本發(fā)明涉及生物制藥技術領域，尤其涉及一種嗎替麥考酚酯膠囊及其制備方法。

背景技術：

嗎替麥考酚酯(MMF)是1998年10月在美國FDA批準上市并已進口我國，是一種具有里程碑意義的代表性藥物，具有良好的市場前景和良好的社會效益。目前國內(nèi)使用的主要有片劑、分散片劑和干混懸劑。嗎替麥考酚酯化學名稱為：2-嗎啉代乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并喃基)-4-甲基-4-乙烯鹽，分子式：C23H31NO7，分子量：433.48。嗎替麥考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，是一種前體物質(zhì)，口服給藥后吸收快速而完全，在肝臟酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制活性的代謝物霉酚酸(MPA)。MPA是強大的、選擇性的、非競爭性的及可逆性的抑制次黃嘌呤脫氫酶，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA的合成。MPA選擇性的作用于T、B淋巴細胞，抑制其增殖。本品對預防器官移植排異反應和治療腎移植病人中難治性器官排異有顯著效果。

嗎替麥考酚酯(MMF)是一種新型的免疫抑制劑，具有口服生物利用度高，能特異性作用于淋巴細胞，無肝腎毒性和骨髓抑制等副作用，可以完全地與其他免疫聯(lián)合應用。本品能預防腎移植后的排異反應，及治療移植后發(fā)生的急性排異和難治性排異反應，從而降低慢性排斥的分散率，提高移植腎的存活率，降低其他藥物引起的毒性。此外本品還可用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎炎綜合癥以及類風濕性關節(jié)炎的治療。

膠囊是一種比較常見的劑型，相比普通片劑或分散劑而言，服用膠囊具有體內(nèi)起效快、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)點，還可以能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物的穩(wěn)定性。目前尚無有關嗎替麥考酚酯膠囊的有關報道。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于公開一種嗎替麥考酚酯膠囊及其制備方法，用以提高崩解速度，提高吸收效果，提高生物利用度；同時實現(xiàn)簡化嗎替麥考酚酯膠囊的制備工藝，提高生產(chǎn)效率。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯膠囊，按重量份數(shù)計，所述嗎替麥考酚酯膠囊由以下組分組成：

嗎替麥考酚酯 1100～1400份

填充劑 150～170份

藥學上可接受的輔料 75～110份；

所述填充劑選自預膠化淀粉、玉米淀粉或者乳糖中的一種或者多種任意比例的混合物；所述藥學上可接受的輔料包括粘合劑、崩解劑與潤滑劑。

作為本發(fā)明的進一步改進，藥學上可接受的輔料，按重量份數(shù)計，由以下組分組成：

粘合劑 40～60份

崩解劑 30～40份

潤滑劑 5～10份。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述粘合劑選自麥芽糖、羥丙甲纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意比例的混合物。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意比例的混合物。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或兩種任意比例的混合物。

同時，本發(fā)明還公開了一種制備嗎替麥考酚酯膠囊的方法，包括：將嗎替麥考酚酯、填充劑、粘合劑、崩解劑分別過80目篩；取處方量的嗎替麥考酚酯、填充劑、粘合劑與崩解劑依次加入濕法制粒機，干混5～8分鐘；將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設定進風溫度50～60℃，進風風量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒；折收率后加入潤滑劑，混合均勻，灌裝膠囊殼。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述粘合劑選自麥芽糖、羥丙甲纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意比例的混合物；所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意比例的混合物；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或兩種任意比例的混合物。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：在本發(fā)明中，采用流化床制粒技術，簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強度低，制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度分布均勻、流動性好。同時具有崩解速度快，吸收性好，服用方便，胃腸道刺激更小，長期儲存質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點；既具有普通膠囊劑的生產(chǎn)設備簡單，便于包裝儲存及運輸和攜帶的優(yōu)點，又方便患者服用。

附圖說明

圖1為實施例一中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖；

圖2為實施例二中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖；

圖3為實施例三中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖所示的各實施方式對本發(fā)明進行詳細說明，但應當說明的是，這些實施方式并非對本發(fā)明的限制，本領域普通技術人員根據(jù)這些實施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

嗎替麥考酚酯膠囊溶出度測定：按照溶出度測定法第一法，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，恒溫37℃，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，在10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘分別取溶液10ml，濾過，按照紫外分光光度法，在250nm的波長處測定吸光度；另取嗎替麥考酚酯對照品25mg，在100ml容量瓶中加上述介質(zhì)定容，超聲30分鐘，同法測定，計算單個嗎替麥考酚酯膠囊的溶出量。限度為標示量80％，應符合規(guī)定。

實施例一：

在本實施例中，選用預膠化淀粉作為填充劑、選用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑、選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1100g，預膠化淀粉150g、聚乙烯吡咯烷酮40g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g、硬脂酸鎂5g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，然后依次加入濕法制粒機，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設定進風溫度50～60℃，進風風量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實施例一中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖1所示。

實施例二：

在本實施例中，選用玉米淀粉作為填充劑、選用羥丙甲纖維素作為粘合劑、選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1400g，預膠化淀粉170g、聚乙烯吡咯烷酮60g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g、滑石粉10g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、玉米淀粉、羥丙甲纖維素和交聯(lián)聚維酮依次加入濕法制粒機，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設定進風溫度50～60℃，進風風量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入滑石粉，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實施例二中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖2所示。

實施例三：

在本實施例中，選用乳糖作為填充劑、選用麥芽糖作為粘合劑、選用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1300g、乳糖160g、麥芽糖50g、羧甲基淀粉鈉35g、硬脂酸鎂8g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、乳糖、麥芽糖和羧甲基淀粉鈉依次加入濕法制粒機，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設定進風溫度50～60℃，進風風量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實施例三中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖3所示。

實施例四：

在本實施例中，選用乳糖與預膠化淀粉的混合物作為填充劑、選用聚乙烯吡咯烷酮與麥芽糖的混合物作為粘合劑、選用羧甲基淀粉鈉與交聯(lián)聚維酮的混合物作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1100g、乳糖50g、預膠化淀粉90g、聚乙烯吡咯烷酮20g、麥芽糖20g、羧甲基淀粉鈉15g、交聯(lián)聚維酮15g、硬脂酸鎂6g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、乳糖、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糖、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉依次加入濕法制粒機，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設定進風溫度50～60℃，進風風量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

上述的四個實施例中均采用常規(guī)設備，使用的原材料為市售級。

本嗎替麥考酚酯膠囊的使用說明：

預防腎移植排異反應的劑量：首劑應于移植術后72小時內(nèi)口服，2粒/次，一天兩次。應與標準劑量的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇同時應用。

治療難治性腎移植排異的劑量：治療和維持劑量為3粒/次，一天兩次。應與標準劑量的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇同時應用。

特殊用量指導：中性粒細胞減少的病人(絕對數(shù)小于1.3*103/微升)，應中斷給藥或減量，同時應仔細觀察病人。對于有嚴重慢性腎功能損害(腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73立方米)的腎移植病人，在度過了術后早期后應避免合用大于每粒兩次，一天兩次的劑量，并且必須嚴密觀察病人。對于術后移植物功能延遲的病人和具有嚴重肝實質(zhì)疾病的腎移植病人均無需調(diào)整劑量。

禁忌：本藥的過敏反應已被觀察到。因此，嗎替麥考酚酯膠囊禁用于對嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超敏反應的患者。

注意事項：接受免疫抑制療法的病人常采用聯(lián)合用藥方式，服用嗎替麥考酚鈉膠囊作為聯(lián)合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴癌或其他惡性腫瘤發(fā)生的危險。

本發(fā)明的嗎替麥考酚酯膠囊可用于預防同種腎移植的排異反應，及治療難治性排異反應，嗎替麥考酚酯膠囊可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時應用。

上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

對于本領域技術人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。不應將權利要求中的任何附圖標記視為限制所涉及的權利要求。

此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經(jīng)適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。