本申請是申請日為2010年11月25日的申請?zhí)枮?01080055926.0的題為“芐氧基乙胺衍生物作為防腐劑的用途、防腐方法和組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及芐氧基乙胺族化合物作為防腐劑，尤其是在化妝組合物、皮膚用組合物或藥物組合物中作為防腐劑的用途，以及涉及所述組合物。
背景技術(shù)：
：通常的做法是將化學(xué)防腐劑引入化妝組合物、皮膚用組合物中，這些防腐劑旨在抑制這些組合物中使組合物很快便不適于使用的微生物的生長。特別有必要的是保護(hù)組合物免受能夠在組合物內(nèi)部生長的微生物的影響，以及免受用戶在處理組合物，特別是用手指攜起瓶中的產(chǎn)品時(shí)引入組合物中的那些微生物的影響。常規(guī)使用的防腐劑的功效可發(fā)生變化并且其配方可導(dǎo)致尤其是乳劑的配制問題，例如不相容性或甚至失去穩(wěn)定性。此外，其可為不希望的副作用(刺激、過敏)的導(dǎo)因，特別是對敏感性皮膚而言。因此，常用的化學(xué)防腐劑特別地為對羥基苯甲酸酯和甲醛釋放化合物；然而，這些防腐劑當(dāng)以較高水平存在時(shí)卻具有引起刺激(特別是對敏感性皮膚)的缺點(diǎn)。其它已知的防腐劑為有機(jī)羥基酸；但其還可能由于其對皮膚的脫皮作用而產(chǎn)生刺激，所述脫皮作用未必總是耐受良好。此外，具有環(huán)境保護(hù)意識(shí)到的費(fèi)者在不斷尋求對環(huán)境無害的防腐劑。因此對活性至少與現(xiàn)有技術(shù)化合物的活性一樣有效，但卻不具有后者缺點(diǎn)的防腐劑，特別是抗微生物劑仍然存在需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出新型防腐劑，其具有特別是廣泛的抗微生物譜且不具有現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)主題由至少一種下文所定義的式(i)化合物或其鹽作為防腐劑的用途組成。表述“防腐劑”應(yīng)理解為是指通常添加到組合中以針對污染物對所述組合物進(jìn)行防腐的物質(zhì)。有利的是，將本發(fā)明的式(i)化合物用作抗微生物劑和/或抗菌劑和/或抗真菌劑。本發(fā)明的另一個(gè)主題為一種對化妝組合物、皮膚用組合物或藥物組合物進(jìn)行防腐的方法，其特征在于，所述方法包括將至少一種下文所定義的式(i)化合物或其鹽結(jié)合到所述組合物中。本發(fā)明的另一個(gè)主題為一種化妝組合物、皮膚用組合物或藥物組合物，其包含在生理上可接受的介質(zhì)中的至少一種式(i)化合物或其鹽。申請人驚訝地且意外地觀察到，式(i)的芐氧基乙胺族化合物具有良好的抗微生物性質(zhì)，無論是對于細(xì)菌、酵母菌或是霉菌。由于其廣泛的抗微生物譜，這些化合物可因此特別用于化妝組合物中，作為抗微生物劑，特別是作用抗菌劑和/或作為抗真菌劑即抗酵母菌和/或抗霉菌劑。這些式(i)化合物可因此有利地用于化妝組合物和/或皮膚用組合物中中，特別是用作防腐劑。據(jù)申請人所知，本發(fā)明的式(i)芐氧基乙胺從未被提出用于化妝組合物中，更不必說用作防腐劑。根據(jù)本發(fā)明的式(i)化合物的優(yōu)點(diǎn)在于具有明確定義和表征的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而使得其制備可易于重復(fù)，并且其工業(yè)可行性也相對簡單。此外，其具有良好的溶解性或與化妝中通常使用的介質(zhì)特別是水介質(zhì)具有良好的相容性。本發(fā)明的化合物因此對應(yīng)于下式(i)：其中r1和r2彼此獨(dú)立地表示氫原子或甲基、乙基、苯基或芐基；及其鹽。優(yōu)選地，r1表示h。優(yōu)選地，r2表示h或芐基。式(i)化合物的有機(jī)鹽或無機(jī)鹽也為本發(fā)明的一部分。鹽化化合物因此對應(yīng)于式(i')：其中r1和r2如式(i)中所定義并且x-為有機(jī)和/或無機(jī)的、美容學(xué)上可接受的陰離子或陰離子的混合物。具體而言，x-可表示選自以下的陰離子或陰離子混合物：鹵化物、特別是氯化物、溴化物、氟化物或碘化物；氫氧化物；磷酸鹽；硫酸鹽；硫酸氫鹽；其中烷基為直鏈或支鏈c1-c6烷基的烷基硫酸鹽，例如甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽；碳酸鹽和碳酸氫鹽；羧酸鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和草酸鹽；其中烷基為直鏈或支鏈c1-c6烷基的烷基磺酸鹽，例如甲基磺酸鹽；其中芳基，優(yōu)選苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)c1-c4烷基取代的芳基磺酸鹽，例如4-甲苯基磺酸鹽；烷基磺酸鹽，例如甲磺酸鹽；以及它們的混合物。作為本發(fā)明的式(i)化合物，可特別提及：當(dāng)然可使用式(i)化合物的混合物。優(yōu)選地，所述組合物不含任何不是式(i)的那些防腐劑的防腐劑。具體而言，所述組合物不含對羥基苯甲酸酯。式(i)化合物中的某些可商購獲得，特別是商購自maybridge(對于cas10578-75-3的化合物)或chembridge(對于cas38336-04-8的化合物)。這些化合物可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員(例如根據(jù)以下方法)容易地合成：a/其中r1＝r2＝h的化合物可由乙醇胺通過形成噁唑啉中間體以三個(gè)步驟制備。后者通過芐醇的開環(huán)反應(yīng)導(dǎo)致n-乙?；衔锏男纬?。可在常規(guī)條件下，特別是用h3po4在回流或在堿性條件下對乙酸酯基進(jìn)行脫保護(hù)。b/其中r1＝h且r2＝苯基的化合物可根據(jù)文獻(xiàn)，特別是"bioorganic&med.chem.lett.2006,16(7)1965-1968中所述的合成方法通過對相應(yīng)起始醛進(jìn)行還原胺化來制備。本發(fā)明的式(i)芐氧基乙胺族化合物可以足以獲得所需效果的量存在于化妝組合物、皮膚用組合物或藥物組合物中，并且尤其占組合物的總重量的0.1至5重量％，優(yōu)選地0.25至3重量％，并且更特別地占0.5至2重量％。本發(fā)明包含式(i)化合物的組合物包含生理學(xué)上可接受的介質(zhì)，即與諸如面部或人體皮膚、嘴唇、毛發(fā)、睫毛、眉毛和指甲的角蛋白材料相容的介質(zhì)。它們可呈適于局部應(yīng)用的任何蓋侖制劑形式(galenicform)，尤其是呈以下形式：水溶液、水-醇溶液、有機(jī)溶液或油性溶液；在溶劑或脂肪物質(zhì)中的洗劑或血清型懸浮液或分散體；泡狀(vesicular)分散體；w/o、o/w或復(fù)合型乳液(multipleemulsion)，例如霜?jiǎng)┗蛉閯?；膏劑、凝膠、固體棒狀物、糊狀或固體無水產(chǎn)品、泡沫尤其是氣溶膠泡沫或噴霧劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其常識(shí)根據(jù)所需類型組合物的作用可選擇其中可使用所述化合物的生理上可接受的介質(zhì)，及其組分、含量、所述組合物的蓋侖制劑形式及其制備方法。具體而言，所述組合物可包含所設(shè)想的應(yīng)用領(lǐng)域中常用的任何脂肪物質(zhì)?？商貏e提及硅酮脂肪物質(zhì)(如硅酮油、膠和蠟)以及非硅酮脂肪物質(zhì)(如植物、礦物、動(dòng)物和/或合成來源的油、糊劑和蠟)。所述油可為揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的。還可提及烴類，尤其是異鏈烷烴；包含總共8至60個(gè)碳原子的合成酯和醚；c8-c32脂肪醇和c8-c32脂肪酸。所述組合物還可包含水介質(zhì)、包含c2-c6單醇如乙醇或異丙醇的水-醇介質(zhì)，或包含標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)溶劑如c2-c6醇，特別是乙醇和異丙醇、二元醇如丙二醇和酮的有機(jī)介質(zhì)。所述組合物可包含所考慮領(lǐng)域中常用的佐劑，例如乳化劑、表面活性劑、親水性或親油性增稠劑或膠凝劑、活性劑，特別是化妝活性劑、抗氧化劑、芳香劑、填料、顏料、uv-掩蔽劑、氣味吸收劑、染料、保濕劑(甘油)、維生素、必需脂肪酸、聚合物，尤其是脂溶性聚合物、遮光劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、調(diào)理劑和推進(jìn)劑。毫無疑問，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將慎重選擇此佐劑或這些佐劑和/或其量，使得本發(fā)明的組合物有利性質(zhì)不會(huì)或基本上不會(huì)受預(yù)期添加的不利影響。當(dāng)包含至少一種水相(例如，水溶液、乳液)時(shí)，本發(fā)明的組合物的ph優(yōu)選地介于4和9之間，優(yōu)選地介于4和7之間，優(yōu)選地為5至6，并且特別為ph5.5。本發(fā)明的組合物可特別呈以下形式：-用于對面部、人體皮膚或唇部進(jìn)行化妝的產(chǎn)品，例如粉底、擦面粉、眼影、遮暇膏、遮瑕棒、眼線膏、睫毛膏、唇膏、指甲油或指甲護(hù)理產(chǎn)品；-防曬組合物或人工曬黑(tanning)組合物；-須后用凝膠或洗劑；-去毛霜?jiǎng)?人體衛(wèi)生組合物，例如除臭劑、沐浴凝膠或洗發(fā)劑；-藥物組合物；-固體組合物，例如肥皂或清潔棒；-還包含加壓推進(jìn)劑的氣溶膠組合物；-頭發(fā)定型洗劑、頭發(fā)造型霜?jiǎng)┗蚰z、染料組合物(特別是氧化染料組合物)、頭發(fā)重塑洗劑、燙發(fā)組合物、洗劑或用于抑制脫發(fā)的凝膠；或-頰齒用組合物，例如牙膏。具體實(shí)施方案在以下示例性實(shí)施方案中對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)地說明。實(shí)施例1：測定本發(fā)明的化合物在水中的抗微生物活性當(dāng)將所述化合物引入水中后，經(jīng)由刺激試驗(yàn)或人工污染方法評估式(i)化合物的抗微生物功效。測試化合物*化合物b的合成：未鹽化化合物(cas38336-06-0)是根據(jù)bioorganic&med.chem.letters(2006),16(7),1965-1968中描述的合成方法進(jìn)行制備；然后將此化合物與hcl(5n)在異丙醇中混合，并通過過濾回收化合物b，收率為95％。方案刺激試驗(yàn)的方法包括以下各項(xiàng)：用收集得到的微生物菌株(細(xì)菌、酵母菌和霉菌)對樣品進(jìn)行人工污染，以及接種7天后評估可存活微生物的數(shù)目。為了證實(shí)式(i)化合物的效果，在接種大約106cfu(菌落形成單位)/克水溶液后，將含有量為"x"的所述化合物的水溶液的抗微生物活性與單獨(dú)的同一溶液(對照)進(jìn)行比較。微生物培養(yǎng)物使用5種純微生物培養(yǎng)物。微生物繼代培養(yǎng)基t°atcc大腸桿菌(ec)大豆粉酪蛋白(trypto-caseinsoy)35℃8739糞腸球(ef)大豆粉酪蛋白35℃33186綠膿桿菌(pa)大豆粉酪蛋白35℃19429白色念珠菌(ca)沙氏培養(yǎng)基(sabouraud)35℃10231黑曲霉菌(an)麥芽35℃6275atcc＝美國模式培養(yǎng)物保藏所將革蘭氏菌株-細(xì)菌(大腸桿菌和綠膿桿菌)、革蘭氏+桿菌屬(糞腸球菌)、酵母菌(白色念珠菌)和霉菌(黑曲霉菌)分別在接種前一天(對于細(xì)菌和酵母菌)和接種前5天(對于霉菌)接種到繼代培養(yǎng)基中。在接種當(dāng)天：-分別制備細(xì)菌和酵母菌在胰蛋白胨鹽稀釋劑中的懸浮液，以通過分光光度計(jì)獲得544nm透射光的光密度介于35％和45％之間的懸浮液；-對于霉菌，通過用6至7ml收獲液洗滌瓊脂來收集孢子，并且將懸浮液回收在滅菌管或燒瓶中。當(dāng)使微生物懸浮液均化后，將0.2ml接種物(使用純懸浮液：介于1×108和3×108cfu/ml之間)置于每個(gè)藥瓶中，并使用刮刀使微生物懸浮液在20g產(chǎn)物(＝含有所示濃度的式(i)化合物的水溶液)中完全均化。均化后，產(chǎn)物中所含微生物的含量對應(yīng)于106微生物/克產(chǎn)物的濃度，即，接種至1％的包含108微生物/ml的接種物。當(dāng)在黑暗中使微生物與產(chǎn)物在22℃±2℃下接觸7天后，進(jìn)行十倍稀釋并對產(chǎn)物中剩余的可存活微生物的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。結(jié)果<200cfu：該方法的敏感度閾值此研究表明本發(fā)明的式(i)化合物由于其抗菌和抗真菌活性而具有廣泛的抗微生物譜。它們是有效的防腐劑，特別在所測水溶液中。實(shí)施例2制備洗劑，其包含(重量％)：實(shí)施例3制備面部凝膠，其包含(重量％)：實(shí)施例4制備處理凝膠，其包含(重量％)：實(shí)施例5制備起泡沫清潔霜?jiǎng)?，其包?重量％)：實(shí)施例6制備護(hù)理霜?jiǎng)?，其包?重量％)：實(shí)施例7制備遮瑕棒，其包含(重量％)：實(shí)施例8制備潤色霜?jiǎng)?，其包?重量％)：當(dāng)前第1頁12