本發(fā)明涉及一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，為白色粉末，半衰期約為61.3分鐘，在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達(dá)90％。阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，穿透細(xì)胞膜的能力也強(qiáng)，是目前應(yīng)用較為廣泛的口服半合成青霉素之一。恩諾沙星又名乙基環(huán)丙沙星、恩氟沙星，屬于氟喹諾酮類人工合成抑菌劑。恩諾沙星為廣譜殺菌藥，對(duì)支原體有特效，對(duì)大腸桿菌、克雷白桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、金葡菌、鏈球菌等都有殺菌效用。青霉素類抗生素與喹諾酮類藥物具有協(xié)同抗菌作用，在獸醫(yī)臨床上常常聯(lián)合使用，可擴(kuò)大抗菌譜、增強(qiáng)治療效果。然而，由于阿莫西林與恩諾沙星的理化性質(zhì)差異較大，將二者制備成復(fù)方制劑較為困難，目前鮮有制備阿莫西林恩諾沙星復(fù)方制劑的相關(guān)報(bào)道，更未見(jiàn)復(fù)方油混懸劑的報(bào)道。油混懸劑系將難溶性藥物分散于油相中形成的非均相液體制劑，常用于在水中不穩(wěn)定的藥品，其最大優(yōu)勢(shì)在于使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，減少用藥次數(shù)，可降低給藥的勞動(dòng)強(qiáng)度和減少對(duì)機(jī)體的應(yīng)激。然而，油混懸劑尤其是注射用油混懸劑的制備較為困難，要得到物理穩(wěn)定性、通針性和重分散性較好的產(chǎn)品，確定適宜的輔料種類及用量非常關(guān)鍵，而且，油混懸劑對(duì)貯存環(huán)境要求較高，提高其貯存穩(wěn)定性也是制備過(guò)程中需要考慮的因素。因此，如何提供一種質(zhì)量較好的阿莫西林恩諾沙星油混懸劑，成為了一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種油混懸劑，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、恩諾沙星或其鹽10g、表面活性劑0.9～1.0g、膠體保護(hù)劑5.0～5.1g、助懸劑4.0～7.0g、抗氧化劑0.075～0.1g，余量為油相。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑為司班-80、吐溫-80、大豆磷脂中一種或兩種以上的混合物。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑由下述組分組成：吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g。進(jìn)一步地，所述膠體保護(hù)劑由下述組分組成：硅酸鋁鎂2.5g、硬脂酸鎂2.5g。進(jìn)一步地，所述的助懸劑為泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30中一種或兩種以上的混合物。進(jìn)一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：聚乙二醇60005.0g、聚乙烯吡咯烷酮K302.0g。進(jìn)一步地，所述的抗氧化劑為維生素C棕櫚酯0.01～0.02g、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.005～0.02g、沒(méi)食子酸丙酯0.05～0.1g或維生素E0.05～0.075g。進(jìn)一步地，所述的油相為體積百分比為90％:10％的大豆油:肉豆蔻酸異丙酯。進(jìn)一步地，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、恩諾沙星或其鹽10g、吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸鋁鎂2.5g、硬脂酸鎂2.5g、聚乙二醇60005.0g、聚乙烯吡咯烷酮K302.0g、抗氧化劑，余量為體積百分比為90％:10％的大豆油:肉豆蔻酸異丙酯；其中，所述的抗氧化劑為維生素C棕櫚酯0.01～0.02g、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.005～0.02g、沒(méi)食子酸丙酯0.05～0.1g或維生素E0.05～0.075g。進(jìn)一步地，所述的恩諾沙星鹽為鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星。本發(fā)明提供了一種所述油混懸劑的制備方法，包括如下步驟：將油相加熱至60℃～70℃，加入抗氧化劑、膠體保護(hù)劑、表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入助懸劑，最后加入阿莫西林、恩諾沙星，攪拌均勻，均質(zhì)，即得；或，將油相加熱至60℃～70℃，加入抗氧化劑、膠體保護(hù)劑、聚乙二醇6000，熔化，加入表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入聚乙烯吡咯烷酮K30，最后加入阿莫西林、恩諾沙星，攪拌均勻，均質(zhì)，即得。本發(fā)明提供了一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑。在采用特定輔料種類及用量配比的條件下，本發(fā)明制備得到的混懸劑物理穩(wěn)定性、通針性及重分散性良好，且在60℃環(huán)境中貯存10天未見(jiàn)質(zhì)量下降的情況，表明其質(zhì)量穩(wěn)定。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。實(shí)施例1本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星油混懸劑的制備取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂：硬脂酸鎂1：1的混合物5.0g)溶解，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)溶解，再加入助懸劑聚乙二醇60005.0g熔化后攪拌均勻，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星油混懸液。實(shí)施例2本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星油混懸劑的制備取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(聚乙二醇60005.0g和聚乙烯吡咯烷酮K302.0g)，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星油混懸液。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例證明本發(fā)明的有益效果。1材料阿莫西林，華北制藥集團(tuán)；恩諾沙星、鹽酸恩諾沙星、乳酸恩諾沙星，上虞京新藥業(yè)有限公司；苯甲酸芐酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁試劑有限公司；泊洛沙姆-188，北京鳳禮國(guó)際貿(mào)易有限公司；硬脂酸鋁，硬脂酸鎂，吐溫-80，司班-80、甲醇、磷酸二氫鈉等化學(xué)試劑，西隴化工有限公司；甲醇，賽默飛世爾(中國(guó))有限公司，均質(zhì)機(jī)，上海恒川機(jī)械設(shè)備有限公司。2方法與結(jié)果2.1混懸劑的考察方法參考《中國(guó)獸藥典》對(duì)混懸液的要求，擬用以下方法檢查制備的阿莫西林恩諾沙星混懸液。2.1.1沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開(kāi)始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比＝H/H0，沉降體積比不小于0.90。2.1.2通針性取供試品，振搖后用用12號(hào)針頭吸取，1分鐘內(nèi)吸取體積不少于2ml。2.1.3分散性參考乳劑的離心標(biāo)準(zhǔn)，將供試品以4000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min后振搖，應(yīng)易分散。2.2混懸液的制備取溶劑適量，按擬定的比例加入表面活性劑、抗氧化劑、增稠劑溶解，冷卻后加入阿莫西林恩諾沙星攪拌均勻，用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)即得。實(shí)驗(yàn)例1油相種類對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響分別以大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯作為油相，并配合表面活性劑司盤(pán)-80(5％w/v)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表1。表1采用不同種類油相制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表1可以得出，以單一植物、礦物油或酯類為油相制備的阿莫西林恩諾沙星混懸液離心后均不能分散，重分散性較差，表明僅使用單一種類的油相難以將阿莫西林、恩諾沙星制備成質(zhì)量較好的混懸劑。實(shí)驗(yàn)例2復(fù)合油相種類及比例對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響根據(jù)表2所示的比例制備復(fù)合油相，并配合表面活性劑司盤(pán)-80(5％w/v)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表2。表2根據(jù)不同復(fù)合油相制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表2的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，僅有在采用本發(fā)明大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％復(fù)合油相制備阿莫西林恩諾沙星混懸劑時(shí)，所得產(chǎn)品在沉降體積比、通針性、重分散性等方面均能符合藥典規(guī)定。若改變復(fù)合油相中油相的種類，或者即使只是調(diào)整其用量，都會(huì)導(dǎo)致制劑質(zhì)量的下降。實(shí)驗(yàn)例3表面活性劑種類和用量對(duì)混懸劑質(zhì)量的影響分別根據(jù)表3所示的表面活性劑種類和用量，并配合油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表3。表3根據(jù)不同表面活性劑種類和用量制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，各組制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，表明司班-80、吐溫-80、大豆磷脂均適宜作為表面活性劑在本發(fā)明混懸劑中使用。其中，0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂組表面活性劑的用量較其它組少，從安全性方面考慮更優(yōu)。實(shí)驗(yàn)例4膠體保護(hù)劑種類對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響分別采用表4所示的膠體保護(hù)劑，并配合油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表4。表4采用不同膠體保護(hù)劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表4的結(jié)果可以得出，以硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硅酸鋁鎂作為膠體保護(hù)劑制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，表明上述三種膠體保護(hù)劑均適宜在本發(fā)明混懸劑中作用。其中，硅酸鋁鎂2.5％+硬脂酸鎂2.5％組混懸劑通針性明顯優(yōu)于其它組，表明由硅酸鋁鎂2.5％、硬脂酸鎂2.5％組成的復(fù)合膠體保護(hù)劑為最佳。實(shí)驗(yàn)例5助懸劑種類及用量對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響分別單獨(dú)將泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30在大豆油中分散，結(jié)果表明只有泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30四種助懸劑在大豆油中分散性較好，說(shuō)明上述四種物質(zhì)適宜作為助懸劑使用。分別采用表5所示的助懸劑，并用油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0％)和抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表5。表5采用不同助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表5的試驗(yàn)結(jié)果可得，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸液均有較好的助懸作用，制備得到的產(chǎn)品符合藥典要求。其中，聚乙二醇60005.0％+聚乙烯吡咯烷酮K302.0％組通針性更佳。實(shí)驗(yàn)例6抗氧化劑種類及用量對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響分別以維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(0.005％-0.02％w/v)、沒(méi)食子酸丙酯(0.05％-0.1％w/v)、維生素E(0.05％-0.075％w/v)為抗氧化劑，并用油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0％)和助懸劑(聚乙二醇60005.0％+聚乙烯吡咯烷酮K302.0％)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并用空白對(duì)照，于80℃水浴中放置12小時(shí)，觀察其外觀。觀察結(jié)果：加入抗氧化劑的混懸液均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，空白對(duì)照則顏色變黃。以上結(jié)果表明，上述四種物質(zhì)均適宜作為抗氧化劑在本發(fā)明混懸劑中使用。實(shí)驗(yàn)例7制備工藝對(duì)阿莫西林恩諾沙星混懸劑質(zhì)量的影響本次試驗(yàn)比較了將聚乙二醇6000加熱熔化，或直接于室溫下加入油相的助懸效果。具體實(shí)驗(yàn)方法如下：制備工藝A：取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂：硬脂酸鎂1：1的混合物5.0g)溶解，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)溶解，再加入助懸劑聚乙二醇60005.0g熔化后攪拌均勻，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林恩諾沙星油混懸液A。制備工藝B：取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(聚乙二醇60005.0g和聚乙烯吡咯烷酮K302.0g)，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林恩諾沙星油混懸液B。分別考察混懸液A、B的沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表6。表6采用不同工藝制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果制劑工藝沉降體積比通針性(ml)離心后再分散A1.004.6易分散B1.003.8易分散實(shí)驗(yàn)結(jié)果：聚乙二醇6000經(jīng)加熱熔化，或者直接加入油相中，均能制備得到質(zhì)量符合獸藥典規(guī)定的混懸劑；其中，經(jīng)熔化的混懸液通針性更佳。實(shí)驗(yàn)例8本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星混懸劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1制備的本發(fā)明阿莫西林恩諾沙星油混懸液置于60℃環(huán)境中放置10天，于第10天參照阿莫西林、恩諾沙星注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)含量(農(nóng)業(yè)部新獸藥評(píng)審中心.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編[S].中國(guó)農(nóng)業(yè)出版色，2013)，結(jié)果見(jiàn)表7。表7本發(fā)明混懸劑的穩(wěn)定性性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明混懸劑在60℃放置10天后，其含量、通針性、沉降體積比及分散性變化并不顯著，說(shuō)明本品穩(wěn)定性良好。實(shí)驗(yàn)例9本發(fā)明制劑處方及制備工藝的耐用性試驗(yàn)根據(jù)實(shí)施例1制備工藝，分別用不同的恩諾沙星鹽為原料藥制備阿莫西林恩諾沙星油混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見(jiàn)表8。表8耐用性試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果：采用本發(fā)明制備工藝得到的鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星油混懸液質(zhì)量均符合藥典規(guī)定，表明該方法可通用于恩諾沙星的各種鹽類。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3