取出后將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內(nèi)植物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

a. 選擇制作內(nèi)植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

b. 選擇按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態(tài)PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內(nèi)的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態(tài)；

c. 將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結(jié)構(gòu)；

d. 將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

上述使用PLGA-鎂混合物制作骨科內(nèi)植物的方法，所述步驟c中加入模具的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比為底層最小，向上逐漸增大，至中間最大，然后逐漸減小，最上層的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比與底層的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比相對應(yīng)。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內(nèi)植物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

a. 選擇制作內(nèi)植物的模具，模具圓柱體，并準(zhǔn)備不同直徑的套筒，套筒的最大直徑小于模具的內(nèi)徑，不同直徑的套筒套裝；

b. 選擇按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態(tài)PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內(nèi)的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態(tài)；

c. 將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次注入到嵌套的各個套筒之間的環(huán)形間隔中，中心套筒中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比最大，各個同心套筒之間的環(huán)形間隔中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比從內(nèi)向外逐漸減小；

d. 待各套筒之間的PLGA-鎂混合物冷卻形成固態(tài)后，取出中間各套筒，保留最外面的模具，然后將模具緩慢加熱，使模具內(nèi)的各層PLGA-鎂混合物逐漸融化融合成為整體。各套筒材質(zhì)可為金屬材質(zhì)、高分子材質(zhì)；也可為PLGA材質(zhì)或PLGA-鎂混合物材質(zhì)。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內(nèi)植物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

a. 制備幾種不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物，并保持190-210°下的熔融狀態(tài)；

b. 選擇含鎂重量百分比最大的PLGA-鎂混合物冷卻制成固態(tài)圓柱狀PLGA-鎂混合物；

c. 將制成固態(tài)圓柱體的PLGA-鎂混合物放置到含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物液體中，均勻轉(zhuǎn)動，使固態(tài)圓柱體的PLGA-鎂混合物的外層包裹PLGA-鎂混合物液體，拿出后冷卻，冷卻后再次放入上述PLGA-鎂混合物液體中轉(zhuǎn)動，包裹上PLGA-鎂混合物液體，重復(fù)上述過程，直至含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物厚度達(dá)到設(shè)計要求，冷卻至固態(tài)狀態(tài)；

d. 將包含兩層PLGA-鎂混合物的固態(tài)圓柱體放置到含鎂重量百分比位于第三位的PLGA-鎂混合物液體中，依照上述步驟制成包含有三層PLGA-鎂混合物的固態(tài)圓柱體；

e. 依次類推，最終制作符合設(shè)計要求的鎂含量不同梯度的PLGA-鎂混合物圓柱體。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明的制備PLGA-鎂混合物的方法采用萃取法，使得PLGA與高純度鎂粉均勻混合，能夠?qū)崿F(xiàn)1%-95%的含鎂重量百分比，并可以通過調(diào)節(jié)PLGA與高純度鎂粉的配比可以控制新材料的酸堿度、強度、硬度和彈性模量，使其更符合骨的生物力學(xué)特性。本發(fā)明進(jìn)一步通過不同的制作方法可以制作出不同形狀和結(jié)構(gòu)的骨科內(nèi)植物，這些骨科內(nèi)植物可以放置在骨骼的不同位置，通過不同含鎂重量百分比的組分與骨骼的配合，可以提供理想的支撐、固定強度或填充效果，達(dá)到理想的吸收降解效果。

本發(fā)明是骨科可降解材料和骨科內(nèi)植物的首創(chuàng)，提出了一種制作骨科生物降解材料的新方法，同時設(shè)計了用這種新的骨科生物降解材料制作骨科內(nèi)植物的新方法，為骨科內(nèi)固定材料和內(nèi)固定技術(shù)的實施開辟一條新途徑，對骨科內(nèi)固定技術(shù)的發(fā)展具有十分重要的意義。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的一種板狀骨科內(nèi)植物的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2是本發(fā)明的另一種板狀骨科內(nèi)植物的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3是本發(fā)明的一種圓柱體骨科內(nèi)植物的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖中標(biāo)記如下：1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

具體實施方式

本發(fā)明的制備PLGA-鎂混合物的方法，它采用以下步驟進(jìn)行：

（1）確定制備的PLGA-鎂混合物的總重量為m，其中鎂含量為總重量的n%；

（2）稱量m×(100-n)%的PLGA，同時稱取m×n%的純度為99.9%以上的高純度鎂粉備用；

（3）向盛放PLGA的容器內(nèi)加入12-20倍重量份的氯仿，攪拌機攪勻，使PLGA充分溶于氯仿中；

（4）靜置混合物，待氯仿?lián)]發(fā)一部分混合物達(dá)到稠密時加入稱量的鎂粉，充分?jǐn)嚢枋蛊渚鶆虻幕旌希?/p>

（5）將混合后的粘稠混合物置于樣品板上進(jìn)行風(fēng)干；

（6）將所得樣品置于真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行烘干，得到含有重量百分比n%鎂的PLGA-鎂混合物產(chǎn)品。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，在上面的步驟5中的風(fēng)干時間為18-24小時。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，上面的步驟6中的真空烘干箱的溫度為42度，烘干時間為24-36小時，得到仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物，或者烘干時間為48小時，得到含有重量百分比n%鎂的固態(tài)PLGA-鎂混合物。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，采用上述方法依次制備1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

本發(fā)明利用上述PLGA-鎂混合物材料制作板狀的骨科內(nèi)植物的方法有以下兩種，分別對應(yīng)于上述制備PLGA-鎂混合物的方法中得到的粘稠液態(tài)和固態(tài)PLGA-鎂混合物。

第一種使用粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物制作板狀的骨科內(nèi)植物的方法如下：

（1）選擇制作內(nèi)植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

（2）按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行24-36小時烘干得到的仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物的方法分別制取不同含鎂重量百分比的粘稠液態(tài)PLGA-鎂混合物；

（3）將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結(jié)構(gòu)；

（4）將所得樣品置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行12-24小時烘干，取出后將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

第二種使用固態(tài)PLGA-鎂混合物制作板狀的骨科內(nèi)植物的方法如下

（1）選擇制作內(nèi)植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

（2）選擇按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態(tài)PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內(nèi)的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態(tài)；

（3）將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結(jié)構(gòu)；

（4）將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

圖1顯示，本發(fā)明的一個實施例如下：

制作的板狀PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比底層和最上層的為最小，中間最大，底層和最上層至中間逐漸增大。底層和最上層至中間的PLGA-鎂混合物分別為1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4。

圖2顯示，本發(fā)明的另一個實施例如下：

制作的板狀PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比底層和最上層的最小，中間最大，底層和最上層至中間逐漸增大。底層和最上層至中間的PLGA-鎂混合物分別為、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

本發(fā)明利用上述PLGA-鎂混合物材料制作圓柱體的骨科內(nèi)植物的方法有兩種，分別如下：

第一種方法是：

（1）選擇制作內(nèi)植物的模具，模具圓柱體，并準(zhǔn)備不同直徑的薄壁套筒，套筒的最大直徑小于模具的內(nèi)徑，不同直徑的套筒同心套裝；

（2）選擇按照上述置于42度真空烘干箱內(nèi)進(jìn)行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態(tài)PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內(nèi)的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態(tài)；

（3）將粘稠液態(tài)的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次注入到嵌套的各個套筒之間的環(huán)形間隔中，中心套筒中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比最大，各個同心套筒之間的環(huán)形間隔中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比從內(nèi)向外逐漸減小；

（4）待各套筒之間的PLGA-鎂混合物冷卻形成固態(tài)后，取出中間各同心套筒，保留最外面的模具，然后將模具緩慢加熱，使模具內(nèi)的各層PLGA-鎂混合物逐漸融化融合成為整體。

第二種方法是：

（1）制備幾種不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物，并保持200℃下的熔融狀態(tài)；

（2）選擇含鎂重量百分比最大的PLGA-鎂混合物冷卻制成固態(tài)圓柱狀PLGA-鎂混合物；

（3）將制成固態(tài)圓柱體的PLGA-鎂混合物放置到含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物液體中，均勻轉(zhuǎn)動，使固態(tài)圓柱體的PLGA-鎂混合物的外層包裹PLGA-鎂混合物液體，拿出后冷卻，冷卻后再次放入上述PLGA-鎂混合物液體中轉(zhuǎn)動，包裹上PLGA-鎂混合物液體，重復(fù)上述過程，直至含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物厚度達(dá)到設(shè)計要求，冷卻至固態(tài)狀態(tài)；

（4）將包含兩層PLGA-鎂混合物的固態(tài)圓柱體放置到含鎂重量百分比位于第三位的PLGA-鎂混合物液體中，依照上述步驟制成包含有三層PLGA-鎂混合物的固態(tài)圓柱體；

（5）依次類推，最終制作符合設(shè)計要求的鎂含量不同梯度的PLGA-鎂混合物圓柱體。

圖3顯示，在這兩種制作圓柱體的骨科內(nèi)植物的方法中，圓柱體的中心為30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6，從內(nèi)到外各層分別為20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1。

在實際制作中，所制成的骨科內(nèi)植物的可以采用鎂含量為1%，2%，3%，4%，5%......95%的PLGA-鎂混合物，其中幾個板狀和圓筒體實施例的的各層含鎂重量百分比如下：

實施例A

第一層含鎂重量百分比為1%，第二層含鎂重量百分比為5%，第三層含鎂重量百分比為10&，第四層含鎂重量百分比為5%，第五層含鎂重量百分比為1%。

實施例B

第一層含鎂重量百分比為2%，第二層含鎂重量百分比為7%，第三層含鎂重量百分比為15%，第四層含鎂重量百分比為30%，第五層含鎂重量百分比為15%,第六層含鎂重量百分比為7%, 第七層含鎂重量百分比為2%。

實施例C

第一層含鎂重量百分比為10%，第二層含鎂重量百分比為20%，第三層含鎂重量百分比為30%，第四層含鎂重量百分比為40%，第五層含鎂重量百分比為30%,第六層含鎂重量百分比為20%, 第七層含鎂重量百分比為10%。

實施例D

第一層含鎂重量百分比為3%，第二層含鎂重量百分比為10%，第三層含鎂重量百分比為20%，第四層含鎂重量百分比為35%，第五層含鎂重量百分比為95%,第六層含鎂重量百分比為35%, 第七層含鎂重量百分比為20% , 第八層含鎂重量百分比為10%, 第九層含鎂重量百分比為3%。

在上述各種由PLGA-鎂混合物材料制作的骨科內(nèi)植物中，各層的鎂含量低，吸收速度慢；鎂含量高，吸收速度快?？梢愿鶕?jù)使用部位和目的，調(diào)整各層次鎂含量，使各層PLGA-鎂混合物的厚度和鎂含量合理，可以提供理想的支撐、固定強度，或填充效果，達(dá)到理想的吸收降解效果。

在臨床使用中，選擇不同鎂含量梯度PLGA-鎂混合物的原則如下：

對于成人骨干骨折、粉碎骨折和多節(jié)段骨折等復(fù)雜骨折愈合時間較長，需要較高強度固定的部位，選擇最外層鎂含量低的（1-2%）、最內(nèi)層鎂含量可達(dá)7%-30%、厚度大的內(nèi)植物；

對于成人長骨干骺端骨折和兒童長骨干骨折，選擇最外層鎂含量略高（3-5%）、最內(nèi)層鎂含量可達(dá)20%-50%、厚度較大的內(nèi)植物；

對于成人椎體骨折、跟骨骨折和兒童干骺端骨折等部位，選擇最外層鎂含量較高（5-10%）、最內(nèi)層鎂含量可達(dá)50%-95%、厚度較小的內(nèi)植物。

使用本發(fā)明的骨科內(nèi)植物進(jìn)行治療的實施例如下：

1.髓內(nèi)釘治療骨折

長骨骨干骨折時，可選用本發(fā)明設(shè)計的髓內(nèi)釘治療骨折。選用本發(fā)明設(shè)計的髓內(nèi)釘時，術(shù)前需拍攝健側(cè)X線照片，可確定合適的髓內(nèi)釘直徑，擴(kuò)髓量，以及根據(jù)骨折粉碎程度選擇所需的釘子長度。釘子長度應(yīng)該足夠從近端穿至遠(yuǎn)端骨骺的中心。根據(jù)術(shù)中的情況，選擇最佳長度的髓內(nèi)釘。釘子直徑大小的選擇主要根據(jù)病人骨骼的大小和粉碎的程度。

2.釘板治療骨折

長骨骨折累及干骺端、關(guān)節(jié)內(nèi)骨折或椎體骨折時，可選用本發(fā)明設(shè)計的螺釘及接骨板治療骨折。術(shù)前應(yīng)根據(jù)影像學(xué)資料決定選用接骨板和螺釘?shù)某叽纭Ｖ委熛リP(guān)節(jié)周圍、椎體等主要承重部位骨折時，應(yīng)選用含鎂量相對較高的PLGA材料所制成的釘板，以促進(jìn)這些部位骨折的快速愈合。

3.鉚釘治療骨折或軟組織損傷

撕脫骨折或肌腱止點斷裂時，常需要鉚釘進(jìn)行固定。普通的鉚釘固定不可吸收，與周圍組織常發(fā)生反應(yīng)。PLGA-鎂鉚釘可以被吸收，且對于撕脫骨折在固定小骨塊的同時有促進(jìn)骨折愈合的作用。