本發(fā)明涉及眼科藥物載體領(lǐng)域，具體涉及一種用于眼科用藥負(fù)載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

對于一個正常人而言，生活中的很多信息都是通過眼睛獲得，可以說，眼睛是我們與外界聯(lián)系的最有利的“開關(guān)”，然而，由于現(xiàn)在電子產(chǎn)品的廣泛使用，人長時間盯著電腦或者手機(jī)這些電子產(chǎn)品，眼睛超負(fù)荷的工作，導(dǎo)致變得越來越不靈活，除此之外，戴隱形眼鏡、化學(xué)用品、煙霧、灰塵等這些因素也會對眼睛造成不同程度的傷害。因此，眼睛受傷時，通常是通過對眼睛使用藥物進(jìn)行治療，通過眼內(nèi)局部給藥，如用眼藥水，藥膏等，雖然這些用藥方法能夠一定程度減輕眼睛的傷害，但是傳統(tǒng)眼藥水眼膏藥物的利用率不高，且必須頻繁給藥，且部分水溶性藥物動力學(xué)半衰期短，而脂溶性藥物難溶于水，使得難于吸收，同時一些藥物劑型不穩(wěn)定，而且有些藥劑毒性大，對人有危害，這樣容易造成創(chuàng)傷大，而全身給藥毒性大。

PHEMA水凝膠材料有較高的孔隙率可以進(jìn)行藥物、因子負(fù)載與釋放促進(jìn)傷口愈合，然而用小分子交聯(lián)的PHEMA水凝膠吸水性能不佳。

因此，我們需要一種吸水性能與保水性能佳，且柔韌性能好，實現(xiàn)原位調(diào)控藥物釋放速率的水凝膠載藥體。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對以上不足，一種用于眼科用藥負(fù)載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備方法，其特征在于：它包括

(1)將HEMA溶解于水中，依次加入大分子交聯(lián)劑、引發(fā)劑、催化劑，聚合物微球，劇烈震蕩混合均勻；

(2)將(1)反應(yīng)后的體系超聲一段時間，直至氣泡除去，再注射入模具中；

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)一段時間，然后在60℃反應(yīng)一段時間；

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，所述多孔微球采用生物可降解微球。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，所述大分子交聯(lián)劑與H₂O的質(zhì)量百分比為4％～200％，所述HEMA與H2O質(zhì)量百分比為10％～200％，所述引發(fā)劑與H₂O的質(zhì)量百分比為0.5％～10％，所述催化劑與H₂O的質(zhì)量百分比為0.5％～10％，所述微球與水的質(zhì)量百分比為4％～200％。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，所述大分子交聯(lián)劑為大分子交聯(lián)劑為聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一種，所述引發(fā)劑為過硫酸銨溶液，所述催化劑采用N，N，N′，N′-四甲基二乙胺。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，所述在密閉條件下室溫反應(yīng)時間為1～4小時，所述在60℃反應(yīng)時間為12～36h。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，制得的載藥體冷凍干燥得到含微球PHEMA水凝膠載藥材料吸收藥物溶液，藥物溶液被吸附在PHEMA水凝膠上，形成藥物凝膠；

(2)將該藥物凝膠固定于人眼睛角膜上，待藥物凝膠在一定時間將藥物緩慢釋放至人眼中，從而對人眼進(jìn)行治療。。

為了進(jìn)一步地實現(xiàn)本發(fā)明，所述PHEMA水凝膠載藥產(chǎn)品形狀為環(huán)狀、片狀、條狀、粒狀的一種。

有益效果：

1、由于pHEMA水凝膠基體本身缺少對藥物特異性作用的基團(tuán)，因此，pHEMA水凝膠對藥物的負(fù)載能力主要來自于水凝膠本身的水溶脹能力，依靠藥物向水凝膠內(nèi)部的物理擴(kuò)散滲透來進(jìn)行藥物負(fù)載，本發(fā)明通過采用大分子交聯(lián)劑，取代小分子交聯(lián)劑制備PHEMA水凝膠，因為PEG鏈段親水性強，能吸收大量水分，PEG兩端的羥基能與其他基團(tuán)反應(yīng)，容易接上其他基團(tuán)獲得末端功能化的PEG，接枝到不同材料獲得不同特性的水凝膠，因此引入更多大分子交聯(lián)劑能提高材料的吸水量；而且隨著含水量增加，平衡溶脹率增加，聚合物體積減少，聚合物結(jié)構(gòu)更加疏松，吸水量增加。水凝膠孔隙率大，溶脹性能就會好，吸水率也就高，吸收的藥物溶液也就比較多，且對藥物的緩釋效果更好。

2、本發(fā)明將pHEMA水凝膠負(fù)載多孔聚合物微球后，由于pHEMA水凝膠本身可吸附藥液，同時由于微球為多孔結(jié)構(gòu)，微球亦能夠吸附藥液，此時的pHEMA水凝膠負(fù)載微球后的產(chǎn)品具有雙重吸附效果，且對藥物能夠緩釋效果更佳，藥物釋放時間更長。

附圖說明

圖1為PHEMA水凝膠電鏡圖；

圖2為本發(fā)明負(fù)載微球后的PHEMA電鏡圖；

圖3為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠對雙氯芬酸的釋放曲線；

圖4為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠負(fù)載微球后對雙氯芬酸的釋放曲線。

圖5為不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠負(fù)載微球后對雙氯芬酸整個釋放過程曲線圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)的說明。

一種負(fù)載微球的PHEMA水凝膠載藥體的制備方法，其步驟如下：

(1)將HEMA溶解于水中，依次加入大分子交聯(lián)劑、引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、聚合物微球，劇烈震蕩混合均勻；其中上述的各個反應(yīng)物與水的質(zhì)量百分比分別為：

HEMA：H₂O 10％～200％

交聯(lián)劑：水 4％～200％

APS：H₂O 0.5％～10％

TEMED：H₂O 0.5％～10％

聚合物微球：水 4％～200％

(2)超聲1-2分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)1～4小時，60℃反應(yīng)12～36小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載PHEMA水凝膠載藥體。

上述的交聯(lián)劑可采用所述大分子交聯(lián)劑為聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一種。

上述所制備的PHEMA水凝膠的形狀可制成圓環(huán)狀、片狀、條狀、粒狀，本發(fā)明優(yōu)選為圓環(huán)狀。

一種負(fù)載微球pHEMA水凝膠材料載藥體的應(yīng)用，其步驟如下：

(1)將冷凍干燥后的負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體吸收藥物溶液，藥物溶液被吸附在PHEMA水凝膠上，形成藥物凝膠；

(2)將該藥物凝膠固定于人眼睛角膜上，待藥物凝膠在一定時間將藥物緩慢釋放至人眼中，從而對人眼進(jìn)行治療。

上述所制備的PHEMA水凝膠的形狀可制成圓環(huán)狀、片狀、條狀、粒狀，本發(fā)明優(yōu)選為圓環(huán)狀，采用圓環(huán)狀不會擋住視線。

該載藥體材料對于水溶性藥物來說，該載藥體能直接吸附藥物，而對于脂溶性藥物來說，可將脂溶性藥物變成納米粒來增加溶解性，從而更好的被吸附在載藥材料中。

上述負(fù)載微球方式為被包裹在pHEMA水凝膠的孔內(nèi)。

上述步驟中的微球優(yōu)選為生物可降解多孔微球，可采用PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)、PLGA、PDLA、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、殼聚糖的一種做微球，但不限于上述微球，將pHEMA水凝膠負(fù)載微球后，由于pHEMA水凝膠本身可吸附藥液，同時由于微球為多孔結(jié)構(gòu)，微球亦能夠吸附藥液，此時的pHEMA水凝膠負(fù)載微球后的產(chǎn)品具有雙重吸附效果，且對藥物能夠緩釋效果更佳，藥物釋放時間更長。

實施例1

(1)將0.1gHEMA溶解于1g水中，依次加入0.04g大分子交聯(lián)劑聚乙二醇三丙烯酸酯、0.005g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.005g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、0.04gPLGA，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)1小時，60℃反應(yīng)12小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球的PHEMA水凝膠載藥體。

實施例2

(1)將0.5gHEMA溶解于3g水中，依次加入0.5g大分子交聯(lián)劑PEGDA(聚乙二醇二丙烯酸酯)、0.03g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.03g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、0.5gPDLA，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)1小時，60℃反應(yīng)24小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體。

實施例3

(1)將1g HEMA溶解于3g水中，依次加入1g大分子交聯(lián)劑PEGDA(聚乙二醇二丙烯酸酯)、0.15g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.15g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、1gPLGA，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)2小時，60℃反應(yīng)24小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體。

實施例4

(1)將2g HEMA溶解于3g水中，依次加入2g大分子交聯(lián)劑聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、0.3g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.3g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、2g殼聚糖，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)2小時，60℃反應(yīng)24小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體。

實施例5

(1)將4g HEMA溶解于4g水中，依次加入4g大分子交聯(lián)劑聚乙二醇四丙烯酸酯、0.2g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.2g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、4g殼聚糖，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)2小時，60℃反應(yīng)24小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體。

實施例6

(1)將5g HEMA溶解于2.5g水中，依次加入5g大分子交聯(lián)劑聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、0.2g引發(fā)劑APS(過硫酸銨溶液)、0.2g催化劑TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、5g海藻酸鈉，劇烈震蕩混合均勻；

(2)超聲1分鐘將氣泡除去，注射入中間厚度為0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密閉條件下室溫反應(yīng)4小時，60℃反應(yīng)36小時。

(4)反應(yīng)結(jié)束后，用去離子水水洗兩星期，每天換水兩次。

(5)將用去離子水洗后的PHEMA水凝膠在-20℃中冷凍干燥得到負(fù)載微球PHEMA水凝膠載藥體。

圖1為未負(fù)載微球PHEMA水凝膠的電鏡圖片，從圖1中可看出，PHEMA水凝膠是多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)采用水溶性的大分子PEGDA為交聯(lián)劑時，雖然含水量不變，但親水性的PEG鏈段在水介質(zhì)中能很好的溶解，隨著自由基聚合的進(jìn)行，主鏈的C-C鍵的溶解性逐漸變差，相分離發(fā)生，由于親水性的PEG鏈段在聚合物富相之間起到了連接作用，阻止了聚合物珠的行成，則得到相互連通的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，

圖2為負(fù)載微球后的PHEMA水凝膠的電鏡圖，從圖中可看出，微球被包覆在PHEMA孔內(nèi)。而由于本身微球為多孔結(jié)構(gòu)，因而負(fù)載微球后的PHEMA水凝膠載體的吸收藥物能力更佳，同時緩釋效果也更佳。

從圖3、圖4、圖5中可以看出采用p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠作為載藥材料對雙氯芬酸的緩慢釋放效果佳，且在釋放前期，也沒有出現(xiàn)爆釋現(xiàn)象的發(fā)生，在一定釋放時間內(nèi)表現(xiàn)出釋放出雙氯芬酸量比較少，但是在短時間內(nèi)藥物就已經(jīng)釋放完，而發(fā)現(xiàn)p(HEMA-co-PEGDA)水凝膠負(fù)載微球后的產(chǎn)品對雙氯芬酸具有雙重吸附效果，吸收藥物更多，在前期的相同時間內(nèi)，負(fù)載微球后的水凝膠載藥體釋放藥物更多，但是釋放時間更長，因而對藥物能夠緩釋效果更佳。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施方式，本發(fā)明并不局限于上述實施方式，在實施過程中可能存在局部微小的結(jié)構(gòu)改動，如果對本發(fā)明的各種改動或變型不脫離本發(fā)明的精神和范圍，且屬于本發(fā)明的權(quán)利要求和等同技術(shù)范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改動和變型。